POVZETEK

Klinične raziskave kažejo, da je incidenca spontanih krvavitev z novimi direktnimi oralnimi antikoagulanti (DOA) primerljiva z doslej uporabljanimi antikoagulanti. Vendar v nasprotju z antagonisti vitamina K za tovrstne nove antikoagulante trenutno ni klinično dostopnih antidotov niti snovi, ki bi nasprotovale njihovemu antikoagulacijskemu učinku. Vzpostavitev normalne hemostaze je pomembna v mnogih primerih, kot so nujne operacije, resnejše krvavitve ali preodmerjanje antikoagulantov. Normalno koagulacijo po zdravljenju z direktnimi oralnimi antikoagulanti so poskušali vzpostaviti s snovmi, kot so aktivirani rekombinantni faktor VII (rFVVIIa), koncentrat protrombinskega kompleksa (prothrombin complex concentrate – PCC) in faktor VIII s premostitveno aktivnostjo zaviranja (factor eight inhibitor bypassing activity – FEIBA). Trenutno razpolagamo z zelo omejenimi predkliničnimi in kliničnimi podatki o učinkovitosti uporabljanih metod pri vzpostavljanju normalne koagulacije. Ocena uporabnosti direktnih oralnih antikoagulantov je zapletena, saj ni znano, kako trenutno izvajani testni sistemi upoštevajo tveganje za nastanek krvavitve. Klinična praksa potrebuje njihovo dodatno oceno, izbiro zdravil in določene optimalne odmerke. Bolniki, ki se dolgotrajno zdravijo z direktnimi oralnimi antikoagulanti, so lahko tudi operiranci, vendar trenutno nimamo dovolj podatkov o njihovem perioperativnem načinu zdravljenja.

Ključne besede: oralni antikoagulanti, priporočila za zdravljenje, zapleti s krvavitvami

SUMMARY

Recently, clinical studies show that the frequency of spontaneous bleeding with new direct oral anticoagulants (DOAs) is comparable to that of conventional anticoagulants. However, contrasting vitamin K antagonists, there are presently no clinically available antidotes or appropriate reversal agents for new DOAs. Reestablishing normal coagulation is essential in many cases, such as emergency surgeries, serious bleedings, or anticoagulant overdosing. Attempts have been made to restore normal coagulation after treatment with new DOAs using compounds such as recombinant activated factor VII (rFVIIa), prothrombin complex concentrate (PCC), or FEIBA (factor eight inhibitor bypassing activity). Inadequate pre-clinical data and even less clinical evidence are available on the efficacy of these methods in restoring normal coagulation for the emergency management of dangerous bleeding episodes. Evaluating the utility of DOAs is further complicated by the fact that it is unknown how predictive established test systems are of the bleeding risks. Clinical practice requires further evaluation of the emergency management options for the new DOAs to define the agents and the doses that are most useful. Furthermore, patients receiving long-term treatment with a DOA are likely to undergo elective surgery at some point, and there is lack of evidence regarding perioperative treatment regimens under such conditions.

Key words: bleeding complication, oral anticoagulant, treatment recommendation

PROFILAKSA TROMBOEMBOLIČNIH DOGODKOV

Nefrakcionirani in nizkomolekularni heparin ter antagonisti vitamina K (VKA) so skoraj stoletje bili glavno antikoagulacijsko zdravljenje za bolnike s tromboembolitičnim tveganjem (1), ki je zahtevalo redne meritve koagulacijskih parametrov, da bi zmanjšali tveganje za nastanek krvavitev. Za dolgotrajno antikoagulacijsko zdravljenje so potrebna oralna zdravila in do nedavnega so bila edina takšna možnost antagonisti vitamina K. Njihov dolgi razpolovni čas (2) in pomemben vpliv prehrane na njihovo delovanje lahko povzročita krvavitve in prav ta zaplet omejuje njihovo uporabo (3–5). Majhen napredek se je pokazal v zadnjih desetih letih z razvojem novih oralnih antikoagulantov. Najnovejši na trgu so oralni direktni zaviralci (inhibitorji) trombina (DTI) in oralni zaviralci faktorja Xa.

