POVZETEK

Možganska kap (MK) je bolezenski sindrom, ki je posledica nenadne okvare dela možganovine zaradi zapore možganske žile ali možganske krvavitve. V sodobni družbi je ta kap vodilni vzrok za zmanjšano družbeno dejavnost in sodelovalnost bolnikov, ki so jo preboleli. Nevrorehabilitacijski programi za bolnike po možganski kapi toliko izboljšajo njihovo funkcionalnost, da presežejo mejo 'naravnega okrevanja'. V klinično prakso uvajajo vse več terapevtičnih metod, ki spodbujajo nevroplastične procese. Transkortikalno električno draženje možganovine z enosmernim tokom (tDCS) se uveljavlja kot terapevtična in rehabilitacijska metoda, ki neinvazivno vpliva na modulacijo možganske dejavnosti ter reprezentacijo senzorimotoričnih in kognitivnih funkcij možganske skorje. Uporabljamo ga tudi za zdravljenje različnih nevroloških in psihiatričnih bolezenskih stanj.
Za izvajanje te metode potrebujemo generator enosmernega toka (0 do 4 mA, do 80 mA/min), dve s solno raztopino navlaženi elektrodi (5 do 50 cm²) s povezovalnimi žicami ter gumijaste pasove za pritrditev elektrod na glavo. Draženje traja do 30 minut. Predvidoma se pri bolnikih po možganski kapi dogaja, da žariščna okvara ene izmed možganskih polobel poruši ravnovesje medsebojnega zaviralnega vpliva polobel. Na to stanje pa vpliva tDCS tako, da anodni del spodbuja okvarjeno poloblo, medtem ko katodni del zavira kontralateralno poloblo. Metoda je varna in sorazmerno poceni. Izsledki obstoječih raziskav kažejo, da poleg običajnih rehabilitacijskih postopkov z dodatkom transkranialnega draženja z enosmernim tokom verjetno dolgotrajno izboljšamo senzorimotorične in kognitivne funkcije bolnikov po možganski kapi.

Ključne besede: možganska kap, nevrorehabilitacija, transkranialno električno draženje z enosmernim tokom

SUMMARY

A stroke, or cerebrovascular accident, is the rapid loss of brain function due to disturbance in the blood supply to the brain. This can be due to ischemia caused by blockage of cerebral arteries (thrombosis, arterial embolism), or a hemorrhage. Stroke is the leading cause of reduced activity and participation in modern society. Patients with stroke who have completed the neurorehabilitation programs improve across the border, which can be explained by "natural recovery". Several new therapeutic methods that support the processes of neuroplasticity are coming to the clinical practice. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a therapeutic method for non-invasive stimulation/modulation of brain activity, the therapeutic impact on representation of sensory-motor and cognitive functions and for treatment of a variety of neurological and psychiatric disorders. Direct current generator (0 to 4 mA, up to 80 mA/min) with humidified electrodes (saline, 5 to 50 cm²), connecting wires and rubber bands to attach electrodes on the head comprise the set-up for tDCS. Stimulation with tDCS typically lasts up to 30 minutes. Transcranial direct current stimulation use in patients with stroke is based on the assumption that the focal lesion in one cerebral hemisphere disrupts the mutual balance of inhibition between the two hemispheres: anodal tDCS stimulates and cathodal tDCS inhibits the stimulated hemisphere. Transcranial direct current stimulation is safe and relatively inexpensive. The results of existing studies suggest that the tDCS is likely to improve long-term sensory-motor and/or cognitive function of patients after stroke.

