POVZETEK

Atrijska fibrilacija je najpogostnejša trajna motnja srčnega ritma. Njena razširjenost se povečuje s starostjo in se pojavlja pri 2 do 4 % prebivalstva po 65. letu. Bolezen je nekdaj veljala za benigno stanje, danes pa jo povezujemo z znatnim povečanjem zbolevnosti in smrtnosti, zlasti zaradi sistemske embolije in možganske kapi. Zdravljenje z varfarinom je veljalo še nedavno za najučinkovitejše v preprečevanju možganske kapi pri bolnikih z velikim tveganjem za ishemični dogodek in atrijsko fibrilacijo. Prav ti bolniki, ki so kandidati za protikoagulacijsko zdravljenje, večinoma ne jemljejo varfarina, ali pa niso zadovoljivo antikoagulirani. Mnogi celo ne jemljejo nobenih antitrombotičnih zdravil. Ta dejstva bi morala spodbujati večje predpisovanje in nadzor ustrezne protitrombotične terapije za preventivo možganske kapi pri osebah z atrijsko fibrilacijo. Uporabo novih protikoagulacijskih zdravil (dabigatran eteksilat, rivaroksaban in apiksaban) za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo sta nedavno potrdila Urad za prehrano in zdravila (Food and Drug Administration – FDA) in Evropska agencija za zdravila (European Medicines Agency – EMA). Nova zdravila so med preizkušanjem v kliničnih raziskavah pokazala enako učinkovitost kot varfarin, boljšo varnost in pomembno manjšo pojavnost znotrajmožganskih krvavitev. Na podlagi teh dejstev jim danes mnoge smernice pri večini bolnikov z atrijsko fibrilacijo dajejo prednost pred varfarinom. Raziskave registrov so razkrile možnosti ocenjevanja učinkov novih načinov zdravljenja in njihovih posledic v klinični praksi. Z nedavno uvedbo registra na našem kliničnem oddelku bomo proučevali diagnostične in terapevtične vidike ishemične možganske kapi in možganske krvavitve, ki se pojavljajo med zdravljenjem z novimi protikoagulacijskimi zdravili pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo.

Ključne besede: apiksaban, dabigatran, možganska kap, nova oralna protikoagulacijska zdravila, register, rivaroksaban

SUMMARY

Atrial fibrillation is the most common sustained arrhythmia, the prevalence of which increases with age, occurring in 2 % to 4 % of the population after the age of 65. Once considered a benign condition, atrial fibrillation now is recognized to be associated with a significant increase in morbidity and mortality, particularly from embolism and stroke. Warfarin was until recently the most effective stroke prevention medication for high-risk individuals with atrial fibrillation. These patients who are candidates for anticoagulation, most are either not taking warfarin or are subtherapeutic at the time of ischemic stroke. Many are on no antithrombotic therapy. These facts should encourage greater effort to prescribe and monitor appropriate antithrombotic therapy to prevent stroke in individuals with atrial fibrillation. The new oral anticoagulants (dabigatran etexilate, rivaroxaban and apixaban) have been approved by both the Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) for prevention of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation. These medications so far tested in clinical trials have all shown non-inferiority compared with warfarin, with better safety, consistently limiting the number of intracerebral hemorrhage. On this basis, many guidelines now recommend them as a broadly preferable to warfarin in the vast majority of patients with non-valvular atrial fibrillation. Study registries offer the opportunity to evaluate the effects of new therapies or to observe the consequences of new treatments in clinical practice. The recently started registry in our clinical department examines diagnostic and therapeutic aspects of ischemic and hemorrhagic stroke occurring during therapy with new oral anticoagulants.

Key words: apixaban, dabigatran, novel oral anticoagulants, registry, rivaroxaban, stroke

