POVZETEK

Možnost zdravljenja akutne ishemične možganske kapi (IMK) pri nekaterih bolnikih z intravensko (iv.) trombolizo z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena (rtPA) je močno spremenila njihovo obravnavo. Čeprav je ta način zdravljenja akutne ishemične možganske kapi v svetu splošno priznan že več kot 15 let, ga v posameznih zdravstvenih ustanovah uvajajo počasi. V naši retrospektivni raziskavi smo analizirali zdravljenje z intravensko trombolizo v Splošni bolnišnici Novo mesto od septembra 2004, ko smo z njo zdravili prvega bolnika z ishemično možgansko kapjo, do konca leta 2011. V prvih letih uvajanja intravenske trombolize smo z njo zdravili le 1 do 3 % vseh bolnikov z ishemično možgansko kapjo, ki smo jih sprejeli v bolnišnico. Z reorganizacijo nevrološke dežurne službe leta 2009 se je v zadnjih letih delež bolnikov s to kapjo, zdravljenih z intravensko trombolizo v naši ustanovi, povečal na 13 %. V analiziranem obdobju smo s tem posegom zdravili skupaj 84 bolnikov, ki so utrpeli akutno ishemično možgansko kap. Povprečen čas od začetka simptomov do prihoda v bolnišnico je bil 97 ± 48 min, povprečni čas znotrajbolnišnične obravnave (interval 'vrata – igla') je bil 55 ± 25 min, skupni čas od začetka simptomov do zdravljenja pa 151 ± 52 min. Pri 73 % bolnikov, ki smo jih zdravili z intravensko trombolizo, se je nevrološki status do odpusta iz naše ustanove popravil za vsaj 3 točke po lestvici NIHSS. Toda 18 % od vseh jih je umrlo v akutnem in subakutnem obdobju, od tega 40 % zaradi hemoragične spremembe, preostali pa zaradi neuspešne intravenske trombolize in velikega ishemičnega infarkta. Glede na podatke mednarodnega registra za varno izvajanje zdravljenja možganske kapi s trombolizo (Safe Implementation of Treatment in Stroke – SITS-ISRT) smo v Splošni bolnišnici Novo mesto v letih 2009–2011 z intravensko trombolizo zdravili primerljiv delež bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo kot v UKC Ljubljana in različnih evropskih centrih. Primerljiva sta tudi čas od začetka simptomov do začetka zdravljenja in učinkovitost tovrstnega zdravljenja, medtem ko je bila smrtnost pri bolnikih, obravnavanih v naši Splošni bolnišnici, nekoliko večja kot v UKC Ljubljana, vendar enaka s povprečjem v različnih evropskih centrih.

Ključne besede: akutna možganska kap, intravenska tromboliza, rekombinantni tkivni aktivator plazminogena (rtPA)

SUMMARY

Feasibility of treatment of acute ischemic stroke (AIS) in some patients with intravenous (i.v.) thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activators (rtPAs) has significantly changed the course of treatment of these patients. Although this method of treatment of AIS had been widely recognized in the world for more than 15 years it was in various health care facilities introduced slowly. In this retrospective study, we analyzed treatment with i.v. thrombolysis in the General hospital of Novo mesto since September 2004, when we had treated the first AIS patient with thrombolysis, until the end of 2011. In the first years after the introduction of i.v. thrombolysis only 1 – 3 % of all patients with AIS admitted to hospital were treated this way. With the reorganization of neurological emergency services in 2009, the proportion of patients with AIS that were treated with i.v. thrombolysis increased up to 13 %. During analyzed period a total of 84 patients who have suffered AIS received i.v. thrombolysis. The average time from the onset of symptoms to arrival in the hospital was 97 ± 48 min, mean time intra-hospital treatment (''door-needle'' interval) was 55 ± 25 min and the total time from onset of symptoms to treatment was 151 ± 52 minutes. In 73 % of treated patients the neurological status at discharge from hospital repaired for at least 3 points according to the NIHSS scale. 18 % of patients who were treated with i.v. thrombolysis died in the acute and sub-acute period; 40 % of them because of hemorrhagic transformation and the rest of them died because of unsuccessful thrombolysis and massive cerebral ischemic infarction. According to data from the International Registry for safe implementation of stroke treatment with thrombolysis (SITS-ISRT) in General hospital Novo mesto the thrombolytic treatment of AIS in years 2009–2011 received comparable proportion of patients as in the University Medical Centre (UMC) Ljubljana and as on average in the different centers in Europe. In addition, time from the onset of symptoms to initiation of treatment and the effectiveness of treatment of AIS with i.v. thrombolysis are also comparable with other centers. On the other hand, the mortality rate in patients who were treated in SB Novo mesto was slightly higher than in UKC Ljubljana, but the same as on average in the different centers in Europe.