Za vse dostopne antikoagulante je krvavitev ne glede na bolnikove značilnosti glavni neželeni dogodek. Dodatna obolenja, zdravila, starost in pretekle krvavitve so glavni kazalci tveganja. Za krvavitev pri zdravljenju z antagonisti vitamina K so tveganja različna, včasih zelo velika. Nedavna raziskava o dolgotrajnem antikoagulantnem zdravljenju (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY – RE-LY) je razkrila, da se med uporabo varfarina pojavi 3,4 % večjih krvavitev na leto (6), po drugih podatkih celo 6,5 % (7, 8). Za heparin in nizkomolekularni heparin se številke gibljejo med 1,6 do 6 % bolnikov na leto (9). Tudi protitrombotična zdravila, ki sicer veljajo za varna, kot je Aspirin, imajo letno 1,6-% tveganje za nastanek večje krvavitve ob odmerku 75 mg (10). Večje tveganje za nastanek krvavitev spremlja bolnike, ki se zdravijo z antagonisti vitamina K, kot tiste, ki jemljejo Aspirin (2,2 : 1,3 dogodkov na 100 bolnikov na leto; razmerje ogroženosti 1,71; 95-% interval zaupanja 1,21 do 2,41) (11).

Mednarodno združenje za trombozo in hemostazo (International Society on Thrombosis and Haemostasis – ISTH) opredeljuje večjo krvavitev takole (12):

• -smrtna krvavitev ali
• -zmanjšanje hemoglobina za 20 g/l ali
• -transfuzija najmanj dveh enot krvi ali
• -simptomatična krvavitev v kritičnem območju oziroma organu.

Življenjsko ogrožajoča je podkategorija večje krvavitve, ki zajema: smrtno krvavitev, simptomatično znotrajlobanjsko krvavitev; ali tako, pri kateri se je raven hemoglobina zaradi krvavitve znižala pod 50 g/l, ali ki zahteva transfuzijo najmanj 4 enot krvi. Te opredelitve so bile uporabljene v najnovejših raziskavah, kot je raziskava RE-LY (13).

TVEGANJA ZA NASTANEK KRVAVITEV MED ZDRAVLJENJEM Z NOVIMI DIREKTNIMI ORALNIMI ANTIKOAGULANTI

Novi direktni oralni antikoagulanti (DOA) naj bi imeli širše terapevtsko okno kot varfarin in zato manjšo pojavnost večjih krvavitev, ki je bila težava tudi pri doslej uporabljanih tovrstnih zdravilih (13). Večje raziskave z rivaroksabanom, edoksabanom in dabigatranom so pokazale, da je pogostnost pojavljanja večjih krvavitev med njihovo uporabo primerljiva s tisto pri varfarinu in enoksaparinu. Opravili so več poskusov z namenom, da bi izdelali shemo tveganja za nastanek krvavitev med antikoagulantnim zdravljenjem. Toda številne razlike med dejavniki tveganja so zdravnikom premalo pomagale, da bi lahko ugotovili posamična tveganja (13).

Število tovrstnih krvavitev se zaradi staranja populacije veča. Starost velja sicer za neodvisen dejavnik tveganja krvavitve zaradi antikoagulantov. Raziskava pri približno 800 bolnikih z atrijsko fibrilacijo, starejših od 80 let, je pokazala, da je mogoče zaplete krvavitve zmanjšati na 2,5 na 100 bolnikovih let s skrbnim nadzorom ledvične in jetrne funkcije (14). Krajši razpolovni čas direktnih oralnih antikoagulantov lahko izboljša ukrepanje pri krvavitvi zaradi njih in izboljša nadzor antikoagulacije v nujnih primerih. Če se krvavitev ponovno pojavi, pa pomanjkanje specifičnih antidotov omejuje možnosti zdravljenja (15). Zaradi zelo skrbno izbranih populacij, vključenih v raziskave z direktnimi oralnimi antikoagulanti, je absolutno tveganje za nastanek krvavitev morda podcenjeno in ga bo mogoče določiti samo z uporabo teh zdravil pri večjih populacijah. Uvedba registrskega nadzora bi bila zelo dobrodošla pri ocenjevanju dejanskega tveganja za nastanek krvavitev v novih razredih zdravil.

