POVZETEK

Možganske arteriovenske malformacije so motnja žilnega razvoja. Čeprav jih uvrščamo med kongenitalne okvare, nastopijo njihovi simptomi običajno pozneje v življenju. Naravni potek bolezni kaže približno na 4-odstotno letno tveganje krvavitve in 1-odstotno tveganje smrtnosti. Smrtnost in večja zbolevnost znašata skupno 2,7 % na leto.

Ključne besede: arteriovenske malformacije, znotrajmožganska krvavitev, znotrajžilna embolizacija

SUMMARY

Brain arteriovenous malformations are errors of vascular morphogenesis. Although generally considered to be present at birth they are usually not apparent and become symptomatic later in life. Natural history data indicates that they have around 4 % annual risk of hemorrhage and 1 % risk of mortalitiy with a combined rate of mortality and major morbidity of 2,7 % per year.

Key words: arteriovenous malformations, endovascular embolization, intracranial hemorrhage

UVOD

Možganske arteriovenske malformacije (AVM) so kongenitalne anomalije, ki jih uvrščamo v skupino žilnih malformacij. Poleg arteriovenskih malformacij spadajo mednje še kapilarne teleangiektazije, venski angiomi, kavernomi in arteriovenske duralne fistule (1).

Etiologija

Arteriovenske malformacije naj bi bile prirojene razvojne anomalije. Poleg genske nagnjenosti je za nastanek potreben še zunanji sprožilni dejavnik. To potrjujeta dejstvi, da jih zelo redko najdemo pri plodu in da je odrasli fenotip te anomalije pri otrocih redek. Hipotetično naj bi se prvi napovedni dogodek arteriovenske malformacije – motena regresija pialno-duralnih ven – zgodil v zgodnjem fetalnem življenju v stadiju 40 do 80 mm (2).

Patologija

Arteriovenske malformacije sestavljajo dovodne arterije in drenažne vene, ki so povezane z nenormalnim žilnim prepletom, ki se imenuje nidus. Žilje v tem nidusu ima značilnosti arterij in ven. Drenažne vene so pogosto varikozno razširjene, imajo hipertrofično steno in možne kalcifikacije. Priležna možganovina je pogosto gliotično spremenjena.

Epidemiologija

Možganske arteriovenske malformacije so redke okvare. Prevalenca v splošni populaciji se giblje med 16 in 18 na 100.000 ljudi, incidenca pa je približno 1/100.000 (3). Simptomatični so večinoma mlajši bolniki, najpogostnejša starost ob postavitvi diagnoze je obdobje od 20. 40. leta. Okrog 15 % vseh spontanih znotrajmožganskih krvavitev je posledica arteriovenskih malformacij (4, 5).

Zanimiva je njihova povezava z nosečnostjo. Ob postavitvi diagnoze arteriovenske malformacije je bilo 25 % 30- do 40-letnih žensk nosečih. Kar 20 do 50 % spontanih znotrajmožganskih krvavitev med nosečnostjo je posledica arteriovenske malformacije, vendar vaginalni porod ne povečuje verjetnosti krvavitve zaradi nje (6, 7).

Naravni potek bolezni

Večina bolnikov zboli s krvavitvijo (50 do 60 %) ali utrpi epileptični napad (20 do 30 %) (2, 8). Žariščne nevrološke izpade ima približno 10 % bolnikov, le majhen delež (5 %) pa glavobole. Arteriovenska malformacija pri mlajših otrocih od 16 let se klinično najpogosteje pokaže kot krvavitev. V tej populaciji jo povzročajo hemoragične kapi pri 30 do 50 %. Po vsaki krvavitvi ima do ena tretjina bolnikov trajen nevrološki izpad.

Prognoza in verjetnost krvavitve

Letno tveganje za krvavitev arteriovenske malformacije znaša 2 do 4 % (9). Bolnike s krvavitvijo spremlja večje tveganje njene ponovitve kot tiste brez nje (36 % proti 17 % v obdobju 10 let). Največje tveganje za ponovno krvavitev (18 %) je v prvem letu po njenem prvem pojavu. Smrtnost zaradi krvavitve iz arteriovenske malformacije se giblje med 5 in 10 % (3, 10) in je manjša v primerjavi z anevrizmatično subarahnoidno krvavitvijo. Letna umrljivost bolnikov z arteriovensko malformacijo je ocenjena na 1 do 1,5 %, zbolevnost in umrljivost skupno pa dosegata 3 do 4 % na leto (11).