Key words: acute stroke, i.v. thrombolysis, recombinant tissue plasminogen activators (rtPA)

UVOD

Obravnava bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo (IMK) se je temeljito spremenila potem, ko je bilo odobreno in priporočeno zdravljenje primernih bolnikov z intravensko trombolizo z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena (rtPA) v treh urah po začetku simptomov. To zdravljenje so prve uvedle ZDA leta 1996 na podlagi randomizirane, dvojno slepe in s placebom kontrolirane raziskave, ki jo je opravil Nacionalni inštitut za nevrološke motnje in možgansko kap v Bethesdi (1), in Evropi leta 2002 na podlagi dveh podobnih raziskav (1, 2, 3). Metaanaliza kliničnih raziskav, ki so bile dokončane do leta 2004 (4), raziskava ECASS III (5) in opazovalna raziskava Mednarodnega registra za varno implementacijo zdravljenja možganske kapi s trombolizo (SITS-ISRT) leta 2008 (6) so pokazale, da je pri nekaterih bolnikih intravenska tromboliza učinkovita tudi 3 do 4,5 ure po začetku simptomov in znakov akutne ishemične možganske kapi (4, 7, 8). Zato je Evropsko združenje za možgansko kap leta 2008 časovno okno za zdravljenje te kapi z intravensko trombolizo z rt-Pa podaljšalo s 3 na 4,5 ure po začetku simptomov in znakov (9, 10). Razumljivo je tudi, da je ob podaljšanju časovnega okna uspeh boljši po zgodnejšem začetku zdravljenja, kar akutno ishemično možgansko kap dodatno uvršča med medicinska urgentna stanja (4). V Sloveniji smo intravensko trombolizo za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi prvič uporabili na Nevrološki kliniki UKC Ljubljana leta 1997, po letu 2003 pa so jo začele uporabljati tudi druge bolnišnice (11). V pričujočem prispevku poročamo o izkušnjah s tem zdravljenjem v regionalni Splošni bolnišnici (SB) Novo mesto.

METODE

Regionalna Splošna bolnišnica Novo mesto pokriva redko poseljeno regijo Dolenjske in Bele krajine, ki ima približno 140.000 prebivalcev na 2.675 km². Poleg tega po potrebi sprejema še bolnike iz Spodnjeposavske regije s 70.000 prebivalcev, ki ima tudi svojo regionalno bolnišnico. Novomeška bolnišnica letno sprejme v povprečju 250 bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo.
Obravnavali smo jih po bolnišničnem protokolu, ki smo ga pripravili po vzoru evropskih smernic (12). Vse bolnike z akutno ishemično možgansko kapjo je v urgentni ambulanti pregledal nevrolog, jih ocenil po lestvici NIHSS ter predpisal laboratorijske preiskave in računalniškotomografsko (CT) slikanje glave, v zadnjih letih pa v nekaterih primerih tudi CT perfuzijo možganov in angiografijo (CTA) vratnih in intrakranialnih arterij. Nevrolog se je po postavitvi klinične diagnoze za preiskavo CT glave posvetoval z radiologom, ki je bil v času zunaj rednega dopoldanskega dela dosegljiv v službeni pripravljenosti doma, da bo radiolog preiskavo opravil na Oddelku za radiologijo, ki je časovno oddaljen od urgentne ambulante približno 3 minute. Za zdravljenje bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo z intravensko trombolizo se je nevrolog odločal po bolnišničnem protokolu, ki temelji na evropskih in slovenskih smernicah (11, 12). Protokol smo spremenili leta 2009, ko smo zaradi posodobitev evropskih smernic (10) tudi mi časovno okno od začetka simptomov do začetka intravenske trombolize podaljšali s 3 ur na 4,5 ure. V istem letu se je obravnava teh bolnikov v Splošni bolnišnici Novo mesto temeljito spremenila tudi z uveljavitvijo 24-urne nevrologove prisotnosti v bolnišnici.