Key words: neurorehabilitation, stroke, transcranial direct current stimulation

UVOD

Možganska kap je bolezenski sindrom, ki je posledica nenadne okvare dela možganovine zaradi zapore možganske žile ali možganske krvavitve (1). V slovenskih bolnišnicah imamo letno 4.000 sprejemov zaradi možganske kapi, ki je hkrati četrti najpogostnejši vzrok smrti pri moških in drugi pri ženskah (2). Možganska kap je vodilni vzrok za zmanjšano dejavnost in sodelovalnost v sodobni družbi (3). Kar 25 do 74 odstotkov bolnikov, ki preživijo možgansko kap, v nadaljnjem življenju potrebuje delno pomoč ali pa so v celoti odvisni od skrbnikov pri opravljanju vsakodnevnih dejavnosti (activities of daily living – ADL) (4). Breme te bolezni je veliko ne le za bolnika, njegovo družino in neposredno okolico, temveč tudi za celotno družbo.

Sodobno zdravljenje bolnikov, ki so utrpeli možgansko kap, poteka v posebnih enotah za možgansko kap, ki vsebujejo tudi programe za zgodnjo nevrorehabilitacijo. Bolniki po možganski kapi, ki sodelujejo v nevrorehabilitacijskih programih v enotah za možgansko kap, se pogosteje vrnejo v domače bivalno okolje, v izvajanju dnevnih dejavnosti so samostojnejši in njihovo preživetje je daljše (4). Zgodnji začetek nevrorehabilitacije po možganski kapi temelji na izkušnjah in potrjenem spontanem izboljšanju okvarjenih funkcij po možganski kapi. Večino popravljanja okvarjene oziroma zmanjšane gibalnosti lahko pričakujemo v prvih treh mesecih po kapi, čeprav se korekcijska sposobnost lahko nadaljuje še mesece ali leta po kapi in končanih formalnih rehabilitacijskih programih. V raziskavah navajajo trdne dokaze, da je najučinkovitejša nevrorehabilitacija, ki jo je treba začeti takoj, ko so bolnikove življenjske funkcije stabilne (3, 5, 6). Zgodnja rehabilitacija po možganski kapi hkrati skrajšuje tudi skupno število doslej potrebnih bolnišničnih dni. Bolniki po možganski kapi v nevrorehabilitacijskih programih, ki upoštevajo sodobna priporočila, izboljšajo svojo funkcionalnost prek meje, ki bi jo lahko razložili s časovno 'naravnim okrevanjem funkcije', in sicer zato, ker ima nevrorehabilitacija intrinzično terapevtično vrednost (7, 8). Rehabilitacijska skupina z izvajanjem posegov okrevanja ugodno vpliva na biološke procese, ki se začnejo neposredno po okvari možganovine in vodijo v možgansko plastičnost oziroma nevroplastičnost.

Rehabilitacijske postopke je večkrat težko ocenjevati in preverjati, kar nadalje otežuje sprejemanje na dokazih utemeljenih priporočil. Za to je več razlogov. Največkrat gre za celostne postopke, ki so sestavljeni iz več medsebojno povezanih in odvisnih sestavnih delov. Poleg tega še ni dovolj raziskano, kako deluje nevrofiziologija popravljanja funkcij, hkrati pa je za rehabilitacijo posameznih posebnih okvar živčevja praviloma na voljo več različnih načinov za povečanje aktivnosti in sodelovalnosti itd. (9). Kljub temu se dokazi o učinkovitosti posameznih načinov in zdravilnih postopkov kar vrstijo (za njihov pregled glejte 9). Hiter je tudi razvoj novih zdravilnih postopkov in tehnik, ki, čeprav še niso povsem preverjeni, veliko obetajo. Med njimi so na primer: uporaba zarodnih celic (10), gibalne predstave (11), navidezna resničnost (12), novejša uporaba robotov (13), ojačenje terapevtičnega učinka vaj z zdravili (na primer z amfetamini, dopaminskimi agonisti in antidepresivi) (14) ter repetitivno magnetno ali transkranialno draženje z enosmernim tokom (15). V nadaljevanju se bomo omejili predvsem na slednje.