KOAGULACIJSKI TESTI IN NOVI DIREKTNI ORALNI ANTIKOAGULANTI

Dabigatran in rivaroksaban zahtevata drugačne koagulacijske teste, saj sedanje testne meritve slabo napovedujejo koncentracijo teh zdravil v plazmi (16). Direktni oralni antikoagulanti se ne odzivajo na že uveljavljene teste, zato niso primerni za spremljanje tveganja za krvavitve zaradi njih. V raziskavi pri bolnikih, ki so prestali ortopedsko operacijo, je rivaroksaban po dveh urah uporabe za 1,4-krat podaljšal testni izid za protrombinski čas (PČ) in aktivacijski delni tromboplastinski čas (aPTČ). Testi so pokazali veliko variabilnost občutljivosti, ki je bila odvisna od uporabljenih reagentov (17).

Razvijajo nove teste, saj so bili doslej uporabljani, na primer za ekarinski čas strjevanja krvi (EČS), testirani le pri direktnih oralnih antikoagulantih. Ekarinski čas strjevanja je merilo za oceno aktivnosti trombina v plazmi. Predvidevajo, da je primeren tudi za testiranje aktivnosti dabigatrana (18), saj se pri njegovih majhnih koncentracijah hitreje podaljšuje. Ta test lahko uporabljamo tudi za oceno koncentracije dabigatrana pri bolniku, četudi laboratorijski izvidi niso pokazali nobene povezave s tveganjem za krvavitev (19). Drugi, zelo znani test je trombinski čas (TT). Ker je zelo občutljiv na dabigatran, lahko podaljšani trombinski čas razkriva nedavno zaužitje tega zdravila. Nedavna raziskava je pokazala, da je z aktiviranim delnim (parcialnim) protrombinskim časom (aPTČ) mogoče nadzorovati dabigatran in zaznavati čezmerne odmerke (20), vendar sta tozadevno občutljivejša testa ekarinski čas strjevanja krvi (EČS) in hemoklot trombin zaviralec (HTI). Slednjega uporabljajo kot zlati standard za spremljanje dabigatrana zaradi njegove linearne odvisnosti pri vseh odmerkih (tabela 1).

Rivaroksaban so povezali z neoplastinom sproženim protrombinskim časom (PČ), o čemer pa niso opravili nobenih kliničnih raziskav, ki bi pokazale na povezavo med rezultati testa in učinkovitostjo ter varnostjo (18). Med antitrombinom in rivaroksabanom niso našli nobenih interakcij, ki bi bile odvisne od trombinovega delovanja, ugotovili pa so, da se je znatno povečala koncentracija antitrombina, ki je odvisna od aktivnosti faktorja Xa. Rivaroksaban namreč vpliva na od faktorja Xa odvisne rutinske antikoagulacijske teste (17). Tudi kromogenske teste je mogoče uporabljati za prikaz razmerja odmerkov med aktivnostjo antifaktorja Xa (anti-FXa) in koncentracijo rivaroksabana, pri čemer je rivaroksaban kalibrator (21). Kalibrirani testi anti-FXa lahko služijo kot kazalec prisotnosti zdravila in njegove koncentracije, ki bi lahko pomagala spremljati skladnost, vendar verjetno nimajo nobenega pomena pri napovedovanju krvavitve.

DEJAVNIKI, KI LAHKO ZMANJŠAJO UČINEK NOVIH DIREKTNIH ORALNIH ANTIKOAGULANTOV

Potencialna sredstva, ki lahko izničijo antikoagulacijske učinke direktnih oralnih antikoagualantov (DOA), so bila izdelana za zdravljenje krvavitev, povzročenih z antagonisti vitamina K. Sestavljajo jih: koncentrat protrombinskega kompleksa (prothrombin complex concentrate – PCC), kompleks aktiviranega protrombinskega koncentrata (aPCC), faktor VIII s premostitveno aktivnostjo zaviranja (factor eight inhibitor bypass activity – FEIBA) in aktivirani rekombinatni faktor VII (rFVIIa). Zdravljenje z nespecifičnimi antagonisti (na primer PCC in rFVIIa) je opisano v povzetku značilnosti zdravil rivaroksaban in apiksaban ter v številnih publikacijah (22, 23).

Koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC) lahko razdelimo na koncentrat štirih faktorjev, ki vsebuje ustrezne vrednosti od vitamina K odvisnih faktorjev, in na koncentrat treh faktorjev, ki vsebuje manjše vrednosti faktorja VII. Nekatere raziskave so izkazale obetavne rezultate z uporabo koncentrata protrombinskega kompleksa, faktorja VIII s premostitveno aktivnostjo ali rekombinantnega faktorja VII (tabela 2). Za pojasnitev jakosti razpoložljivih zdravil so v nekaterih raziskavah uporabili suprafiziološke odmerke direktnih oralnih antikoagulantov.

Za koncentrat protrombinskega kompleksa so v raziskavah ugotovili, da izniči antikoagulacijski učinek direktnih oralnih antikoagulantov zato, ker vsebuje velike koncentracije koagulacijskih faktorjev II, VII, IX in X, s katerimi pospeši tvorbo trombina. Žal so podatki v praksi redki, saj je bila do danes obljavljena le ena klinična raziskava. Nedavni poskus pri zdravih prostovoljcih je pokazal reverzibilnost antikoagulacijske aktivnosti rivaroksabana pri uporabi koncentrata protrombinskega kompleksa (PCC). V tej slepi raziskavi, ki je bila nadzorovana tudi s placebom, je 6 zdravih prostovoljcev 2,5 dni prejemalo po 20 mg rivaroksabana dvakrat na dan, 6 prostovoljcev pa 150 mg dabigatrana dvakrat na dan, čemur je sledil enkratni bolus 50 IU/kg PCC. Testa PČ in EČS sta učinek rivaroksabana popolnoma izničila po infuziji 50 IU/kg PCC. Antikoagulantni učinek dabigatrana so spremljali s testi aPTČ, TT in EČS. Zdravljenje z dabigatranom jasno podaljša aPTČ, TT in EČS. Vnos 50 IU/kg PCC ni vplival na izide teh testov. Avtorji so ugotovili, da koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC) takoj izniči antikoagulantni učinek rivaroksabana pri zdravih, vendar ne vpliva na učinek dabigatrana v odmerku, uporabljanem v tej raziskavi (24). Nekaj raziskav pri živalih je potrdilo, da lahko učinek PCC izniči antikoagulacijski učinek zaviralcev FXa, kot sta rivaroksaban (23, 25) ali edoksaban (26).

Raziskave na živalih so tudi pokazale, da koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC) učinkuje na antikoagulacijo z dabigatranom. Zhou in sod. so v raziskavah z mišmi uporabili model znotrajmožganske krvavitve, povezane z dabigartanom, in ugotovili, da obstajajo trdni dokazi o preprečevanju širitve znotrajmožganske krvavitve s koncentratom protrombinskega kompleksa (27). Mišim C57BL, ki so prejemale dabigatran, so večkrat in vivo ter in vitro izmerili koagulacijo in plazemsko koncentracijo dabigatrana (4,5 ali 9,0 mg/kg). Trideset minut za tem, ko so izzvali znotrajmožgansko krvavitev z injekcijo kolagenaze v striatum, je miš intravensko prejela 100 IU/kg PCC, mišjo sveže zamrznjeno plazmo ali rekombinantni človeški FVIIa (8,0 mg/kg). Po 24 urah so v možganih določili volumen oziroma obseg krvavitve. PCC in sveže zamrznjena plazma, vendar manj sistematično kot PCC, sta preprečila širitev hematoma zaradi dabigatrana, medtem ko je bil rekombinantni človeški faktor VIIa manj učinkovit. Preprečevanje rasti hematoma je bilo odvisno od odmerka.

