POVZETEK

Trombolitično zdravljenje je edino dokazano uspešno in varno za akutne ishemične možganske kapi. Poleg znotrajvenske trombolize so možna zdravljenja še z znotrajarterijsko trombolizo in mehanično odstranitvijo tromba.

V Univerzitetnem kliničnem centru (UKC) Maribor smo od oktobra 2003 do januarja 2013 zdravili 162 bolnikov, katerih podatke smo vnesli v mednarodni register SITS. V letu 2012 smo s trombolizo zdravili 34 bolnikov, kar je v naši regiji 5 % vseh bolnikov z ishemično možgansko kapjo.

Časovne zakasnitve v zdravljenju naših bolnikov so primerljive s podatki iz drugih centrov registra SITS. Odličen izid po treh mesecih z oceno 0,1 po modificirani Rankinovi lestvici (mRS) smo ugotovili pri 29,3 % bolnikov, izboljšanje v smislu funkcionalne neodvisnosti (mRS 0, 1, 2) pri 46,3 %, umrlo pa je 17,3 % bolnikov.

Zdravljenje s trombolizo ocenjujemo kot uspešno in varno. Simptomatičnih krvavitev je bilo 2 %, angioedem kot drugi možni zaplet zdravljenja pa smo zasledili pri 2,4 % bolnikov.

Ključne besede: ishemična možganska kap, trombolitično zdravljenje

SUMMARY

Thrombolytic treatment is the only proven effective and safe treatment of acute ischemic stroke. Besides intravenous thrombolysis there are other treatment options with intraarterial thrombolysis and mechanical removal of thrombus.

In the University Clinical Centre Maribor, 162 patients were treated from October 2003 to January 2013, we have entered the data of patients in the international register of SITS. In 2012, we treated 34 patients with thrombolysis, which in our region represent 5 % of all patients with ischemic stroke.

Time delays in the treatment of our patients are comparable with data from other centres of SITS register. Excellent outcome after three months (score of mRS 0, 1) was observed in 29.3 % of all patients, improvement in terms of functional independence (score of mRS 0, 1, 2) in 46.3 %, 17.3 % were deaths.

We assess thrombolytic treatment as successful and safe. There were 2 % of symptomatic haemorrhages, angioedema as another possible complication of treatment was observed in 2.4 % of patients.

Key words: ischemic stroke; thrombolytic treatment

UVOD

Trombolitično zdravljenje ishemične možganske kapi (IMK) po svetu izvajajo že sedemnajst let, odkar so izsledki raziskav NINDS (The National Institute of the Neurological Disorders and Stroke) ter ECASS (The European Cooperative Acute Stroke Study) pokazali njegovo učinkovitost in varnost (1, 2, 3). Obe raziskavi sta bili kontrolirani s placebom in končani leta 1995, skupaj sta zajeli 1244 bolnikov. V skupini, ki je bila zdravljena z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena (rt-PA), je statistično pomembno več bolnikov doseglo nevrološko izboljšanje kot v placebni skupini. Na podlagi izsledkov teh raziskav je najprej Ameriški urad za hrano in zdravila (Food and Drug administration – FDA), pozneje še Evropska medicinska agencija (European Medicines Agency – EMEA) registrirala rt-PA za zdravljenje ishemične možganske kapi, vendar z omejitvami, ki so določene v protokolu zdravljenja.

V zadnjih letih je bilo opravljenih veliko raziskav, usmerjenih v odkrivanje novih možnosti zdravljenja ishemične možganske kapi z znotrajarterijsko trombolizo in mehanično rekanalizacijo možganskih arterij.