TRANSKRANIALNO DRAŽENJE Z ENOSMERNIM TOKOM

Kratek zgodovinski pregled

Tehnika neinvazivnega draženja možganov z enosmernim tokom (transcranial Direct Current Stimulation – tDCS) ni povsem nova. Uporabo 'zdravilne elektrike' morskega električnega skata so na glavah bolnikov uporabili že pred tisočletji (16). Enosmerni tok v redni klinični praksi je prvi uporabil Hitzig (1867) za zdravljenje bolnikov z depresijo. Pri tem je opazil, da z električnim draženjem glave sproži tudi gibe – neželene premike zrkel. V sodelovanju z anatomom Fritschem sta preverjala učinke draženja z enosmernim tokom na pasjih glavah (1870), da bi ugotovila, ali so učinki toka centralni ali periferni. Spoznala sta, da električno draženje različnih predelov možganske skorje sproži gibe na nasprotni strani telesa, ablacija ustreznih delov možganske skorje pa povzroči ohromelost (17, 18 po 19). Leta 1926 sta Bishop in Erlanger ugotovila razlike med draženjem z anodo ali katodo. Z električnim draženjem motoričnih nevronov sta z anodo (anodna polarizacija) povečala razliko potencialov čez membrano, povečala amplitudo in trajanje odziva na draženje ter skrajšala absolutno refraktarno dobo. Draženje s katodo je imelo obratne učinke (20, 21 po 19). Bindman s sodelavci je v šestdesetih letih prejšnjega stoletja uporabil transkranialno električno draženje s sodobnimi nastavitvami pri podganah; odkril je, da draženje z enosmernim tokom lahko poveča ali zmanjša oziroma 'utiša' proženje nevronov primarne motorične skorje (zgodi se modulacija vzdražljivosti možganske skorje) in da nastale spremembe lahko trajajo več ur (22, 23 po 19). Na podlagi teh ugotovitev sta Lippold in Redfearn preskusila delovanje transkranialnega draženja z enosmernim tokom pri zdravih preiskovancih in bolnikih z depresijo (24, 25 po 19). Ugotovila sta, da je draženje z anodo na skalpu povečalo pozornost, izboljšalo razpoloženje in gibalnost, draženje s katodo na skalpu pa je delovalo nasprotno, tako da so zdravi preiskovanci postali molčeči in apatični. Ker naslednje raziskave navedenih izsledkov niso potrdile, je uporaba transkranialnega draženja z enosmernim tokom za nekaj desetletij zamrla.

V zadnjih letih se je uporaba draženja možganovine z enosmernim tokom ponovno razširila kot obetajoča zdravilna in rehabilitacijska metoda za neinvazivno vplivanje na možgansko dejavnost in njeno modulacijo (19). Učinkuje tudi na reprezentacijo senzorimotoričnih in kognitivnih funkcij možganske skorje (26). Uporabljamo jo za zdravljenje različnih nevroloških in psihiatričnih bolezenskih stanj (27). Z uporabo transkranialne magnetne stimulacije sta Nietzhe in Paulus namreč dokazala, da 10- do 20-minutno anodno draženje z enosmernim tokom nad motorično skorjo lahko poveča njeno vzdražnost za 150 % in podaljša za približno 90 min (26, 27), s čimer verjetno lahko načrtovano povečamo oziroma izboljšamo posamezno senzorimotorično ali kognitivno funkcijo. Znano je, da z uporabo katodnega tDCS verjetno načrtno povzročimo začasno kortikalno disfunkcijo – zmanjšamo vzdražnost (na primer poslabšajo se gibalne sposobnosti, slušni spomin in taktilno zaznavanje) (19).

Današnja medicina uporablja transkranialno draženje z enosmernim tokom zlasti na področju nevrologije (pri možganski kapi, nevropatični bolečini, ekstrapiramidnih sindromih, žariščni epilepsiji, Rettovem sindromu, avtizmu, Downovem sindromu ipd.) in v psihiatriji (pri depresiji, motnjah hranjenja in shizofreniji ipd.), vendar večinoma še vedno v raziskovalne namene (vir Pubmed).