Veliko raziskav kaže, da aktivirani rekombinantni faktor (rFVIIa) ni tako učinkovit kot koncentrat protrombinskega kompleksa pri izničevanju antikoagulacijskih učinkov direktnih oralnih antikoagulantov. Godier in sod. so v raziskavi ugotovili, da je rFVIIa bistveno zmanjšal čas krvavitve iz ušesa (p < 0,02), vendar ni zmogel zmanjšati izgube krvi iz jeter in vranice, ki jo je povzročilo preveliko odmerjanje rivaroksabana. Poleg tega so se popravili nekateri klinični in laboratorijski parametri (28). Aktivirani rekombinantni faktor VIIa normalizira aktivirani delni protrombinski čas (aPTČ) in popravi nekatere trombelastografične parametre s skrajšanjem časa, kot je pokazala raziskava s fondaparinuksom. Endogeni trombin ni bil bistveno spremenjen. V raziskavi, ki so jo opravili Zhou in sod., je bil rFVIIa neučinkovit pri izničevanju dabigatranovih antikoagulacijskih učinkov (27).

Rezultati nedavno objavljenih raziskav na zajcih, kjer so uporabljali rivaroksaban (25), so pokazali, da niti aktivirani rekombinantni faktor VII niti koncentrat protrombinskega kompleksa ne ustavita krvavitve zaradi prevelikega odmerjanja rivaroksabana. Oba popravita nekaj laboratorijskih parametrov, a nista učinkovita pri zmanjševanju z rivaroksabanom povzročene krvavitve in vivo. Avtorji se strinjajo, da poleg laboratorijskih testov, ki jih običajno uporabljajo za predvidevanje in vivo vplivov učinkovin, katere lahko izničijo delovanje direktnih oralnih antikoagulantov, potrebujemo še boljša opazovanja za vrednotenje možnih antidotov.

HEMODIALIZA IN NOVI DIREKTNI ORALNI ANTIKOAGULANTI

Za odstranjevanje dabigatrana je pomembna tudi hemodializa. Dabigatran se v majhnem deležu veže za plazemske proteine, ima zmeren porazdelitveni volumen in je majhna molekula. Torej ima vse lastnosti, ki so primerne za dializo. V raziskavi, v kateri je dabigatran prejemalo šest hemodializnih bolnikov s končno ledvično odpovedjo, so ugotovili, da hemodializa odpravi 62 % zdravila v dveh urah in 68 % v štirih urah. Dializa pa ni izbira za odstranjevanje rivoroksabana, ker je v 95 % vezan na plazemske proteine (29). Poenostavljen algoritem za obravnavo bolnikov s krvavitvami zaradi direktnih oralnih antikoagulantov (DOA) prikazuje tabela 3.

PRIPOROČILA ZA ZDRAVLJENJE Z NOVIMI DIREKTNIMI ORALNIMI ANTIKOAGULANTI, POVEZANIMI S KRVAVITVAMI MED OPERACIJAMI

Ne glede na kratko razpolovno dobo direktnih oralnih antikoagulantov je pri hudi krvavitvi ali med nujno operacijo pomembna takojšnja odprava antikoagulacijskih učinkov. Na podlagi že omenjenih predkliničnih in kliničnih raziskav in farmakokinetičnih značilnosti direktnih oralnih antikoagulantov je naslednje poglavje namenjeno nekaterim splošnim predlogom o obravnavi krvavitev, ki jih povzročajo ta zdravila.

Nujno operacijo je treba preložiti čim dlje (za vsaj 1 do 2 razpolovna časa zdravila) pod pogojem, da zamuda ne pomeni tveganja za bolnika. Dabigatran in rivaroksaban se pretežno izločata skozi ledvice, zato mora biti njihovo delovanje za obe zdravili ohranjeno. Zdravljenje z direktnimi oralnimi antikoagulanti moramo nemudoma prekiniti, če se pojavi nekirurška velika krvavitev.
Za življenjsko nevarne krvavitve po zdravljenju z dabigatranom sta opciji hemodializa in hemofiltracija, ker lahko dabigatran zaradi majhne vezave na proteine v plazmi (35 %) dializiramo (28, 30). Dializa ni primerna za rivaroksaban zaradi njegove velike vezave na proteine v plazmi (95 %) (31).