UVOD

Atrijska fibrilacija (AF) je najpogostnejša motnja srčnega ritma, saj je prisotna pri 1 do 2 % populacije. Pri mnogih bolnikih je nerazpoznavna, saj je pogosto nesimptomatična. Pogostnost hitro narašča s starostjo in med starejšimi od 80 let jih zajame že do 10 %. Bolezen je povezana s povečano umrljivostjo, možgansko kapjo, srčnim popuščanjem in zmanjšano kakovostjo življenja. Njen najpomembnejši zaplet je možganska kap, ki je pri teh bolnikih kar 5-krat pogostnejša kot pri tistih s sinusnim ritmom. Srčna embolija zaradi atrijske fibrilacije povzroči eno od šestih ishemičnih možganskih kapi (IMK) (eno od štirih pri starejših). Bolezen spada med najpomembnejše vzroke za funkcionalno oviranost zaradi možganske kapi, demenco in smrt, kar lahko preprečimo z ustreznim zdravljenjem (1). Prav tako bolniki s prebolelo ishemično možgansko kapjo zaradi atrijske fibrilacije pogosteje znova zbolijo za enako kapjo v primerjavi z bolniki brez fibrilacije in kapi. Izid ishemične možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo pa je pogosteje doživljenjska oviranost ali smrt (1).

Možganska kap zaradi atrijske fibrilacije je običajno huda, letno preživetje ocenjujejo na 50 % (1). Prevalenca te bolezni je dosegla že epidemične razsežnosti, zaradi česar je javno zdravje močno ogroženo (2). Iz slike 1 je razvidno, da je za ishemično možgansko kap izmed vseh srčnih bolezni najpogostnejši vzrok prav atrijska fibrilacija.

Bolnike, ki so že utrpeli možgansko kap ali prehodni ishemični napad (TIA) in če so brez ustreznega zdravljenja, spremlja letno tveganje za ponovni dogodek kar v 12 %.

Možganska kap zaradi nevalvularne atrijske fibrilacije prizadene v Sloveniji vsako leto okoli 800 ljudi, bodisi zaradi neustreznega bodisi težko nadzorovanega zdravljenja z oralnim protikoagulacijskim (PK) zdravilom varfarinom pri približno 30 % bolnikov (3).

PROTIKOAGULACIJSKA ZDRAVILA V PREPEREČEVANJU ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI

Zaviralec vitamina K (varfarin) je bil doslej najučinkovitejše zdravilo v preventivi možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in velikim tveganjem za ishemični možganskožilni dogodek (4), saj lahko s protikoagulacijskim zdravljenjem preprečimo kar 60 do 70 % možganskih kapi v primerjavi s placebom, smrtnost pa za 26 % (5). Acetilsalicilna kislina (Aspirin) zmanjša relativno tveganje za ishemično možgansko kap za statistično nepomembnih 19 % v primerjavi s placebom, hkrati pa poveča tveganje za krvavitev, če jo dajemo v kombinaciji s klopidogrelom (5).

Žal imajo antagonisti vitamina K zelo ozko terapevtsko okno, ki narekuje pogostne laboratorijske kontrole krvi zato, da bolnik pri čezmerni protikoagulaciji ne bi zakrvavel ali pri premajhni doživel tromembolični dogodek. Z laboratorijskimi preiskavami moramo vsake 4 do 6 tednov nadzirati težnjo krvi k strjevanju, pri čemer uporabljamo test za mednarodno umerjeno razmerje (International-Normalized-Ratio – INR). Odmerek varfarina nato določimo glede na vrednost INR, ki mora biti med 2 in 3 (6). Podatki kažejo, da lahko zapleti tovrstnega zdravljenja presežejo njegovo korist pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki imajo vrednosti INR v ciljnem območju manj kot 60 % časa (3).

Do registracije novih protikoagulacijskih zdravil je varfarin veljal za izbirno zdravilo za bolnike z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. Toda zaradi znanih omejitev zdravljenja z njim ostaja obremenitev sistema zdravstvenega in socialnega varstva velika. Kljub dobro organiziranemu nadzoru bolnikov z atrijsko fibrilacijo v Sloveniji, ki poteka v protitrombotičnih ambulantah, ostaja zdravljenje z varfarinom zahtevno. Poleg tega ni dostopno ali ni primerno za vse bolnike, ki bi ga potrebovali. V praksi prejema protikoagulacijska zdravila le 50 do 70 % vseh bolnikov, ki bi jih sicer potrebovali (5, 7). Pomanjkljivosti zdravljenja so ozko terapevtsko okno, dolga razpolovna doba, interakcije z zdravili in hrano ter nujne redne laboratorijske kontrole. Poleg tega prihaja pri mnogih bolnikih do pomembnih nihanj v vrednostih INR, kar zmanjšuje učinkovitost in varnost zdravljenja.