Intravensko trombolizo smo pri večini bolnikov začeli že na radiološkem oddelku, kjer je vsak najprej prejel 10 % skupnega odmerka rtPA (0,9 mg/kg; največ 90 mg) v enkratnem odmerku. S preostalim odmerkom pa smo nadaljevali kontinuirano infuzijo na Oddelku intenzivne interne medicine. Ta je nameščen v sosednji stavbi, ki je od Oddelka za radiologijo časovno oddaljena približno 10 minut. Bolnike smo na Oddelku intenzivne interne medicine ponavadi nadzorovali vsaj 24 ur. Nato smo opravili kontrolno računalniškotomografsko preiskavo glave in, če med akutnim zdravljenjem ni prišlo do nevrološkega ali internističnega poslabšanja, bolnike premestili na Nevrološki oddelek, kjer smo jim uvedli redno zdravljenje in začeli z rehabilitacijo. Bolnike smo ocenjevali po lestvici NIHSS pred začetkom intravenske trombolize in nato 2 uri, 24 ur ter 7 dni po njej. Morebitne hemoragične spremembe infarktov (hemoragični infarkt – HI), ki so nastopile med zdravljenjem z intravensko trombolizo, smo po kriterijih smernic ECASS (2) razvrstili v razrede: HI-1 – hemoragična sprememba tipa 1 (majhne petehije ob robu infarkta); HI-2 – hemoragična transformacija tipa 2 (zlivajoče se petehije v območju infarkta, brez učinka širitve zaradi pritiska mase); PH-1 – parenhimski hematom tipa 1 (krvavitev < 30 % območja infarkta, lahko manjši učinek zaradi širitve mase); PH-2 – parenhimski hematom tipa 2 (krvavitev > 30 % območja infarkta, precejšnja širitev zaradi pritiska mase); PHr1 – parenhimski hematom zunaj mesta infarkta (manjša krvavitev zunaj mesta infarkta, učinek je lahko manjši zaradi širitve mase); PHr2 – parenhimski hematom tipa 2 (velika, zlivajoča se krvavitev zunaj mesta infarkta, precejšnja širitev zaradi pritiska mase). Za simptomatično smo šteli intrakranialno krvavitev, ki je sovpadala s poslabšanjem nevrološkega stanja za 1 ali več točk po lestvici NIHSS.

V retrospektivno raziskavo smo zajeli vse bolnike z akutno ishemično možgansko kapjo (IMK) ali prehodnim ishemičnim napadom (TIA), ki smo jih zdravili z intravensko trombolizo z rt-Pa od uvedbe tega načina zdravljenja v Splošni bolnišnici Novo mesto septembra 2004 do konca leta 2011. Za namen raziskave smo pregledali bolnišnično dokumentacijo bolnikov in iz nje izpisali demografske podatke, dejavnike tveganja, pridružene bolezni; čase: nastanka simptomov, do diagnostične obravnave in začetka intravenske trombolize; rezultate slikovnih preiskav in stopnjo njihove prizadetosti po lestvici NIHSS. Za klinično pomembno smo šteli izboljšanje nevrološkega statusa po lestvici NIHSS za 3 točke (60 %) 7 dni po dogodku. Funkcionalnega izboljšanja zaradi pomanjkljive dokumentacije retrospektivno nismo ocenjevali. Glede na obdobje zdravljenja smo bolnike razdelili v štiri skupine (2004–2008, 2009, 2010 in 2011). Podrobneje smo analizirali bolnike, ki smo jih zdravili v letih 2009–2011. Za to obdobje smo ugotavljali morebitne razlike med bolniki, katerim se je stanje izboljšalo, in tistimi, katerim se ni, ter proučili vpliv časa od začetka simptomov do začetka intravenske trombolize na izid zdravljenja. Posebej so nas zanimali naslednji podatki: čas diagnostične obravnave in čas od prihoda bolnika v bolnišnico do intravenske trombolize, ter izid zdravljenja bolnikov, ki smo jih zdravili v času dežurne službe.

Statistično analizo smo opravili s statističnim programskim paketom SigmaStat (različica 3.1, Aspire Software Int., ZDA). Če je bila razvrstitev vzorcev v posameznih skupinah normalna, smo rezultate podali kot povprečne vrednosti ± standardna deviacija (SD) in uporabili parametrične statistične metode, sicer pa smo rezultate izrazili s srednjimi vrednostmi in mejami od 25. do 75. percentila ter uporabili neparametrične teste. Izmed parametričnih testov smo za statistično značilnost razlik med skupinami uporabili enosmerno analizo variance (1W ANOVA) in za ugotavljanje značilnosti med posameznimi pari skupin Studentov t-test z Bonferronijevim popravkom. Med neparametričnimi testi smo za ugotavljanje statističnih razlik med več skupinami uporabili Kruskal-Wallisovo enosmerno analizo variance na ranglisti (Kruskal-Wallisovo 1W ANOVA) z ustreznim post-hoc testom (Dunnovo metodo), medtem ko smo za ugotavljanje statističnih razlik med dvema skupinama uporabili Mann-Whitnwyev test. Razlike med skupinami po številu bolnikov, ki smo jih izrazili v deležih, smo analizirali s Fisherjevim eksaktnim testom ali hi-kvadratnim testom. Meja statistične značilnosti je bila pri 0,05.