V 10-letnem spremljanju simptomatičnih bolnikov z arteriovensko malformacijo brez kirurškega zdravljenja je bilo tveganje za: smrt 30 %, krvavitev 42 %, nastanek nevroloških izpadov 27 % in epilepsijo 18 % (5).

Predlagana enačba za verjetnost pojava krvavitve v življenju je naslednja:
% = 105 – bolnikova starost (12).

Različni avtorji so proučevali angiološko zgradbo arteriovenske malformacije in iskali s krvavitvijo povezane lastnosti. Dobljeni izsledki si pogosto nasprotujejo. Intranidalne anevrizme in manjši nidusi naj bi napovedovali večje tveganje za krvavitev. Slabšo prognozo zaradi krvavitve imajo globlje ležeče arteriovenske malformacije in tiste v zadnji kotanji.

ZDRAVLJENJE ARTERIOVENSKIH MALFORMACIJ

Verjetnost zapleta med zdravljenjem bolezni mora biti vselej manjša od verjetnosti zapleta med njenim naravnim potekom.

Nimamo jasnih smernic za zdravljenje arteriovenskih malformacij, ki bi temeljile na prospektivnih raziskavah. Obstajajo pa zelo ohlapna priporočila, ki so zasnovana na izkušnjah posameznega centra.

Trenutno poteka prva randomizirana raziskava o nerazpočenih možganskih arteriovenskih malformacijah ARUBA (A Randomized Trial of Unruptured Brain AVMs), ki primerja intervencijsko ukrepanje pri še nerazpočenih arteriovenskih malformacijah z zdravljenjem z zdravili (13). Za tiste, ki še niso zakrvavele, v določenih raziskavah menijo, da obstaja zelo majhna verjetnost za pojav krvavitve glede na njihov naravni potek, zato je pri takih bolnikih odločitev za tvegano invazivno zdravljenje najtežja. Treba je tudi vedeti, da je naravno potekajoča arteriovenska malformacija dinamična struktura, ki se lahko nenadoma poveča, spremeni obliko, se zmanjša ali trombozira (14).

Invazivno zdravljenje arteriovenske malformacije je klasična nevrokirurška operacija, možni metodi sta še endovaskularno in radiokirurško zdravljenje. Kontroliranih raziskav o varnosti in učinkovitosti intervencijskega zdravljenja zaenkrat še ni (15). Odločitev o izbiri načina je največkrat vezana na izkušenost lokalnih medicinskih ekip, seveda pa jo pogojujejo predvsem lastnosti arteriovenske malformacije, kot so velikost, lega, drenaža itd. (14). Namen zdravljenja je preprečitev krvavitve iz nje, kar dosežemo samo s popolno odstranitvijo okvare.

Kirurško zdravljenje

Kirurška odstranitev je še vedno zlati standard v zdravljenju arteriovenske malformacije. Omejitve kirurškega zdravljenja so predvsem pri globoki venski drenaži težko dostopnih malformacij, pri legi v elokventnih delih možganovine (ki so primarna senzorično-motorična in vizualna skorja, predel za govor, talamus, hipotalamus, kapsula interna, možgansko deblo).

Spetzler-Martinova lestvica (16) napoveduje verjetni izid kirurškega zdravljenja. Upošteva tri značilnosti: velikost arteriovenske malformacije, bližino elokventnega območja in prisotnost globoke venske drenaže (tabela 1). Na osnovi teh kriterijev so arteriovenske malformacije razdelili v pet razredov. Majhne lezije (< 3 cm) razreda 1 in 2 imajo nizko operativno stopnjo zapletov, 0- do 5-odstotno zbolevnost in 0- do 4-odstotno smrtnost. Verjetnost zapletov operacije pa dramatično naraste pri večjih okvarah. Po navedbah imata razreda 4 in 5 operativno zbolevnost 12 do 22 % in smrtnost 11 do 38 %. Popolna ozdravitev z resekcijo arteriovenske malformacije razreda 4 in 5 je možna samo pri majhnem številu primerov (5 %), zato naj bi bila operacija upravičena samo pri bolnikih, ki so zakrvaveli, ali če imajo obstoječ nevrološki izpad.