NOVA PERORALNA PROTIKOAGULACIJSKA ZDRAVILA

V zadnjih letih so preizkušali več novih protitrombotičnih zdravil. Velike randomizirane kontrolirane raziskave so pokazale učinkovitost neposrednih zaviralcev trombina in zaviralcev faktorja X (7). Z raziskavo RE-LY (the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy) so potrdili, da je zaviralec trombina dabigatran za bolnike z atrijsko fibrilacijo primerna zamenjava za varfarin (8).

Raziskava ROCKET-AF (the Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) je potrdila učinkovitost zaviralca faktorja Xa – rivaroksabana (9), raziskavi AVERROES (the Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes) (10) in ARISTOTLE (the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) (11) pa učinkovitost apiksabana.

Nova protikoagulacijska oralna zdravila: dabigatran, rivaroksaban in apiksaban so zaradi svojih ugodnih lastnosti postala zanimiva za veliko zdravnikov in bolnikov. Vsa tri namreč zmanjšujejo tveganje za hudo ishemično možgansko kap in posledično doživljenjsko oviranost, smrtni izid ali možgansko krvavitev v primerjavi z varfarinom. Kljub temu, da so se klinične raziskave o teh treh zdravilih medsebojno razlikovale, so vsa učinkovito dosegla zastavljene primarne cilje: rivaroksaban se je izkazal za enakovrednega varfarinu, dabigatran in apiksaban pa celo za učinkovitejša. Pri novih zdravilih prehranske omejitve niso potrebne, poleg tega pa povzročajo malo interakcij z drugimi zdravili. Ne zahtevajo rednih in pogostnih laboratorijskih preiskav krvi, čeprav je zaželen reden nadzor ledvičnega delovanja, saj se učinek zdravil znatno poveča pri ledvični odpovedi. Na podlagi teh dognanj nova priporočila za preventivo ishemične možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo že vsebujejo poleg varfarina tudi nova protikoagulacijska zdravila: dabigatran (razred I, raven dokazov B), apiksaban (razred I, raven dokazov B) in rivaroksaban (razred IIa, raven dokazov B) (9, 11, 12).

Evropsko združenje za kardiologijo (European Society of Cardiology – ESC) je leta 2012 objavilo nove smernice za zdravljenje z novimi oralnimi protikoagulacijskimi zdravili v preventivi ishemične možganske kapi pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (tabela 1) (13).

Žal imajo nova protikoagulantna zdravila visoko ceno, ki kljub stroškovni učinkovitosti še vedno pomeni presežni strošek, zato kaže, da je v tem trenutku najpomembnejša ovira za njihovo širšo uporabo na svetovni ravni. Pri nas sta na srečo zdravili dabigatran in rivaroksaban že na pozitivni listi Zavarovalnice zdravstvenega zavarovanja Slovenije za bolnike z velikim tveganjem za možgansko kap in sistemsko embolijo, apiksaban pa bo nanjo uvrščen še letos.

Na Kliničnem oddelku za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo (KO VNINT) Nevrološke klinike Univerzitetnega kliničnega centra v Ljubljani želimo čim prej spoznati uporabo novih protikoagulacijskih zdravil tudi v praksi in si odgovoriti na pomembna vprašanja v zvezi z zdravljenjem naših bolnikov. Pomanjkanje laboratorijskega nadzora in rutinski laboratorijski testi, poleg cene, dodatno upočasnjujejo njihovo uporabo. Razviti bo treba specifične laboratorijske teste, da bodo čim prej dosegljivi urgentnim enotam in njihovim bolnikom z zapleti, kot so krvavitve, za varne urgentne kirurške posege in varno uporabo rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminogena (rtPA) pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo. Poleg tega je nujno čim prej razviti antidote za hitro prekinitev protikoagulacijskega delovanja pri življenjsko ogroženih ali bolnikih z znotrajlobanjsko krvavitvijo.

Hiter začetek in krajše trajanje delovanja zdravila spodbujata bolnikovo zaupanje v zdravljenje, ki poleg tega omogoča skrajšanje obdobja, ko je bolnik zaradi načrtne prekinitve zdravljenja nezaščiten. Vse kaže, da nudijo nova protikoagulacijska zdravila pomembne prednosti v preprečevanju možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo, vendar bo šele čas pokazal, ali bodo dejansko zmanjšala tveganja za smrti in doživljenjsko oviranost zaradi ishemične možganske kapi tudi v klinični praksi.