Uporaba nespecifičnih antagonistov (na primer PCC in rFVIIa) je predpisana individualno glede na razmerje med koristjo in tveganjem. Poudariti je treba, da varnosti in učinkovitosti koncentrata protrombinskega kompleksa (PCC) in aktiviranega rekombinantnega faktorja (rFVIIa) še niso ugotavljali pri ciljni populaciji. Arterijsko tveganje z rFVIIa, kot sicer obstaja pri nehemofilikih (31), je pri starejših bolnikih, ki pogosto trpijo za srčnožilnimi boleznimi, veliko. Ta populacija pomeni največje tveganje za trombembolične dogodke (32). Za primerjavo: arterijsko tveganje zaradi koncentrata protrombinskega kompleksa še ni raziskano. Vensko tveganje v kliničnih raziskavah še ni bilo dokazano, vendar je raziskava o njem izpustila bolnike z anamnezo venskih trombembolizmov, katerim bi lahko predpisali direktne oralne antikoagulante. Poleg tega ni znan odmerek z najboljšim razmerjem med koristjo in tveganjem. Če ga uporabljamo pri populaciji, kjer je tveganje za arterijsko trombozo veliko, za dabigatran prav tako obstaja sum, da povečuje tveganje za arterijski dogodek v primerjavi z drugimi antikoagulanti (33).

Shema zdravljenja za redne operacije temelji predvsem na očistku antikoagulanta, ki smo ga uporabljali v predoperativnem zdravljenju. Interval brez zdravil moramo upoštevati in tudi med njim predvidevati tveganje za krvavitev (34). Ocena tveganja za krvavitev lahko temelji na podlagi ocene tveganja zdravljenja z antagonisti vitamina K (35), ker so indikacije za nadaljnje zdravljenje z direktnimi oralnimi antikoagulanti enake.

Pri krvavitvah z majhnim tveganjem, ki so se pojavile na nekritičnih mestih, ali pri takih, ki jih lahko uravnavamo z enostavnimi hemostaznimi postopki, je treba direktne oralne antikoagulante uporabiti 24 ur (2 do 3 razpolovne čase) pred posegom in 24 ur po njem.

Pri invazivnih posegih z zmernim ali velikim tveganjem za krvavitev pri bolnikih, ki se dolgotrajno zdravijo z direktnimi oralnimi antikoagulanti, je potrebna prekinitev zdravljenja 48 ur pred posegom (5 razpolovnih dob), ker jih v tem času večina zdravilo popolnoma izloči iz telesa. Vendar ta prekinitev verjetno ne zadošča, ker lahko pri posameznih bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro interakcije z drugimi zdravili ali genski polimorfizmi bistveno podaljšajo čas izločanja.

Ker ni na voljo nobenega antidota, priporočajo, da je treba zdravljenje z direktnimi oralnimi antikoagulanti prenehati 5 dni pred posegom, predvsem pri bolnikih z zmanjšanim ledvičnim in jetrnim delovanjem (34). Ponovni začetek zdravljenja priporočajo 48 ur po operaciji. V preventivnih odmerkih ga lahko uvedemo že 6 do 10 ur po operaciji.

Bolnikom z zmernim tveganjem za trombozo lahko pred operacijo naredimo premostitev s heparinom. Pooperativni odmerek direktnega oralnega antikoagulanta ali kurativa s heparinom je priporočljiva, kadar tveganje za krvavitev ni veliko. Tistim z velikim tveganjem za trombozo, lahko naredimo premostitev s heparinom, če kurativno vbrizgamo 2 subkutani injekciji na dan, kot priporočajo pravila za premostitev dajanja antagonistov vitamina A (34). Zdravljenje s heparinom je treba začeti 12 do 24 ur po zadnjem odmerku direktnega oralnega antikoagulanta in ga prekiniti pred operacijo. Ponoven začetek zdravljenja po operaciji je priporočljiv, ko se tveganje za pooperativno krvavitev zmanjša in je pod kontrolo. Zdravljenje z direktnimi oralnimi antikoagulanti se lahko začne 12 ur po zadnjem subkutanem vnosu nizkomolekularnega heparina, če je tveganje za krvavitev majhno. Zdravljenji s heparinom in z direktnim oralnim antikoagulantom se ne smeta križati ne glede na odmerek in tveganje za tromboembolijo.