Metoda transkranialnega draženja z enosmernim tokom

Za transkranialno draženje z enosmernim tokom potrebujemo stimulator, ki je generator enosmernega toka (0 do 4 mA, do 80 mA/min), dve s solno raztopino navlaženi elektrodi (5 do 50 cm²) s povezovalnimi žicami ter gumijaste pasove za pritrditev elektrod na glavo (slika 1). Smer toka, ki ga izberemo s postavitvijo anode in katode nad želeni predel (na primer nad predel C3 oziroma C4 za draženje motorične možganske skorje), določa učinek draženja. Če nastavimo pozitivno elektrodo nad C3/C4 in referenčno elektrodo nad nasprotni supraorbitalni lok, bomo dražili možganovino pod C3/C4 z anodnim draženjem, in z obratno nastavitvijo nasprotni lok (slika 1). Praviloma traja draženje do 30 minut. V prvi minuti lahko preiskovanec ali bolnik občuti mravljinčenje, srbenje ali gretje, ki pa praviloma samodejno minejo po prvi minuti.

Transkranialno draženje z enosmernim tokom je varna metoda. Možni neželeni učinki so bili redki in blagi (28), in sicer: lokalno mravljinčenje ali srbenje in eritem na mestu draženja. V naši praksi jih še nismo zasledili. Metoda velja za varno, kar pomeni, da ne okvarja možganovine, če je jakost toka manjša od 25 mA/cm², skupen naboj pa manjši od 216 C/cm² (29, 30, 31). Klinični protokoli transkranialnega električnega draženja z enosmernim tokom, ki jih večinoma uporabljamo (tok 1 do 2 mA, 20 do 30 min), teh vrednosti niti približno ne dosegajo.

Mehanizem delovanja transkranialnega draženja z enosmernim tokom

Med transkranialnim draženjem z enosmernim tokom se pomemben del toka 'preusmeri' v skalp. Raziskave pa kažejo, da električni tok, ki doseže možgansko tkivo, zadošča za spremembe vzdražnosti nevronov, posledično tudi za spremembe krvnega pretoka (32, 33). S transkranialnim električnim draženjem ne depolariziramo nevronov neposredno, temveč s posledično hiper- ali depolarizacijo možganovine vplivamo na verjetnost proženja nevronov (23, 26). Podaljšani učinek transkranialnega električnega draženja, ki traja dlje od samega draženja, naj bi bil posledica dogodkov, podobnih dolgotrajni potenciaciji (long-term potentiation – LTP) ali dolgotrajnemu zaviranju (long-term depression – LTD) (34, 35). Dejstvo, da dekstrometorfan zavre dolgotrajni učinek anodnega ali katodnega delovanja navaja na sklep, da pri delovanju transkranialnega električnega draženja sodelujejo receptorji N-metil-D-asparaginske kisline (NMDA). Jemanje lorazepama, agonista receptorjev gama-aminomaslene kisline (GABA), sprva odloži, nato pa ojači in podaljša ekscitacijo anodne tDCS (36). Avtorji menijo, da gre najverjetneje za 'oddaljeno' kortikalno ali subkortikalno gabaergično zaviranje ali za obe zavori. Karbamazepin zavre učinek anodnega tDCS, kar navaja na sklep, da je za njegov dolgotrajni učinek potrebna depolarizacija membranskega potenciala – funkcija napetostno krmiljenih natrijevih kanalčkov (37). K celotnosti mehanizmov delovanja transkranialnega električnega draženja prispeva opažanje, da so pri posredovanju njegovega učinkovanja udeleženi tudi mehanizmi zunaj sinaps, na primer spremembe vzdražnosti membran in 'premiki ionov' (38).

Nedvomno bomo potrebovali še več podatkov za jasnejšo predstavo, kako transkranialno električno draženje dejansko učinkuje in katere so njegove najboljše nastavitve.