REGISTER ZDRAVLJENJA Z NOVIMI PROTIKOAGULACIJSKIMI ZDRAVILI KOT PRILOŽNOST ZA PREVERJANJE UČINKOV NOVIH NAČINOV ZDRAVLJENJA V KLINIČNI PRAKSI

Uvedba novih oralnih protikoagulacijskih zdravil ponuja odlične možnosti za preprečevanje ishemične možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo, po drugi strani pa prinašajo tudi nove izzive v zdravljenje akutne možganske kapi. To velja tako za ishemično možgansko kap kot za možgansko krvavitev. Kljub dokazani učinkovitosti novih protikoagulantov v preprečevanju možganske kapi mnogi vztrajajo pri 'starem' načinu zdravljenja. Vsaj 5 % bolnikov z možgansko kapjo pride v enote urgentne medicine s peroralno protikoagulacijsko zaščito, ki pri njih ni bila učinkovita. Zdravljenje s trombolizo je pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo trenutno mogoče izvajati samo pod posebnimi pogoji, ki med drugim zahtevajo posebne koagulacijske teste.

Čeprav so vse randomizirane klinične raziskave z novimi oralnimi protikoagulacijskimi zdravili izkazale občutno zmanjšanje tveganja za znotrajlobanjsko in znotrajmožgansko krvavitev v primerjavi z antagonisti vitamina K (7, 9), ostaja učinkovita obravnava možganskih krvavitev še vedno nerešen problem.

Za sedaj še nimamo uporabnega kliničnega kazalca, ki bi napovedal klinično učinkovitost novih oralnih protikoagulacijskih zdravil pri bolniku z atrijsko fibrilacijo po ishemični možgansko kapi ali prehodnem ishemičnem napadu. Pri zdravljenju z varfarinom merimo protrombinski čas in določamo vrednost INR, ki jo uporabimo kot kazalec klinične učinkovitosti pri preprečevanju ponovne kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo. Klinično uporabne kazalce za določanje klinične učinkovitosti posameznih novih protikoagulacijskih zdravil bo treba še razviti.

Tudi specifičnega protistrupa za nova zdravila doslej še ni na voljo (12). Zato priporočila za prekinitev protikoagulacijskega učinka trenutno temeljijo le na raziskavah, izvedenih na živalih, zato za zdravljenje priporočajo zdravila, kot je na primer protrombinski kompleks (14).

Register SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – MOnitoring STudy) je potrdil vrednost velikih randomiziranih raziskav za intravensko zdravljenje s trombolizo bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo, saj se je zdravljenje izkazalo za varno in učinkovito tudi v klinični praksi (15).

Nedavno so v Nemčiji uvedli register za beleženje obravnav akutne možganske kapi z novimi oralnimi protikoagulacijskimi zdravili (Register Akuter Schlaganfälle Unter Neuen Oralen Antikoagulantien – RASUNOA), po katerem bodo preverjali diagnostične in terapevtske poglede na ishemično in hemoragično možgansko kap pri zdravljenju bolnikov z atrijsko fibrilacijo z novimi protikoagulacijskimi zdravili (15–17).

Zdravljenje akutne možganske kapi je v Nemčiji zelo dobro organizirano in razvito, kar je odličen temelj za sistematično zdravljenje akutne možganske ishemije in možganske krvavitve z novimi protikoagulacijskimi zdravili v okviru registra (17). Register pomeni razvojno podstat za epidemiologijo, laboratorijske izvide, novo slikovno radiološko diagnostiko, varnost trombolitičnega zdravljenja ali mehanično rekanalizacijo pri bolnikih z možgansko ishemijo in za odziv na zdravljenje možganske krvavitve. Hkrati omogoča zbrati dragocene izkušnje o uporabi novih protikoagulacijskih zdravil in pomaga najti pravilne odločitve za zdravljenje tudi v prihodnje.

Na Nevrološki kliniki Univerze v Heidelbergu so uvedli ustrezen register RASUNOA (17), ki je namenjen vidikom obravnave akutne možganske kapi. Vanj bo vključenih približno 50 nemških nevroloških klinik, ki letno rutinsko obravnavajo približno 50.000 bolnikov z ishemično možgansko kapjo in 6.000 bolnikov s hemoragično možgansko kapjo.