MOŽNOSTI ZDRAVLJENJA AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI

Znotrajvenska tromboliza s tkivnim aktivatorjem plazminogena v treh urah od nastanka nevroloških simptomov

Raziskava NINDS je vključila bolnike v treh urah od nastanka nevroloških simptomov (1, 2), raziskava ECASS v šestih urah (3), raziskava ATLANTIS (The Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke) pa eno skupino v šestih urah ter drugo v treh do petih urah od nastanka simptomov (4). Analiza vseh treh raziskav je pokazala najboljši izid pri bolnikih, ki so prejeli zdravilo rt-PA v devetdesetih minutah od nastanka simptomov, čeprav je bil ugoden tudi pri bolnikih, ki so jih začeli zdraviti v treh urah od dogodka; pri tistih, ki so jih zdravili prek tega časovnega okvira pa ne.

Znotrajvenska tromboliza s tkivnim aktivatorjem plazminogena po treh urah

Dvojno slepa s placebom kontrolirana raziskava ECASS III je vključila 821 bolnikov, ki so jih zdravili z rt-PA znotraj 3 do 4,5 ur, povprečni čas od nastanka simptomov do zdravljenja je bil 3 ure in 59 minut (5, 6). Pri bolnikih, ki so prejeli rt-PA, se je stanje statistično pomembneje izboljšalo v primerjavi s placebno skupino (52,4 % proti 45,2 %), ocenjeno po 3 mesecih. Pojavnost simptomatične znotrajmožganske krvavitve je bila večja v skupini, zdravljeni z rt-PA (2,4 % proti 0,2 %). V obeh skupinah je bila smrtnost približno enaka (rt-PA 7,7 % proti placebu 8,4 %).

V raziskavo ECASS III niso sprejeli starejših bolnikov od 80 let, če so imeli po lestvici NIHSS oceno več kot 25, niti predhodno zdravljenih z antikoagulanti, niti bolnikov s sladkorno boleznijo ali s prebolelo možgansko kapjo v preteklosti.

Raziskava o vrednotenju slikovnih preiskav pri trombolizi (The Imaging Thrombolysis Evaluation Trial – EPITHET) je vključila bolnike v treh do šestih urah po nastanku možganske kapi. Opravili so jim perfuzijsko in difuzijsko magnetnoresonančno slikanje, nato so jih naključno razvrstili v dve skupini zdravljenja: z rtPA ali placebom (7). Slikanje z magnetno resonanco (MRI) so ponovili po treh do petih in devetdesetih dneh, da bi ugotovili, ali lahko neujemanje med perfuzijo in difuzijo (PWI – DWI mismatch) pomaga pri izbiri bolnikov, ki bodo imeli korist od rtPA. Raziskava je pokazala izboljšanje predvsem pri bolnikih z ugotovljenim magnetnoresonančnim neujemanjem med perfuzijo in difuzijo, kar pomeni, da so imeli pred zdravljenjem prisotne znake reverzibilne možganske okvare v smislu penumbre (7, 8).

Leta 2011 končana mednarodna raziskava o možganski kapi IST-III (The International Stroke Trial III) je pokazala varnost in učinkovitost trombolize tudi v 6 urah po nastanku simptomov ter pri starejših bolnikih od 80 let (9).

Znotrajarterijsko trombolitično zdravljenje ishemične možganske kapi

Znotrajarterijska tromboliza omogoča višji odstotek rekanalizacije zaradi lokalno vnešenega trombolitika. Raziskava o vnašanju trombolitičnega zdravila pri akutni trombemboliji (The Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolysm – PROACT) je bila randomizirana dvojno slepa in kontrolirana s placebom. Zajela je bolnike s simptomatično zaporo segmenta M1 ali M2 srednje možganske arterije (10, 11, 12). Pri bolnikih, ki so jih zdravili z znotrajarterijsko trombolizo, so dosegli bistveno višji odstotek rekanalizacije kot v placebni skupini (66 % proti 18 %). Po 3 mesecih je višji odstotek znotrajarterijsko zdravljenih bolnikov dosegel funkcionalno izboljšanje (40 % proti 25 %). Ni bilo razlike v smrtnosti med obema skupinama, čeprav je bilo v zdravljeni skupini več krvavitev (10 % proti 2 %).