REZULTATI

Od septembra leta 2004 do konca leta 2011 je bilo v Splošni bolnišnici Novo mesto zaradi akutne ishemične možganske kapi ali prehodnega ishemičnega napada sprejetih skupaj 1754 bolnikov, od katerih smo jih z intravensko trombolizo zdravili 84 (51 moških in 33 žensk). V letih 2004 do 2008 smo z njo zdravili približno 1 do 3 % bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo, po letu 2009 pa se je njihov delež z leti povečeval. Tako smo v letu 2011 z intravensko trombolizo zdravili že 13 % od 217 sprejetih bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo ali prehodnim ishemičnim napadom (slika 1). Najpogosteje se za tovrstno zdravljenje nismo odločili pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo, če so prišli v bolnišnico zunaj časovnega okna, bili starejši od 80 let; če se jim je hitro izboljševala simptomatika ali so bili minimalno nevrološko prizadeti ali hudo splošno prizadeti zaradi pridruženih bolezni in motenj koagulacije. Manj pogosto pa intravenske trombolize nismo uporabili zaradi predhodne ishemične možganske kapi znotraj treh mesecev, epileptičnega napada na začetku simptomov, znotrajmožganske krvavitve v preteklosti ali drugih pomembnih aktivnih krvavitev.

Demografske podatke, stopnjo nevrološke prizadetosti, pridružene bolezni in dejavnike tveganja za možgansko kap pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo, ki smo jih zdravili z intravensko trombolizo v letih 2004 do 2011, prikazuje tabela 1.

V tabeli 2 so zbrani naslednji podatki: demografske značilnosti, arterijski tlak in različni časi (od začetka simptomov do sprejema v bolnišnico, trajanje diagnostične obravnave ter diagnostične obravnave in zdravljenja z intravensko trombolizo) ter skupni čas od začetka simptomov do začetka zdravljenja; stopnja nevrološke prizadetosti ob sprejemu in po zdravljenju; ter morebitna hemoragična sprememba pri bolnikih z akutno ishemično kapjo, ki smo jih zdravili z intravensko trombolizo v posameznih obdobjih med letom 2004 in 2011. Čas od začetka simptomov do pregleda, ki ga je opravil nevrolog v bolnišnici, je bil v povprečju 84 minut (leta 2009) do 108 minut (leta 2011). Srednji čas od sprejema v bolnišnico do računalniškotomografske (CT) preiskave glave je bil v povprečju od 30 minut (v letih 2004 in 2011) do 48 minut (leta 2009), srednji čas od diagnostične obravnave do zdravljenja z intravensko trombolizo pa 10 minut. Povprečen skupni čas od začetka simptomov do zdravljenja z intravensko trombolizo je bil 145 (leta 2010) do 154 (v letih 2004 do 2008). Srednja ocena po lestvici NIHSS v posameznih obdobjih je bila ob sprejemu 9 do 13, en teden po intravenski trombolizi (ali ob odpustu) pa 1 do 6. Po tovrstnem zdravljenju se je stanje v izboljšalo pri 60 do 89 % bolnikov, poslabšalo pa pri 11 do 30 %, umrlo jih je 14 do 25 %. Hemoragično spremembo infarkta smo ugotovili pri 10 do 22 % bolnikov, ki je bila simptomatična pri 0 do 11 %. Razlike med bolniki po navedenih značilnostih v posameznih obdobjih niso bile statistično značilne (p < 0,05). V zadnjih dveh letih se je statistično značilno (p < 0,05) povečalo število bolnikov, ki smo jim med bolnišničnim zdravljenjem opravili ustrezne diagnostične preiskave za prikaz vratnih arterij. V letu 2011 smo opravili pregled vratnih arterij pri 90 % bolnikov, ki smo jih zdravili z intravensko trombolizo, in ugotovili hemodinamično pomembno karotidno aterosklerozo pri 31 %.