Takšen register ponuja odlično priložnost za sistematično opazovanje posledic uvedbe novih terapij v praksi in pomeni prenos izsledkov nadzorovanih kliničnih raziskav v klinično prakso.

OCENA TVEGANJA ZA KRVAVITEV

Za oceno tveganja krvavitve je pomembna lestvica HAS-BLED (18), ker se na njeni osnovi odločamo o uvedbi novih protikoagulacijskih zdravil in njihovih odmerkih (tabela 2).

Pri izbiri, nadzorovanju in prilagajanju protitrombotičnega zdravljenja moramo biti posebno previdni pri bolnikih s 3 ali več točkami po lestvici HAS-BLED.

REGISTER BOLNIKOV Z ATRIJSKO FIBRILACIJO IN ISHEMIČNIM MOŽGANSKOŽILNIM DOGODKOM NA KLINIČNEM ODDELKU ZA VASKULARNO NEVROLOGIJO IN INTENZIVNO NEVROLOŠKO TERAPIJO

Urejenost protikoagulacijskega zdravljenja z zaviralci vitamina K in z njo povezani učinkovitost in varnost sta v veliki meri odvisni od kakovosti njegovega vodenja. Zaradi zahtevnosti vodenja, ker imajo kumarini ozko terapevtsko okno, dolgo razpolovno dobo, številne interakcije z zdravili in hrano, je pomembno, da zdravljenje nadzorujejo ustrezno izobraženi zdravniki. V Sloveniji že več let poteka organizirano vodenje bolnikov, ki jemljejo zaviralce vitamina K. Nadzor vodijo na primarni zdravstveni ravni posebej za to izobraženi zdravniki. V Sloveniji na primarni ravni trenutno vodijo protikoagulacijsko zdravljenje pri več kot 10.000 bolnikih, med katerimi se večina zdravi zaradi atrijske fibrilacije (3). V domeni protikoagulacijskih ambulant na sekundarni ravni ostajajo naslednje dejavnosti: uvajanje protikoagulacijskega zdravljenja, vodenje bolnikov z zapletenim zdravljenjem atrijske fibrilacije, posvetovalne službe ter skrb za doktrino in izobraževanje. Za vodenje zdravljenja uporabljajo v protikoagulacijskih ambulantah ustrezen računalniški program. Analiza urejenosti tega zdravljenja, ki je zajela 30 tovrstnih ambulant, je pokazala, da sta skoraj dve tretjini meritev INR v ciljnem območju (3), hkrati pa opažajo majhno število zapletov.

Zaradi velike prednosti sistematične obravnave bolnikov z atrijsko fibrilacijo v sekundarni preventivi smo se v okviru terciarnega raziskovalnega projekta na KO VNINT Nevrološke klinike ljubljanskega univerzitetnega kliničnega centra odločili za vodenje podobnega registra (tabela 3), kot je RASUNOA v Nemčiji. Poglavitni namembnosti registra sta preprečevanje vnovičnega možganskožilnega ishemičnega dogodka in zmanjšanje tveganja za možgansko krvavitev.

Register vsebuje začetnici bolnikovega imena in priimka, demografske podatke bolnikov, podatke o prebolelem možganskožilnem ishemičnem dogodku, oceno stopnje nevrološke oškodovanosti ob sprejemu bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo v bolnišnico in ob odpustu. Bolnikom, ki smo jih zdravili s trombolizo, ocenimo nevrološko prizadetost 7 dni po prejeti trombolizi. Ob odpustu ocenimo njihovo samostojnost tudi po modificirani Rankinovi lestvici (mRS). V register vnašamo tudi indikacijo za protikoagulacijsko zdravljenje, vrsto tovrstnega zdravila in odmerek ter kakšna antitrombotična zdravila je bolnik jemal pred uvajanjem novih protikoagulacijskih zdravil. Zabeležimo tudi vzroke za morebitno uporabo manjših odmerkov novih protikoagulacijskih zdravil, oceno tveganja za krvavitve po lestvici HAD-BLED, raven serumskega kreatinina in sečnine, očistek kreatinina ter jetrne transaminaze. Spremljamo tudi tveganje za ishemični dogodek po lestvicah CHADS₂ in CHA₂DS₂VASc.