Transkranialno električno draženje z enosmernim tokom in možganska kap

Izboljšanje gibalnih zmožnosti po preboleli možganski kapi je povezano s preoblikovanjem možganske skorje ob predelu nekroze. Nevrorehabilitacijske tehnike in metode spobujajo te procese prek meje pričakovanega spontanega popravljanja. Kot kažejo raziskave, dodatek transkranialnega električnega draženja k standardnim nevrorehabilitacijskim dejavnostim nadgradi spodbujanje nevroplastičnosti (za pregled področja glejte 39). Ugodne učinke pričakujemo pri rehabilitaciji bolnikov po kapi, ki imajo senzorimotorično disfunkcijo, jezikovno-govorno disfunkcijo, disfunkcijo vidno-prostorske zaznave in spomina.

Uporaba transkranialnega električnega draženja z enosmernim tokom sloni na predpostavki, da žariščna okvara ene izmed možganskih polobel poruši ravnovesje medsebojnega zaviralnega vpliva polobel. Ta metoda naj bi medsebojni vpliv uravnovesila, in sicer tako, da anodna tDCS spoduja okvarjeno poloblo, katodna pa zavira kontralateralno poloblo. Kateri način draženja izbrati za določenega bolnika po preboleli možganski kapi in katere so potencialne prednosti posameznega, še ni povsem jasno. Vse kaže, da je anodna tDCS vendarle učinkovitejša v poznejših obdobjih, katodna pa v akutnem obdobju po možganski kapi (40).

Znano je, da motorično učenje oziroma aktivno izvajanje usmerjenih vaj povzroči nevroplastične spremembe (dolgotrajno potenciacijo in dolgotrajno zaviranje) v območju primarne motorične skorje (41). Raziskave med drugim nakazujejo, da lahko s sočasno izvajano rehabilitacijsko dejavnostjo in transkortikalnim električnim draženjem sinergistično ojačimo pričakovane ugodne nevroplastične spremembe (42, 43). Kot kaže, bi bil učinek lahko celo večji, če bi hkrati z draženjem osrednjega živčevja sočasno dražili še periferne živčne strukture (na primer mediani živec) (44).

SKLEP

Neinvazivno transkortikalno električno draženje z enosmernim tokom (tDCS) je metoda, ki se že uveljavlja v zdravljenju številnih nevroloških in psihiatričnih motenj in bolezni. Metoda je varna in sorazmerno poceni. Uporabljamo jo lahko kot podporo k običajnim zdravilnim in rehabilitacijskim postopkom ali kot metodo za simptomatično zdravljenje.

Pomembno se uveljavlja tudi v rehabilitaciji bolnikov po možganski kapi. Glede na podmeno, da ugodno vpliva na notranje hemisferno ravnovesje z izbiro posameznega načina draženja ob že uveljavljenih rehabilitacijskih postopkih, bi s transkortikalnim električnim draženjem verjetno lahko dolgotrajno izboljšali senzorimotorične in kognitivne funkcije bolnikov po možganski kapi.