Več strokovnjakov poroča o 94- do 100-odstotni angiografski ozdravitvi (z odstranitvijo malformacije iz možganske cirkulacije), če je arteriovenska malformacija imela manjši volumen od 3 cm (16). Možni zapleti te operacije so: znotrajmožganska krvavitev med operacijo in po njej, ishemična možganska kap, edem in posledična okvara elokventne možganovine.

Endovaskularno zdravljenje

Sprva je bila endovaskularna embolizacija zasnovana kot predhodna metoda zdravljenja za zmanjšanje velikosti nidusa pred dokončno kirurško ali radiokirurško odstranitvijo. Pozneje se je metoda razvila in jo danes uporabljamo tudi za samostojno zdravljenje (17). Z embolizacijo pogosteje zdravijo globoko ležeče arteriovenske malformacije z eno ali dvema dovodnima arterijama in globoko vensko drenažo.

Zapleti so podobni kot pri klasičnem nevrokirurškem posegu: krvavitev, ishemična možganska kap, okvara elokventnega območja. Pregled 1246 bolnikov, ki so bili endovaskularno zdravljeni, je pokazal 10 % prehodnih zapletov, 8 % trajnih zapletov in 1 % smrtnosti (18).

Radioterapija

Usmerjeno visokoodmerno ionizirajoče sevanje (12 do 25 Gy) ali terapija z 'gama nožem' v območje arteriovenske malformacije nidusa povzroči okvaro endotela žilne stene, proliferacijo mišičnih celic v žilni steni in končno zaporo malformacije. Radioterapija je primerna za majhne arteriovenske malformacije v globini možganovine, kirurško težko dostopne in če so brez arterije, ki bi bila dostopna za endovaskularno kateterizacijo. Omejujoči dejavnik radioterapije je velikost arteriovenske malformacije, najučinkovitejša pa je za manjše od 3 cm.

Izid zdravljenja z radioterapijo je še najbolj predvidljiv. Hitrost in stopnja zapore malformacije sta odvisni predvsem od odmerka sevanja in volumna arteriovenske malformacije. Do končnega učinka pride dve do tri leta po začetku zdravljenja, vendar v tem času še vedno preti krvavitev iz malformacije.

Zapleti zdravljenja so vezani na negativne učinke sevanja sosednjega možganskega tkiva. Možna zapleta sta radionekroza tkiva, poznejši vznik tumorja. V Sloveniji radioterapja z gama nožem ni na voljo.

Konservativno zdravljenje

Najtežja je odločitev o zdravljenju arteriovenskih malformacij, ki niso zakrvavele. Najprej moramo pretehtati, ali bi bilo invazivno zdravljenje preveliko tveganje za krvavitev, in če je, potem pri izbiri prevlada stališče, da je tovrstno tveganje v naravnem poteku manjše od tistega med zdravljenjem. To največkrat velja za zelo velike arteriovenske malformacije ter razreda IV in V po Spetzler-Martinovi lestvici. Arizonska raziskava (19) je pokazala, da delna resekcija ali embolizacija malformacije razreda IV in V ne zmanjša verjetnosti za krvavitev, ampak jo lahko celo poveča. Zato bolnika zdravimo simptomatično: lajšamo glavobol, preprečujemo epileptične napade in nadzorujemo krvni tlak.