Bolnike bomo redno nadzorovali 3 do 5 mesecev od začetka zdravljenja z novimi oralnimi protikoagulacijskimi zdravili. Ocenili jih bomo na enak način kot ob uvajanju zdravila, jetrno funkcijo pa testirali le, če je bila motena že ob registraciji. Pozneje bomo bolnike spremljali 1-krat na leto. Bolnike z zmerno ledvično okvaro bomo spremljali 2- do 3-krat na leto.

Doslej smo v register vnesli podatke 30 bolnikov, ki smo jim uvedli nova protikoagulacijska zdravila. Polovica jih je žensk, starih 76,6 let, in polovica moških, starih 77,5 let; njihova skupna povprečna starost je 77,05 let. Devetindvajsetim bolnikom smo predpisali dabigatran in le enemu rivaroksaban.

Pred možganskožilnim ishemičnim dogodkom je protikoagulacijsko zaščito z antagonisti vitamina K prejemalo 13 bolnikov, 9 bolnikov enojno protiagregacijsko (PAG) terapijo z Aspirinom, eden pa je jemal kombinacijo Aspirina in dipiridamola. Povsem brez antitrombotičnega (AT) zdravljenja so bili 3 bolniki z znano atrijsko fibrilacijo.

Pri 5 bolnikih je bila atrijska fibrilacija odkrita na novo, od teh sta 2 bolnika že prejemala Aspirin, preostali trije pa so bili brez antitrombotične zaščite, torej jih je bilo z novo odkritimi skupno 6 bolnikov brez te zaščite. Devet bolnikov (skoraj ena tretjina) je imelo paroksizmalno atrijsko fibrilacijo.

Povprečna ocena nevrološke oškodovanosti po lestvici NIHSS neposredno po možganskožilnem ishemičnem dogodku, ob sprejemu v bolnišnico, je bila 8,5 točk, ob odpustu iz bolnišnice pa le še 4 točke. S fibrinolizo smo zdravili 8 od 30 bolnikov, ki so dosegli po lestvici NIHSS ob akutnem dogodku povprečno 12 ± 6,09 točk, po 7 dneh pa le še 5 ± 3,50 točk, kar je statistično značilno (p = 0,000). Začetna povprečna ocena na lestvici NIHSS pri bolnikih, ki jih nismo zdravili s trombolizo, je bila 9,09 ± 5,5 točk, ob odpustu pa povprečno 5,14 ± 4,40 točk, kar je bilo prav tako statistično značilno (p = 0,000). Rezultati so pokazali, da so bili bolniki, ki niso prejeli trombolitičnega zdravljenja ob akutnem dogodku, nevrološko manj prizadeti (p = 0,00) kot tisti, ki so prejeli trombolizo, kljub temu pa je bil izid zdravljenja pri njih slabši v primerjavi z bolniki, ki so bili zdravljeni s trombolizo (p = 0,00).

Glede na modificirano Rankinovo lestvico (modified Rankin Score – mRS) je imelo 16 bolnikov ob odpustu s klinike dober izid bolezni (mRS 0, 1 in 2), s povprečnim številom točk 1,2; zmerno in resno prizadetih (mRS 3, 4 in 5) je bilo 14 bolnikov s povprečnim številom točk 3,5 po lestvici mRS; povprečno število točk po mRS lestvici za vse bolnike skupaj pa je znašalo 2,1 točke. Po tej lestvici je bil izid zdravljenja boljši pri bolnikih, ki so bili deležni trombolitičnega zdravljenja, saj so bili v akutnem obdobju bolj nevrološko prizadeti kot tisti brez njega. Sicer je bila povprečna ocena na lestvici mRS pri bolnikih, zdravljenih s trombolizo, ob odpustu 2,25 točk, pri nezdravljenih pa 2,36 točk, kar ni bilo statistično pomembno.

Zaradi starosti prek 80 let in velikega tveganja za krvavitev smo kar 20 bolnikom predpisali dabigatran v manjšem odmerku po 2-krat 110 mg. Od teh so imeli štirje bolniki blago ledvično okvaro in eden zmerno. Osem bolnikov je doseglo na lestvici tveganja za krvavitev HAS-BLED 3 in več točk (povprečno 3,5 točk), kar pomeni, da so imeli veliko tveganje za krvavitev.