Natančnejšo analizo 64 bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo, ki smo jih zdravili z intravensko trombolizo v letih 2009–2011 prikazujejo tabele 3 do 5. V tem obdobju se je ocena po lestvici NIHSS zmanjšala za več kot 3 točke pri 76 % bolnikov. Slednji so imeli v primerjavi z drugimi bolniki ob sprejemu nižjo oceno po NIHSS, manjšo ishemično možgansko kap, manj hemoragičnih sprememb in manj hudih pridruženih bolezni (tabela 3). Med tistimi, katerih stanje se je izboljšalo za vsaj 3 točke po lestvici NIHSS, je bilo manj bolnikov, zdravljenih 3 do 4,5 ure po začetku simptomov.

V obdobju 2009–2011 je 16 bolnikov (25 %) prejelo intravensko trombolizo več kot 3 ure po začetku simptomov (tabela 4). Ob odpustu se po nevrološki oceni statistično značilno niso razlikovali od bolnikov, ki so intravensko trombolizo prejeli v manj kot 3 urah po začetku težav. Med njimi je bilo več bolnikov, katerim se po intravenski trombolizi stanje ni izboljšalo in ki so imeli obsežno možgansko kap. Niso se razlikovali po povprečni oceni po lestvici NIHSS ob sprejemu in odpustu, niti po umrljivosti. Manjši odstotek hemoragičnih sprememb pri teh bolnikih je razložljiv z manj uspešno reperfuzijo. Tovrstne razlike med skupinama niso bile statistično značilne (p > 0,05). Zanimivo je, da so bili pri teh bolnikih tudi časi od sprejema v bolnišnico do zdravljenja z intravensko trombolizo pomembno daljši, in ne samo časi do sprejema v bolnišnico.

Kar 68 % od vseh 84 bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo, ki smo jih zdravili z intravensko trombolizo v obdobju 2009 do 2011, je prišlo v bolnišnico v času zunaj rednega dela, ko je v naši ustanovi v stanju pripravljenosti radiološka ekipa (tabela 5). Podrobnejša analiza ni pokazala statistično značilnih razlik v časovni obravnavi ali kliničnem izidu pri bolnikih, ki smo jih zdravili med dežurno službo, v primerjavi z zdravljenimi v rednem delovniku.

RAZPRAVLJANJE

V Splošni bolnišnici Novo mesto smo prvega bolnika z akutno ishemično možgansko kapjo zdravili z intravensko trombolizo 21. septembra 2004. V obdobju 2004 do 2011, ki ga je zajela naša retrospektivna raziskava, smo tako zdravili skupaj 84 teh bolnikov. V obdobju 2004 do 2008 smo zdravili le 4 do 6 bolnikov na leto, v obdobju 2009–2011 pa 17 do 29 bolnikov na leto. V obdobju 2009 do 2011 smo z intravensko trombolizo zdravili približno 8 do 13 % od vseh sprejetih bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo, kar je celo nekoliko večje število od povprečnega deleža teh bolnikov v istem obdobju, ki so jih enako zdravili v Nemčiji (13). Povečanje števila bolnikov, ki smo jih zdravili z intravensko trombolizo v drugem proučevanem obdobju, lahko samo delno pojasnimo s podaljšanjem časovnega okna s 3 na 4,5 ure po začetku simptomov in znakov ishemične možganske kapi, saj smo v podaljšanem delu časovnega okna zdravili le tretjino bolnikov. Zato menimo, da je k povečanju števila zdravljenih bolnikov prispevala predvsem reorganizacija naše nevrološke dežurne službe leta 2009, zaradi česar je nevrolog iz pripravljenosti na domu prešel na dežurstvo v bolnišnici. To je botrovalo tudi okrepitvi sodelovanja z Nevrološko kliniko UKC Ljubljana in nadaljevanju zdravljenja nekaterih naših bolnikov z endovaskularnimi postopki akutne ishemične možganske kapi na tej kliniki.