Rezultati zdravljenj v kliničnih centrih po svetu

Pregledali smo rezultate endovaskularnega zdravljenja osmih kliničnih centrov po svetu (iz Nemčije, Nizozemske, Francije, Italije, Kitajske in tri iz Združenih držav Amerike) (20–27). Primerjali smo naslednje spremenljivke: popolno zaprtje malformacije, prehodne zaplete, trajne zaplete in smrt. Rezultati so zelo raznoliki, saj so popolno zaporo arteriovenske malformacije dosegli v 6 do 57 %, prehodni zapleti so se pojavili v 0 do 20 %, trajni zapleti 0 do 9,6 % in smrtnost 0 do 12,5 %. Velik razpon rezultatov je najverjetneje posledica razlik v izkušenosti centrov, neenotnih kriterijev izidov zdravljenja in odsotnosti usklajene strategije zdravljenja arteriovenskih malformacij.

IZKUŠNJE ZDRAVLJENJA NA KLINIČNEM ODDELKU VASKULARNE NEVROLOGIJE, UNIVERZITETNEGA KLINIČNEGA CENTRA LJUBLJANA

Na KOVNINT, UKC Ljubljana, smo od leta 2009 do 2012 obravnavali 16 bolnikov. Vse razen enega smo zdravili izključno endovaskularno. Odločitev o načinu zdravljenja smo sprejeli na konziliju, ki ga sestavljajo nevrolog, nevroradiolog in nevrokirurg (konzilij NNN). Bolniki so bili na prvi obravnavi stari od 19 do 60 let, povprečna starost je bila 39,5 let, med njimi je bilo 6 žensk in 10 moških. Bolnike smo glede na lastnosti arteriovenske malformacije razvrstili po Spetzler-Martinovi lestvici (tabela 2).

Simptomi in znaki

Pri osmih bolnikih smo arteriovensko malformacijo ugotovili med diagnostiko novonastalih epileptičnih napadov, pri petih zaradi krvavitev, trije bolniki pa so imeli glavobol, ki je bil pogostejši in neobičajen, bodisi migrenski ali tenzijski, ter bolečino za očesom z vrtoglavico.

Krvavitev je bila pri treh intraventrikularna, pri enem bolniku znotrajmožganska, pri enem pa kombinacija intraventrikularne in subarahnoidne krvavitve.

Posegi

Pri 16 bolnikih smo opravili 24 posegov, od tega desetim enega, štirim dva in dvema bolnikoma tri posege. En bolnik je prestal delno endovaskularno zapiranje, nadalje pa je bil obravnavan na nevrokirurškem oddelku.

Do marca 2013 smo sedmim bolnikom izključili arteriovensko malformacijo iz možganske cirkulacije, ki smo jo opredelili glede na izvid magnetnoresonančne preslikave (MRI) ali digitalne subtrakcijske angiografije (DSA) (kontrolne ali med posegom). Pri petih bolnikih je bila izključitev uspešna po prvem posegu, pri enem po tretjem, pri enem bolniku pa po nadaljnji nevrokirurški obravnavi.

Zapleti

Pri 24 opravljenih posegih smo zabeležili 12 zapletov, ki smo jih opredelili kot prehodne ali trajne (tabela 2).

Prehodnih zapletov je bilo šest. Vzrok je bila manjša krvavitev ali ishemija. Opredelili smo jih kot prehodno nevrološko simptomatiko, ki je izzvenela do odpusta in ki glede na klinično sliko ter nevropsihološki pregled ni zapustila pomembne oškodovanosti. Med zaplete smo uvrstili tudi prehodno nevrološko simptomatiko, ki se je pri dveh bolnikih pojavila dva tedna oziroma dva meseca po posegu.

Zaplete, pri katerih je prišlo do poslabšanja bolnikovega stanja za vsaj eno točko po modificirani Rankinovi lestvici, smo uvrstili med trajne. Povezani so bili s krvavitvijo tik pred posegom ali kmalu po njem in z zaporo žile s posledično ishemično možgansko kapjo. Utrpelo jih je 6 bolnikov, od tega jih 5 predhodno iz malformacije ni zakrvavelo. Dva bolnika sta po posegu utrpela poslabšanje za 1 točko, dva za 2 točki, eden za 3 točke in eden za 4 točke. Pri naslednjih kontrolah smo ugotavljali izboljšanje stanja po modificirani Rankinovi lestvici pri štirih bolnikih, pri enem za 2 točki, pri treh pa za 1 točko.