SKLEP

Za direktne oralne antikoagulante zaenkrat še ni specifičnega antidota. Predkliničnih podatkov je malo, pri ljudeh so izvedli samo eno raziskavo o zmanjšanju antikoagulacijskih učinkov teh zdravil. Večina raziskav je poudarila vlogo koncentrata protrombinskega kompleksa, ki vsebuje visoke odmerke faktorja X, vendar se tovrstni koncentrati niso izkazali kot dobra zdravila, ki bi lahko izničila antikoagulacijske učinke dabigatrana. Toda koncentrat protrombinskega koncentrata ima daljši razpolovni čas od aktiviranega rekombinantnega faktorja VII, kar izboljša njegovo učinkovitost. Možnosti za zmanjšanje dabigatranovega antikoagulacijskega učinka so torej izčrpane in kaže, da je zato hemodializa prva izbira. Izkušnje z naraščajočim številom bolnikov, ki jih zdravimo z direktnimi oralnimi antikoagulanti, bodo v prihodnje pokazale, ali ta zdravila zmanjšajo stopnjo krvavitve. Mednarodni register pomaga analizirati možnosti za zdravljenje, zato bo močno pripomogel pri ocenjevanju tveganja za krvavitve med uporabo novih zdravil.

LITERATURA

• 1.Wardrop D, Keeling D. The story of the discorvery of heparin and warfarin. Br J Haematology, 2008; 141: 757-63.
• 2.Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY in sod. European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart, J 2010; 31: 2369-429.
• 3.Alban S. From heparins to factor Xa inhibitors and beyond. Eur J Clin Invest, 2005; 35 (Suppl 1): 12-20.
• 4.Hirsh J, Bauer KA, Donati MB in sod. Parenteral Anticoagulants. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Ed). Chest, 2008; 133: 141S-159S.
• 5.Suranyi M, Chow JSF. Review: Anticoagulation for haemodialysis. Nephrology, 2010; 15: 386-92.
• 6.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S in sod. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Engl J Med, 2009; 361: 1139-51.
• 7.Oldgren J, Alings M, Darius H in sod; on behalf of the RE-LY Investigators. Risks for Stroke, Bleeding, and Death in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Dabigatran or Warfarin in Relation to the CHADS2 Score: A Subgroup Analysis ofthe RE-LY Trial. Ann Intern Med, 2011; 155: 660-7.
• 8.Ansell J. Bleeding in Very Old Patients on Vitamin K Antagonist Therapy. Circulation, 2011; 124: 769-771.
• 9.Palareti G. Bleeding with anticoagulant treatments. Hämostaseologie, 2011; 31: 237-242.
• 10.Mant J, Hobbs FD, Fletcher K in sod. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet, 2007; 370: 493-503.
• 11.van Walraven C, Hart RG, Singer DE in sod. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. J Am Med Assoc, 2002; 288: 2441-2448.
• 12.Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost, 2005; 3: 692-4.
• 13.Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ in sod. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation, 2011; 123: 2363-72.
• 14.Poli D, Antonucci E, Grifoni E, Abbate R, Gensini GF, Prisco D. Bleeding risk during oral anticoagulation in atrial fibrillation patients older than 80 years. J Am Coll Cardiol, 2009; 54: 999-1002.
• 15.Tafur AJ, McBane R 2nd, Wysokinski WE, Litin S, Daniels P, Slusser J in sod. Predictors of Major Bleeding in Peri-Procedural Anticoagulation Management. J Thromb Haemost, 2012; 10: 261-7.
• 16.Freyburger G, Macouillard G, Labrouche S, Sztark F. Coagulation parameters in patients receiving dabigatran etexilate or rivaroxaban: two observational studies in patients undergoing total hip or total knee replacement. Thromb Res, 2011; 127: 457-65.