Prihod v ustanovo

Povprečen čas od začetka simptomov do prihoda v Splošno bolnišnico Novo mesto je v letih 2004 do 2008 trajal 95 minut, 2009. leta 84 minut, 2010. leta 96 minut in 2011. leta 108 minut. Povprečni časi do prihoda v bolnišnico so po podatkih registra SITS primerljivi s povprečnim časom do prihoda bolnikov z ishemično možgansko kapjo v UKC Ljubljana (104 minute) in nekoliko daljši od skupnega povprečnega časa v različnih evropskih ustanovah (89 minut) (14). Razmeroma dolgi časi do prihoda v bolnišnico so delno posledica slabe dostopnosti v redko poseljeni geografsko veliki regiji, ki jo pokriva naša bolnišnica. S tega stališča je najbolj problematično območje Bele krajine, zato odtod prispe v bolnišnico v časovnem oknu, ki bi dopuščalo varno izvedbo intravenske trombolize, razmeroma malo bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo. Daljši prihodi v bolnišnico so vsaj deloma posledica še vedno razmeroma majhne ozaveščenosti, tako laikov kot zdravstvenih delavcev o tem, da je akutna ishemična možganska kap urgentno stanje. Slednje je verjetno vsaj delno krivo za podaljšanje časa do prihoda v bolnišnico v drugem proučevanem obdobju, ko se je dovoljeni čas za uporabo intravenske trombolize podaljšal s 3 ur na 4,5 ure.

Čas diagnostične obravnave v bolnišnici

V obdobju naše raziskave je bil povprečen čas od sprejema v bolnišnico do postavitve radiološke diagnoze 30 do 48 minut, ki je bil glede na podatke Registra varnega izvajanja zdravljenja bolnikov z možgansko kapjo (Safe Implementation of treatment in Stroke – SITS) daljši od povprečnega časa v UKC Ljubljana (20 minut) in skupnega povprečja v različnih evropskih centrih (26 minut) (14). Čas diagnostične obravnave bolnikov, sprejetih v rednem delovniku, in tistih med dežurno službo, se ni razlikoval. Razmeroma dolge diagnostične obravnave bolnikov v naši ustanovi pripisujemo predvsem dvema vzrokoma. Prvi je prostorska dislociranost Oddelka za radiologijo od Sprejemne ambulante, ki zahteva dobro organizacijo in vnaprejšnjo pripravo osebja. Zato je tem bolj pomembno, da kandidata za zdravljenje z intravensko trombolizo že s terena najavi, kar so na primer leta 2011 storili le za 4 od 26 (15 %) bolnikov. Drugi vzrok je verjetno še vedno premajhna ozaveščenost, da je ishemična možganska kap urgentno stanje. Zavedati se je treba, da je uspešnost zdravljenja z intravensko trombolizo odvisna od hitrosti njene uporabe po nastanku kapi. Čas diagnostične obravnave se je leta 2011 podaljšal tudi zaradi povečanja števila preiskav: računalniškotomografske (CT) perfuzije možganov ter angiografije (CTA) vratnih in intrakranialnih arterij pri nekaterih bolnikih. Ni odveč poudariti, da preiskavi sami nista potrebni za odločanje o zdravljenju z intravensko trombolizo niti jo ovirata. Po drugi strani pa sta obe, predvsem druga, pomembni za odločanje o morebitnem nadaljnjem endovaskularnem zdravljenju, kadar intravenska tromboliza ni bila uspešna. V tem primeru je treba organizirati prevoz, ekipo za endovaskularno zdravljenje in premestitev na Nevrološko kliniko UKC v Ljubljani.

Čas od začetka simptomov in znakov do zdravljenja

Povprečen čas od začetka simptomov in znakov ishemične možganske kapi do zdravljenja z intravensko trombolizo je bil v celotnem obdobju raziskave v naši bolnišnici 145 do 154 minut (2011. leta 153 minut). Glede na podatke registra SITS je naš čas nekoliko krajši od doseženega leta 2011 v UKC Ljubljana (160 min) ali od povprečnega (155 min) v različnih evropskih centrih (14). Podaljšanje časovnega okna za tovrstno zdravljenje v obdobju 2009 do 2011 s 3 na 4,5 ure, v katerem smo zdravili 25 % bolnikov, ni vplivalo na skupni čas od začetka simptomov in znakov do izvedbe zdravljenja.

Izid zdravljenja

V celotnem obdobju poteka raziskave smo ugotovili izboljšanje ocene po lestvici NIHSS pri 60 do 89 % bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo, ki smo jih zdravili z intravensko trombolizo. V obdobju 2009–2011, ki smo ga natančneje analizirali, se je ocena po lestvici NIHSS izboljšala za več kot 3 pri 76 % bolnikov, ki smo jih zdravili z intravensko trombolizo. Bolniki, katerim se stanje ni izboljšalo, so imeli pred tem posegom statistično značilno višjo oceno po lestvici NIHSS, pogosteje večjo ishemično možgansko kap in tudi kap v zadnjem povirju ter več ali hujših pridruženih bolezni (na primer srčno popuščanje po lestvici NYHA > 2, kronično ledvično bolezen > 3. stopnje, hudo periferno aterosklerozo z zapleti, predhodno ishemično možgansko kap, simptomatični alkoholizem, vaskulitis). Manj izboljšanih stanj je bilo tudi med bolniki, ki so prejeli intravensko trombolizo več kot 3 ure po začetku simptomov in znakov ishemične možganske kapi.