LITERATURA

• 1.Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Stroke. Lancet, 2008; 371 (9624): 1612-23.
• 2.Šelb Šemrl J, Nadrag P. Epidemiologija možgansko žilnih bolezni. V: Žvan B, Zaletel M, ur. Akutna možganska kap V. Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni, Ljubljana, 2010; 25-32.
• 3.Stein J, Brandstater ME. Stroke rehabilitation. V: Frontera WR, ur. DeLisa’s Physical Medicine & Rehabilitation: Principles and Practice. Philadelphia, Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2010; 551-74.
• 4.Kalra L, Langhorne P. Facilitating recovery: evidence for organized stroke care. J Rehabil Med, 2007; 39: 97-102.
• 5.Langhorne P, Bernhardt J, Kwakkel G. Stroke reahabilitation. Lancet 2011; 237: 1693-702.
• 6.Dobkin BH. Strategies for stroke rehabilitation. Lancet Neurology, 2004; 3: 528-36.
• 7.Pražnikar A. Izzivi sodobne nevrorehabilitacije – pogled iz Slovenije. Zdrav Vestn, 2010; 79(3): 225-7.
• 8.Miller EL, Murray L, Richards L in sod. Comprehensive overview of nursing and interdisciplinary rehabilitation care of the stroke patients. Stroke, 2010; 41: 2402-48.
• 9.Langhorne P, Bernhardt J, Kwakkel G. Stroke rehabilitation. Lancet, 2011; 377: 1693-702.
• 10.Boncoraglio GB, Bersano A, Candelise L, Reynolds BA, Parati EA. Stem cell transplantation for ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2010, Issue 9. Art No: CD007231.
• 11.Zimmermann-Schlatter A, Schuster C, Puhan MA, Siekierka E, Steurer J. Efficacy of motor imagery in post-stroke rehabilitation: a systematic review. J Neuroeng Rehabil, 2008; 5: 8.
• 12.Henderson A, Korner-Bitensky N, Levin M. Virtual reality in stroke rehabilitation: a systematic review of its effectiveness for upper limb motor recovery. Top Stroke Rehabil, 2007; 14: 52–61.
• 13.Coupar F, Pollock A, van Wijck F, Morris J, Langhorne P. Simultaneous bilateral training for improving arm function after stroke. Cochrane Database Syst Rev, 2010; 4: CD006432.
• 14.Martinsson L, Hårdemark H, Eksborg S. Amphetamines for improving recovery after stroke. Cochrane Database Syst Rev, 2007; 1: CD002090.
• 15.Richards LG, Stewart KC, Woodbury ML, Senesac C, Cauraugh JH. Movement-dependent stroke recovery: a systematic review and meta-analysis of TMS and fMRI evidence. Neuropsychologia, 2008; 46: 3-11.
• 16.Priori A. Brain polarization in humans: a reappraisal of an old tool for prolonged non-invasive modulation of brain excitability. Clin Neurophysiol, 2003; 14(4): 651-655.
• 17.Pauly PJ. The political structure of the brain: cerebral localization in Bismarckian Germany. Electroneurobiolohia, . 2005; 14(1): 25-32.
• 18.Schlaug G, Renga V. Transcranial direct current stimulation: a noninvasive tool to facilitate stroke recovery. Expert Rev Med Devices, 2008; 5(6): 759-68.
• 19.Gross CG. The discovery of motor cortex and its background. J Hist Neurosci, 2007; 16: 320-331.
• 20.Bishop GH, Erlanger J. The effects of polarization upon the activity of vertebrate nerve. Am J Physiol, 1926; 78: 630-657.
• 21.Bishop GH, O’Leary JL. The effects of polarizing currents on cell potentials and their significance in the interpretation of central nervous system activity. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1950; 2(4): 401-416.
• 22.Bindman LJ, Lippold OC, Redfearn JW. The action of brief polarization on the cerebral cortex of rat (1) during the current flow and (2) in the production of long lasting after effects. J Physiol, 1964; 172: 369-382.
• 23.Bindman LJ, Lippold OC in sod. Long-lasting changes in the level of the electrical activity of the cerebral cortex produced bypolarizing currents. Nature, 1962; 196: 584-585.
• 24.Lippold OC, Redfearn JW. Mental changes resulting from the passage of small direct currents through the human brain. Br J Psychiatry, 1964; 110: 768-772.