Kombinirana znotrajvenska in znotrajarterijska tromboliza

Znotrajvenska tromboliza je najhitrejši način zdravljenja bolnikov z ishemično možgansko kapjo, medtem ko znotrajarterijska tromboliza zahteva angiografijo ter izkušenega nevroradiologa in anesteziologa. Prva pilotska raziskava o urgentni obravnavi ishemične možganske kapi (The Emergency Management of Stroke – EMS) je bila randomizirana, s placebom kontrolirana in multicentrična, v kateri so ugotavljali učinkovitost in varnost kombinirane premostitvene znotrajvenske in znotrajarterijske trombolize (13). V treh urah od nastanka simptomov je zdravljena skupina prejela 0,6 mg/kg rt-PA znotrajvensko, 10 % v bolusu ter preostalo v 30 minutah, čemur je sledila znotrajarterijska tromboliza, pri kateri je bolnik v dveh urah prejel lokalno odmerek rt-PA največ do 20 mg. Kontrolna skupina je bila zdravljena samo z znotrajvensko trombolizo. V zdravljeni skupini so ugotavljali višji odstotek angiografskih rekanalizacij kot v kontrolni (54 % proti 10 %), vendar je bila smrtnost v zdravljeni skupini statistično pomembno večja kot v placebni (29 % proti 5,5 %).

V drugi raziskavi so Rubiera in sodelavci poročali o višjem odstotku rekanalizacij možganskih arterij pri bolnikih, ki so prejeli kombinirano premostitveno trombolitično zdravljenje v primerjavi z zdravljenimi s samo znotrajvensko trombolizo (45,2 % proti 18,1 %), čemur je sledilo tudi zmanjšanje nevrološke prizadetosti, ocenjeno po treh mesecih (14).

Uporabo tega zdravljenja najbolj omejuje njegova varnost, saj so v premostitveni skupini ugotovili več simptomatičnih znotrajmožganskih krvavitev (okrog 10 %).

Mehanična revaskularizacija

V zadnjem času vse pogosteje izvajajo mehanično odstranitev strdka iz možganske arterije (15, 16) in uporabljajo različne tehnične pripomočke (aspiracijske katetre in začasne žilne opornice). Za tovrstno zdravljenje so primerni bolniki, ki imajo na primer kakšno kontraindikacijo za znotrajvensko trombolitično zdravljenje, ali so na antikoagulantni terapiji ali po večji operaciji, po nedavno preboleli možganski kapi ali miokardnem infarktu, ali bolniki brez kliničnega zmanjšanja simptomov po znotrajvenskem trombolitičnem zdravljenju. Izsledki opravljenih preiskav pokažejo uspešnost tega zdravljenja še do 8 ur po preboleli možganski kapi. Klinični izid je boljši, če mehanično revaskularizacijo opravimo čim prej. Angiografska uspešnost metode znaša do 90 %, čemur pa ne sledi nujno tudi klinično izboljšanje.

TROMBOLITIČNO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z AKUTNO ISHEMIČNO MOŽGANSKO KAPJO NA NEVROLOŠKEM ODDELKU UNIVERZITETNEGA KLINIČNEGA CENTRA MARIBOR

Prvo trombolitično zdravljenje ishemične možganske kapi smo izvedli oktobra 2003 in do januarja 2013 tako zdravili 162 bolnikov, ki smo jih vključili v mednarodni register o trombolitičnem zdravljenju SITS – ISTR (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – International Stroke Thrombolysis Register) (17). V register SITS je bilo do 7. 1. 2013 vključenih že 81.282 bolnikov iz 1338 centrov.

Demografske in izhodiščne podatke o naših bolnikih prikazuje tabela 1.

V zdravljenje smo vključili bolnike, ki po protokolu niso imeli nikakršne kontraindikacije za trombolizo do leta 2008 v 3 urah po dogodku, po objavi izsledkov raziskave ECASS III pa v 4,5 urah po nastanku nevroloških simptomov. Zdravili smo nekoliko več moških kot žensk, povprečna starost je bila 65 let, najmlajši bolnik je imel 32 let, najstarejši pa 86.