Razprava

V treh letih smo na našem oddelku obravnavali sorazmerno malo bolnikov. To lahko pripišemo majhni pojavnosti in pogostnosti bolezni, del bolnikov v Sloveniji pa so obravnavali tudi zunaj našega oddelka (na Pediatrični kliniki v Ljubljani; Kliničnem oddelku za nevrokirurgijo, UKC Ljubljana ter UKC Maribor).

Uspešnost zdravljenja smo preverili le pri bolnikih, ki smo jih na našem kliničnem oddelku zdravili z endovaskularno metodo. Za prikaz dejanskega stanja obravnave bolnikov z arteriovensko malformacijo v UKC Ljubljana bi morali za primerjavo vključiti tudi bolnike, zdravljene na Kliničnem oddelku za nevrokirurgijo in na Pediatrični kliniki. Izkušenj za njeno zdravljenje z radioterapijo v UKC Ljubljana pa nimamo.

Zabeležili smo visoko stopnjo zapletov zdravljenja (37 %). Večino trajnih zapletov so utrpeli bolniki brez predhodne spontane krvavitve. Deloma lahko to pripišemo zdravljenju kompleksnih arteriovenskih malformacij z visoko oceno po Spetzler-Martinovi lestvici, kar je po literarnih podatkih povezano z večjim odstotkom zapletov med zdravljenjem. V našem primeru je imelo namreč kar 56 % bolnikov oceno III in IV po Spetzler-Martinovi lestvici. Zaradi nesistematičnega spremljanja bolnikov po končanem zdravljenju nimamo podatkov o funkcionalnem statusu bolnikov 6 mesecev po zdravljenju, kar v večini raziskav uporabljajo kot glavno merilo njegove uspešnosti. Pri večini bolnikov se funkcionalno stanje zaradi rehabilitacije izboljša, lahko tudi za 1 ali več stopenj po Rankinovi lestvici. Na rezultat zdravljenja pa verjetno vpliva tudi majhno število zdravljenih bolnikov.

SKLEP

V prihodnosti želimo obravnavo bolnikov z arteriovensko malformacijo v Sloveniji izboljšati. Smotrno bi bilo, da bi vse bolnike predstavili na usmerjenem konziliju Nevrološke klinike v Ljubljani. Konzilij, v katerem sodelujejo nevrologi, nevroradiologi in nevrokirurgi, si je zadal cilj, da je potrebno izdelati individualni načrt zdravljenja za vsakega bolnika, oceniti tveganost zdravljenja in o tem bolnika seznaniti. Bolniki z arteriovensko malformacijo večinoma pripadajo mladi, aktivni populaciji, ki se zaradi posledic svoje bolezni spopada s težavami pri šolanju ali na delovnem mestu. Večina bolnikov potrebuje multidisciplinarno obravnavo ter ob morebitnih zapletih naravnega poteka bolezni ali zdravljenja tudi celostno rehabilitacijo.