• 25.Redfearn JW, Lippold OC, Constain R. A preliminary account of the clinical effects of polarizing the brain in certain psychiatric disorders. Br J Psychiatry, 1964; 110: 773-785.
• 26.Nitsche MA, Paulus W. Excitability changes induced in the human motor cortex by weak transcranial direct current stimulation. J Physiol, 2000; 527(Pt 3): 633-639.
• 27.Priori A, Berardelli A in sod. Polarization of the human motor cortex through the scalp. Neuroreport, 1998; 9(10): 2257-2260.
• 28.Iyer MB, Mattu U, Grafman J, Lomarev M, Sato S, Wassermann EM. Safety and cognitive effect of frontal DC brain polarization in healthy individuals. Neurology, 2005; 64(5): 872-875.
• 29.Nitsche MA, Liebetanz D, Lang N, Antal A, Tergau F, Paulus W. Safety criteria for transcranial direct current stimulation (TDCS) in humans. Clin Neurophysiol, 2003; 114: 2220-2222.
• 30.McCreery DB, Agnew WF, Yuen TG, Bullara L. Charge density and charge per phase as cofactors in neural injury induced by electrical stimulation. IEEE Trans. Biomed Eng, 1990; 37: 996-1001.
• 31.Yuen TG, Agnew WF, Bullara LA, Jacques S, McCreery DB. Histological evaluation of neural damage from electrical stimulation: considerations for the selection of parameters for clinical application. Neurosurgery, 1981; 9: 292-299.
• 32.Miranda PC, Lomarev M, Hallett M. Modeling the current distribution during transcranial direct current stimulation. Clin Neurophysiol, 2006; 117: 1623-1629.
• 33.Wagner T, Fregni F, Fecteau S, Grodzinsky A, Zahn M, Pascual-Leone A. Transcranial direct current stimulation: a computer-based human model study. Neuroimage, 2007; 35(3): 1113-1124.
• 34.Hattori Y, Moriwaki A, Hori Y. Biphasic effects of polarizing current on adenosine-sensitive generation of cyclic AMP in rat cerebral cortex. Neurosci Lett, 1990; 116: 320-324.
• 35.Islam N, Aftabuddin M, Moriwaki A, Hattori Y, Hori Y. Increase in the calcium level following anodal polarization in the rat brain. Brain Res, 1995; 684(2): 206-208.
• 36.Nitsche MA, Liebetanz D, Schlitterlau A, et al. GABAergic modulation of DC stimulation-induced motor cortex excitability shifts in humans. Eur J Neurosci, 2004; 19(10): 2720-6.
• 37.Liebetanz D, Nitsche MA, Tergau F, Paulus W. Pharmacological approach to the mechanisms of transcranial DC-stimulation-induced after-effects of human motor cortex excitability. Brain, 2002; 125(10): 2238-2247.
• 38.Ardolino G, Bossi B, Barbieri S, Priori A. Non-synaptic mechanisms underlie the after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain. J. Physiol, 2005; 586(2): 653-663.
• 39.Adeyemo BO, Simis M, Macea DD in sod. Systematic review of parameters of stimulation, clinical trial design characteristics, and motor outcomes in non-invasive brain stimulation in stroke. Frontiers in Psychiatry, 2012; 3: 1-27.
• 40.Rossi C, Sallustio F, Di Legge S in sod. Transcranial direct current stimulation of the affected hemisphere does not accelerate recovery of acute stroke patients. Eur J Neurol, 2013; 20(1): 202-4.
• 41.Carmichael ST. Cellular and molecular mechanisms of neural repair after stroke: making waves. Ann Neurol, 2006; 59(5): 735-742.
• 42.Weiller C, Ramsay SC, Wise RJ, Friston KJ, Frackowiak RS. Individual patterns of functional reorganization in the human cerebral cortex after capsular infarction. Ann Neurol, 1993; 33: 181-189.
• 43.Cramer SC, Nelles G, Benson RR in sod. A functional MRI study of subjects recovered from hemiparetic stroke. Stroke, 1997; 28: 2518-2527.
• 44.Seitz RJ, Höflich P, Binkofski F, Tellmann L, Herzog H, Freund HJ. Role of the premotor cortex in recovery from middle cerebral artery infarction. Arch Neurol, 1998; 55: 1081-1088.