Umrljivost in zapleti

Šestnajstim od vseh 84 bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo, ki smo jih zdravili z intravensko trombolizo, se je klinično stanje poslabšalo. Umrljivost se je s 25 % v obdobju 2004–2008 zmanjšala na 18 % v letu 2009, 17 % v letu 2010 in 14 % v letu 2011. V primerjavi s podatki registra SITS je večja od umrljivosti po zdravljenju akutne ishemične možganske kapi v UKC Ljubljana (6 %) in manjša od povprečne v Evropi (15 %) (14). Smrt je bila pri 6 bolnikih posledica hemoragične spremembe, pri 9 bolnikih pa neuspešne intravenske trombolize in velikega ishemičnega infarkta. Hemoragično spremembo infarkta so imeli tudi 3 bolniki brez poslabšanja nevrološkega statusa in 2 bolnika z zmanjšanjem nevrološke ocene po lestvici NIHSS za več kot 3. Praviloma se je hemoragična sprememba ishemičnega infarkta zgodila v 24 urah po intravenski trombolizi, razen pri enem bolniku, ki je življenjsko usodno (simptomatično) hemoragično spremembo utrpel 14 dni po intravenski trombolizi. To spremembo smo našli le pri dveh bolnikih z začetno oceno po lestvici NIHSS < 10 točk, in sicer asimptomatično (petehialno – HI1) krvavitev. Zanimiv je podatek o 16 bolnikih, ki so v obdobju 2009–2011 prejeli intravensko trombolizo več kot 3 ure po začetku ishemične možganske kapi, med katerimi je bila umrljivost celo nekoliko manjša, manj je bilo zapletov s hemoragično spremembo kot pri tistih, ki so enako zdravljenje prejeli v 3 urah po začetku simptomov. Toda razlike med primerjanima skupinama niso bile statistično značilne.

Računalniškotomografska perfuzija in angiografija v preiskovanju akutne ishemične možganske kapi

V letih 2010 in 2011 se je statistično značilno povečal delež bolnikov z ishemično možgansko kapjo, katerim smo pred izvedbo intravenske trombolize opravili še računalniškotomografsko (CT) perfuzijo možganov in angiografijo (CTA) vratnih arterij. Dodatni preiskavi sicer nista pogoj za izbiro kandidatov za zdravljenje z intravensko trombolizo, sta pa verjetno delno botrovali podaljšanju časa njihove diagnostične obravnave. Toda po mnenju avtorjev sta pomembni za odločanje o morebitnem nadaljnjem endovaskularnem zdravljenju po neuspešni intravenski trombolizi, zlasti ker je to povezano z organizacijo prevoza, ekipe za endovaskularno zdravljenje in premestitvijo bolnika na Nevrološko kliniko UKC v Ljubljani. Prav večja dostopnost računalniškotomografske angiografije vratnih arterij je omogočila tudi prepoznavo pomembne tromboze bazilarne arterije pri treh bolnicah z akutno ishemično možgansko kapjo v možganskem deblu, ki smo jih zaradi nadaljnjega zdravljenja premestili na Nevrološko kliniko UKC v Ljubljani. Dve bolnici sta pred premestitvijo prejeli udarni odmerek acetilsalicilne kisline in klopidogrela, ena pa intravensko trombolizo. Na Nevrološki kliniki UKC v Ljubljani so se pri dveh bolnicah odločili za mehanično rekanalizacijo. Pri eni bolnici je bil endovaskularni poseg uspešen in so jo odpustili v domačo oskrbo z minimalnim nevrološkim deficitom, pri drugi pa se je kljub uspešni mehanični rekanalizaciji razvila obsežna možganska kap v posteriornem povirju. Pri eni bolnici so se na Nevrološki kliniki kljub temu, da je od izbruha simptomov minilo že več kot 12 ur odločili za intravensko trombolizo z rt-Pa. Potem se je njeno klinično stanje izboljšalo brez zapletov (krvavitve).