Med dejavniki tveganja za možgansko kap smo najpogosteje ugotavljali povišan arterijski tlak, med drugimi vzroki pa so izstopali sladkorna bolezen, povišani lipidi in atrijska fibrilacija.

Večina bolnikov je dosegla visoko oceno po lestvici NIHSS (The National Institutes of Health Stroke Scale), skoraj 60 % nad 15, povprečna ocena je bila 16. Redko smo se odločali za trombolizo pri nizki oceni NIHSS pod 7 točk, le v 4 % primerov. Največkrat smo ugotavljali ishemično možgansko kap zaradi bolezni sprednjih velikih žil, od notranje karotidne arterije do segmenta M1 ali M2 srednje možganske arterije.

Časovne zakasnitve v zdravljenju naših bolnikov v primerjavi z drugimi bolniki iz registra SITS prikazuje tabela 2. Še vedno ostaja čas najpomembnejši dejavnik za dober izid zdravljenja s trombolizo po načelu 'čim prej, tem bolje'. Bolniki, ki so v raziskavi ECASS prejeli rt-PA v 90 minutah po nastanku simptomov ishemične možganske kapi, so imeli najboljši izid zdravljenja. V primerjavi s podatki iz drugih centrov registra SITS so zakasnitve časovno primerljive, razen pri času, ki ga porabimo od prihoda v bolnišnico do izvedbe slikovne diagnostike, kjer potrebujemo 5 minut več kot preostali centri.

Kadar znotrajvenska tromboliza ni bila uspešna, smo se redkokdaj odločili za mehanično rekanalizacijo ali znotrajarterijsko trombolizo. Mehanična odstranitev tromba bi bila sicer pogosteje potrebna, vendar imamo v UKC Maribor le 3 interventne nevroradiologe, ki pa niso vedno dežurni niti dosegljivi vsak dan 24 ur.

Trombolitično zdravljenje se je izkazalo za varno, saj smo zasledili malo zapletov. Zasledili smo le 2 % primerov simptomatične krvavitve, ki se pojavi v 24 do 36 urah po zdravljenju z rt-PA in povzroči klinično poslabšanje, ocenjeno s 4 ali več točkami po NIHSS.

Angioedem kot drugi možni zaplet trombolitičnega zdravljenja smo ugotavljali pri 4 bolnikih (2,4 %). Nihče od teh bolnikov ni potreboval intubacije, angioedem pa je izzvenel po parenteralnem zdravljenju z antihistaminiki in kortikosteroidi. Vsi so namreč poleg trombolitičnega zdravljenja zaradi visokega arterijskega tlaka pred trombolizo prejeli še zaviralce angiotenzin-konvertaze (ACE) bodisi peroralno ali parenteralno. Znano je, da je potrebna previdnost pri hkratni uporabi rt-PA in zaviralcev ACE. Tkivni aktivator plazminogena (t-PA) aktivira kininsko pot. Angiotenzin-konvertaza (ACE) med drugim razgrajuje bradikinin. V terapevtskih odmerkih zaviralci ACE običajno ne povzročijo pomembnega porasta bradikinina; če poleg njih uporabimo tudi rt-PA, ki aktivira kininsko pot, pa lahko pride do anafilaktične reakcije (18, 19).

Po 3 mesecih smo ocenili uspešnost zdravljenja po modificirani Rankinovi lestvici (tabela 3).

Uspešnost trombolitičnega zdravljenja pri naših bolnikih po 3 mesecih prikazuje tabela 4. Nekoliko slabši izid zdravljenja bi lahko pripisali podatku, da smo v primerjavi z drugimi centri vključevali bolnike, ki so imeli visoko povprečno izhodiščno vrednost 16 po NIHSS, kar pomeni, da so bili ob vključitvi nevrološko zelo prizadeti.