LITERATURA

• 1.Challa VR, Moody DM, Brown WR. Vascular malformations in the central nervous system. J Neuropathol exp neurol, 1995; 54: 609-621.
• 2.Mullan S, Mojtahedi S, Johnson LD, MAcdonald RL. Embryological basis of some aspects of cerebral vascular fistulas and malformations. J Neurosurg, 1966; 85(1): 1-8.
• 3.Al-Shahi R, Warlow C. A Systematic review of the frequency and prognosis of the arteriovenous malformations of the brain in adults. Brain, 2001; 124(10):1900.
• 4.Jellinger K. Vascular malformations of the central nervoussystem: a morphological overview. Neurosurgery rev, 1986; 9(3): 177-216.
• 5.McCornick W, Rosenfield D. Massive brain haemorrhage: a review of 144 cases and an examination of their causes. Stroke, 1973; 4: 946-54.
• 6.Crawford P, West C, Chadwick D, Shaw M. Arteriovenous malformations of the brain: natural history in unoperated patiens. J Neurolo Neurosurg Psychiatry, 1986; 49(1): 1.
• 7.Dias MS, Sekhar LN.Intracranial hemorrhage from aneurysms and arteriovenous malformation during pregnancy and the puerperium. Neurosurgery, 1990; 27: 855-66.
• 8.Mast H, Young W, Koennecke HC, Sciacca RR, Osipov A, Pile-Spellman J in sod. Risk of spontaneous haemorrhage after diagnoses of cerebral arterovenous malformation. Lancet, 1997; 350(9084): 1065-8.
• 9.Ondra S, Troupp H, George E. The natural history of symptomatic arteriovenosu malformations of the brain: a 24-year follow -up assessment. J Neurosurgery, 1990; 73(3): 292-301.
• 10.Graf C, Perret G. Bleeding from cerebral arteriovenous malformations as part of their natural history. J Neurosurg, 1983; 58: 331-7.
• 11.Brown RD Jr, Wiebers D, Torner J, O' Fallon WM. Frequency of intracranial hemorrhage as a presenting symptom and subtype analysis: a population based study of intracranial vascular malformations in Olmsted Country, Minnesota. J Neurosurg, 1994; 34(5): 801-8.
• 12.Brown R. Simple risk predictors for arteriovenous malformation hemorrhage. Neurosurgery, 2000; 46(4): 1024.
• 13.The ARUBA Trial. http://www.arubastudy.org/
• 14.Söderman M, Andersson T, Karlsson B in sod. Management of patients with brain arteriovenous malformations. Eur J Radiol, 2003; 46: 195-205.
• 15.Ross J, Salman RA. Interventions for treating brain arteriovenous malformations in adults. Cochrane database syst rev, jul 2010; 7(7): CD003436.
• 16.Spetzler RF, Martin NA. A proposed grading system for arteriovenous malformations. J Neurosurg, 1986; 65(4): 476- 483.
• 17.Fleetwood IG, Steinberg GK. Arteriovenous malformations. Lancet, 2002; 359 (9309): 863-73.
• 18.Frizzel RT in sod. Cure, morbidity and mortality associated with embolization of brain arteriovenous malformation; a review of 1346 patients in 32 series over a 35-year period. Neurosurgery, 1995; 37(6): 1031-1040.
• 19.Han PP, Ponce FA, Spetzler RF. Intention-to-treat analysis of Spetzler-Martin grades IV and V arteriovenous malformations: natural history and treatment paradigm. J Neurosurg, 2003; 98: 3-7.
• 20.Weber W, Kis B, Siekmann R in sod. Endovascular treatment of arteriovenous malformation wtih Onyx: technical aspects. Am J Neuroradiol, 2007; 28: 371-377.
• 21.Rooij WJ, Jacobs S, Sluzewski M in sod. Endovascular treatment of ruptured brain AVMS in the acute phase of hemorrhage. Am J Neuroradiol, jan 2012; 33(6): 1162-6.
• 22.Deruty R, Pelissou-Guyotat I, Morel C in sod. Reflections on the management of cerebral arteriovenous malformations. SurgNeurol, 1998; 50: 245-56.
• 23.Leonardi M, Simonetti l, Cenni P in sod. Brain AVM Embolization with Onyx®: AnalysisofTreatment in 34 Patients. Interventional Neuroradiology, 2005; 11: 185-204.
• 24.Lv X, Wu Z, Li Y in sod. Hemorrhage risk after partial endovascular NBCA and ONYX embolization for brain arteriovenous malformation. Neurol Res, jul 2012; 34(6): 552-6.
• 25.Ledezma CJ, Hoh BJ, Carter BS in sod. Complications of cerebral arteriovenous malformation embolization: multivariate analysis of predictive factors. Neurosurgery, 2006; 58: 602-611.
• 26.Stemer AB, Bank WO, Armonda RA in sod. Acute embolization of ruptured brain arteriovenous malformations. J NeuroIntervent Surg, 2012; Mar 10. [v tisku].
• 27.Jahan R, Murayama Y, Gobin YP in sod. Embolization of arteriovenous malformations with Onyx: clinicopathological experience in 23 patients. Neurosurgery, maj 2001; 48(5): 984-95.