SKLEP

Po uvajalnem obdobju 2004–2008 smo v Splošni bolnišnici Novo mesto v letih 2009–2011 z intravensko trombolizo zdravili delež bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo, ki je primerljiv s tistim v UKC Ljubljana in povprečjem v različnih evropskih centrih. Primerljivi so tudi podatki za: čas od začetka simptomov ishemične možganske kapi do začetka zdravljenja; učinkovitost zdravljenja z intravensko trombolizo, medtem ko je smrtnost nekoliko večja. K povečanju števila intravenskih tromboliz pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo v letih 2009–2011 glede na začetno obdobje je prispevala predvsem sprememba organizacije nevrološke dežurne službe v Splošni bolnišnici Novo mesto. Za povečanje deleža kandidatov za zdravljenje z intravensko trombolizo in njene uspešnosti bo v prihodnosti treba predvsem skrajšati dva časa, in sicer za prihod v ustanovo in za potek diagnostične obravnave. K temu bi nedvomno pripomogle naslednje dejavnosti: seznanjanje laične populacije z novimi možnostmi zdravljenja akutne ishemične možganske kapi, boljše sodelovanje s predbolnišnično enoto (PBE) in uporaba naprave za hitro laboratorijsko diagnostiko. Na primer: za odvzem krvi in pridobitev laboratorijskih izvidov pogosto porabimo kar okoli 45 minut. Dodatno kakovost bi pridobili z okrepitvijo sodelovanja s terciarnim centrom na Nevrološki kliniki UKC Ljubljana, saj uvajanje endovaskularnega zdravljenja akutne ishemične možganske kapi v Splošni bolnišnici Novo mesto ne bi bilo smiselno, ker imamo premalo primernih bolnikov. Pri odločanju o premeščanju teh bolnikov za nadaljevanje urgentnega zdravljenja na Nevrološko kliniko so odločilni dejavniki: komunikacija med nevrologi, radiologi in interventnimi radiologi ter hiter prenos radioloških slik in možnost hitre organizacije prevoza bolnikov.

Zahvala: Avtorji se zahvaljujejo asist. mag. Viktorju Šviglju, dr. med., nacionalnemu koordinatorju za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi z intravensko trombolizo, ki nam je posredoval podatke iz evropskega registra SITS.

LITERATURA

• 1.NINDS rt-Pa study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995; 333: 1581-7.
• 2.Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R in sod. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) JAMA, 1995; 274(13): 1017-25.
• 3.Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D in sod. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet, 1998; 352(9136): 1245-51.
• 4.Hache W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von Kummer R, Broderick JP in sod. ATLANTIS Trials Investigators; ECASS Trials Investigators; NINDS rt-Pa Study Group Investigators Associacion of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-Pa stroke trials. Lancet, 2004; 363: 768-74.
• 5.Bluhmki E, Chamorro A, Dávalos A, Machnig T, Sauce C, Wahlgren N in sod. Stroke treatment with alteplase given 3.0-4.5 h after onset of acute ischaemic stroke (ECASS III): additional outcomes and subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet Neurol, 2009; 8(12): 1095-102.
• 6.Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Hacke W, Millán M, Muir K in sod; SITS investigators. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet, 2008; 372(9646): 1303-9.
• 7.Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, for the ECASS Investigators. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4,5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med, 2008; 395: 1317-29.
• 8.Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Hacke W, Millán M, Muir K in sod; SITS investigators. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet, 2008; 372(9646): 1303-9.
• 9.Karolinska stroke update. Consensus statements, 2008. http://www.strokeupdate.org/Cons_thrombolysis_2008.aspx
• 10.Specific treatment: thrombolysis. Recommendations, 2009. http://www.eso-stroke.org/pdf/ESO_Extended_Thrombolysis_KSU.pdf
• 11.Švigelj V. Nevrologov pogled na trombektomijo pri akutni možgansk kapi. V: Švigelj V, Žvan B. Akutna možganska kap III, učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce, Boehringer Ingelheim Pharma, 2008: 157-68.
• 12.European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis, 2008; 25(5): 457-507.
• 13.Minnerup J, Wersching H, Ringelstein EB, Schilling M, Schäbitz WR, Wellmann J in sod. Impact of the extended thrombolysis time window on the proportion of recombinant tissue-type plasminogen activator-treated stroke patients and on door-to-needle time. Stroke, 2011; 42(10): 2838-43.
• 14.Safe implementation of treatments in stroke (SITS). https://sitsinternational.org (podatek pridobljen pri nacionalnem koordinatorju)