SKLEP

Trombolitično zdravljenje ishemične možganske kapi z rt-PA je še vedno najučinkovitejša in varna metoda, vendar ga prejme prenizek odstotek bolnikov. Da bi jih lahko več zdravili s trombolizo, je potrebna hitrejša napotitev v ustrezno ustanovo. Znotraj bolnišnice pogosto zamujamo z uvedbo zdravila zaradi slabe organizacije, oteženega dostopa do preiskav ter nezadostne razpoložljivosti interventnih nevroradiologov in anesteziologov, kadar je bila znotrajvenska tromboliza neuspešna in bi bolnik potreboval znotrajarterijsko zdravljenje. Nove obetavne metode revaskularizacije, kot sta znotrajarterijska tromboliza in mehanična odstranitev strdkov, bi v naši regiji omogočile zdravljenje ishemične možganske kapi pri večjem številu bolnikov.

LITERATURA

• 1.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med, 1995; 333: 1581.
• 2.Generalized efficacy of t-PA for acute stroke. Subgroup analysis of the NINDS t-PA Stroke Trial. Stroke, 1997; 28: 2119.
• 3.Hacke W, Kaste M, Fieschi C in sod. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet, 1998; 352: 1245.
• 4.Clark WM, Wissman S, Albers GW in sod. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA, 1999; 282: 2019.
• 5.Bluhmki E, Chamorro A, Dávalos A in sod. Stroke treatment with alteplase given 3.0-4.5 h after onset of acute ischaemic stroke (ECASS III): additional outcomes and subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet Neurol, 2009; 8: 1095.
• 6.Hacke W, Kaste M, Bluhmki E in sod. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med, 2008; 359: 1317.
• 7.Davis SM, Donnan GA, Parsons MW in sod. Effects of alteplase beyond 3 h after stroke in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET): a placebo-controlled randomised trial. Lancet Neurol, 2008; 7: 299.
• 8.Lansberg MG, Thijs VN, Bammer R in sod. The MRA-DWI mismatch identifies patients with stroke who are likely to benefit from reperfusion. Stroke, 2008; 39: 2491.
• 9.IST-3 collaborative group. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the Third International Stroke Trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet, 2012; 379: 2352-63.
• 10.Furlan A, Higashida R, Wechsler L in sod. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA, 1999; 282: 2003.
• 11.Kase CS, Furlan AJ, Wechsler LR in sod. Cerebral hemorrhage after intra-arterial thrombolysis for ischemic stroke: the PROACT II trial. Neurology, 2001; 57: 1603.
• 12.del Zoppo GJ, Higashida RT, Furlan AJ in sod. PROACT: a phase II randomized trial of recombinant pro-urokinase by direct arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke. PROACT Investigators. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. Stroke, 1998; 29: 4.
• 13.EMS Study Investigators. Combined intravenous and intra-arterial rrtPA versus intraarterial therapy of acute ischemic stroke. Stroke, 1999; 30: 2598.
• 14.Rubiera M, Ribo M, Pagola J in sod. Bridging intravenous-intraarterial rescue strategy increases recanalization and the likelihood of a good outcome in nonresponder intravenous tissue plasminogen activator-treated patients. A case control study. Stroke, 2011; 42: 993.
• 15.Stead LG, Gilmore RM, Bellolio MF in sod. Percutaneous clot removal devices in acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Arch Neurol, 2008; 65: 1024.
• 16.Baker WL, Colby JA, Tongbram V in sod. Neurothrombectomy devices for the treatment of acute ischemic stroke: state of the evidence. Ann Intern Med, 2011; 154: 243.
• 17.SITS register. www.acutestroke.org.
• 18.Maertins M, Wold R, Swider M. Angioedema after administration of rtPA for ischemic stroke: case report. Air Med J, 2011; 30: 276-8.
• 19.Engelter ST, Fluri F, Buitrago-Tellez C in sod. Life-threatening orolingual angioedema during thrombolysis in acute ischemic stroke. J Neurol, 2005; 252: 1167-70.