• 17.Mani H, Hesse C, Stratmann G, Lindhoff-Last E. Rivaroxaban differentially influences ex vivo global coagulation assays based on the administration time. Thromb Haemost, 2011; 106: 156-64.
• 18.Ahrens I, Lip GYH, Peter K. Anticoagulant drugs in cardiovascular disease. Thromb Haemost, 2010; 104: 49-60.
• 19.Ganetsky M, Babu KM, Salhanick SD in sod. Dabigatran: Review of Pharmacology and Management of Bleeding Complications of This Novel Oral Anticoagulant. J Med Toxicol, 2011, 7: 281-7.
• 20.Douxfils J, Mullier F, Robert S, Chatelain C, Chatelain B, Dogné JM. Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays. Thromb Haemost, 2012; 107: 985-97.
• 21.Samama MM, Martinoli JL, LeFlem L, Guinet C, Plu-Bureau G, Depasse F in sod. Assessment of laboratory assays to measure rivaroxaban--an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost, 2010; 103: 815-825.
• 22.Levi MM, Eerenberg E, Löwenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding in patients using new anticoagulants or antiplatelet agents: risk factors and management. Neth J Med, 2010; 68: 68-76.
• 23.Perzborn E, Trabandt A, Selbach K. Prothrombin complex concentrate reverses the effect of high doses of high dose rivaroxaban in rats. Pathophysiol Haemost Thromb, 2010; 37: YA10-OC251.
• 24.Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation, 2011; 124: 1573-9.
• 25.Godier A, Miclot A, Le Bonniec B in sod. Evaluation of Prothrombin Complex Concentrate and Recombinant Activated Factor VII to Reverse Rivaroxaban in a Rabbit Model. Anesthesiology, 2012; 116: 94-102.
• 26.Fukuda T, Honda Y, Kamisato C, Morishima Y, Shibano T. Reversal of anticoagulant effects of edoxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, with haemostatic agents. Thromb Haemost, 2012; 107: 253-9.
• 27.Zhou W, Schwarting S, Illanes S in sod. Hemostatic therapy in experimental intracerebral hemorrhage associated with the direct thrombin inhibitor dabigatran. Stroke, 2011; 42: 3594-9.
• 28.Warkentin TE, Margetts P, Connolly SJ, Lamy A, Ricci C, Eikelboom JW. Recombinant factor VIIa (rFVIIa) and hemodialysis to manage massive dabigatran-associated postcardiac surgery bleeding. Blood, 2012; 119: 2172-4.
• 29.Crowther MA. Managing bleeding in anticoagulated patients with a focus on novel therapeutic agents. J Thromb Haemost, 2009; 7 (Suppl 1): 107-10.
• 30.van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M in sod. Dabigatran etexilate –a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost, 2010; 103: 1116-27.
• 31.Xarelto Summary of Product Characteristics. Dosegljivo na: URL: http://www.xarelto. com/en/information-on-xarelto/summary-of-product-characteristics. Dostop: april 2012.
• 32.Levi MM, Eerenberg E, Löwenberg E, Löwenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding in patients using new anticoagulants or antiplatelet agents: risk factors and management. Neth J Med, 2010; 68: 68-76.
• 33.Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med, 2012; 72: 397-402.
• 34.Sié P, Samama CM, Godier A, Rosencher N, Steib A, Llau JV in sod. Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants: Thrombin or factor-Xa inhibitors. Recommendations of the Working Group on perioperative haemostasis and the French Study Group on thrombosis and haemostasis. Arch Cardiovasc Dis, 2011; 104: 669-76.
• 35.Pernod G, Godier A, Gozalo C, Tremey B, Sié P. French clinical practice guidelines on the management of patients on vitamin K antagonists in at-risk situations (overdose, risk of bleeding and active bleeding). Thromb Res, 2010; 126: e167-74.