Pri dveh bolnikih iz našega registra ni bilo razvidno, zakaj so prejeli manjši odmerek protikoagulacijskega zdravila. Tveganje za ishemični dogodek na lestvici CHADS₂ je bilo ocenjeno pri 20 bolnikih, ki so dosegli povprečno oceno 3,75 ± 1,02 točk. Točkovanje po lestvici CHA₂DS₂VASc smo izvedli pri taistih bolnikih, ki so dosegli povprečno oceno 5,15 ± 1,59 točk. S tem rezultatom smo potrdili (p = 0,000) podatke iz literature, da je lestvica CHA₂DS₂VASc občutljivejša za oceno tveganja ishemičnega dogodka v primerjavi z lestvico CHADS₂ (19, 20).

Doslej pri nobenem registriranem bolniku, ki smo mu uvedli novo oralno protikoagulacijsko zdravilo, še nismo zasledili vnovičnega možganskožilnega ishemičnega dogodka, krvavitve ali poslabšanja ledvičnega delovanja.

SKLEPNE MISLI

Ishemična možganska kap zaradi srčne embolije je resna oblika kapi z visoko stopnjo funkcionalne oviranosti in smrtnosti.
Nova protikoagulacijska zdravila močno zmanjšajo tveganje za ishemično možgansko kap, znotrajmožgansko krvavitev in smrtnost.
Uvajanje novih protikoagulacijskih zdravil po prehodnem ishemičnem napadu ali akutni ishemični možganski kapi je odvisno od stopnje bolnikove prizadetosti po prebolelem možganskožilnem ishemičnem dogodku.
Bolnike z akutno ishemično možgansko kapjo, ki jemljejo nova protikoagulacijska zdravila, lahko zdravimo s trombolizo, če izključimo protikoagulacijsko aktivnost zdravila.
Nova oralna protikoagulacijska zdravila so se v velikih nadzorovanih kliničnih raziskavah izkazala za varna.
Register bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki jemljejo nova oralna protikoagulacijska zdravila, ponuja odlično možnost za sistematično opazovanje posledic novih zdravljenj v praksi in pomeni prenos izsledkov nadzorovanih kliničnih raziskav v klinično prakso.

LITERATURA

• 1.Marini C, De Santis F, Sacco S, Russo T, Olivieri L, Totaro R in sod. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-based study. Stroke, 2005; 36(6): 1115-9.
• 2.Stewart S, Murphy NF, Walker A, McGuire A, McMurray JJ. Cost of an emerging epidemic: an economic analysis of atrial fibrillation in the UK. Heart, 2004; 90(3): 286-92.
• 3.Vene N, Vižintin Cuderman T. Protitrombotično zdravljenje bolnikov z atrijsko fibrilacijo v Sloveniji. V: Žvan B, ur. Akutna možganska kap VI: učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce. Ljubljana: Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni, 2011: 49-55.
• 4.Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med, 1999; 131: 492-501.
• 5.Diener HC, Weber R, Lip GYH, Hohnloser SH. Stroke prevention in atrial fibrillation: do we still need warfarin? Curr Opin Neurol, 2012; 25: 27-35.
• 6.Bloomfield HE, Taylor BC, Krause A, Reddy P, Greer N, MacDonald R in sod. Safe and Effective Anticoagulation in the Outpatient Setting: A Systematic Review of the Evidence. Health Services Research & Development Service, 2011: pp. 88.
• 7.Bauer KA. Recent progress in anticoagulant therapy: oral direct inhibitors of thrombin and factor Xa. J Thromb Haemost, 2011; 9 Suppl 1: 12-9.
• 8.Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Med, 2009; 361: 1200-1202.
• 9.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J in sod. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011; 365: 883-91.
• 10.Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Hart R, Diener HC, Golitsyn S in sod. AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J, 2011; 364(9): 806-17.
• 11.Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ in sod. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011; 365: 981-92.
• 12.Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Büller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation, 2011; 124: 1573-9.
• 13.Caam AJ, Lip GYH, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH in sod. 2012 focused update of the ESC guidelinea for the management of atrial fibrillation. Eu Heart J, 2012; 33: 2719-47.
• 14.Steiner T, Dichgans M, Diener H-C in sod. Recommendations for the emergency management of complications associated with new oral anticoagulants (NOAC) apixaban, dabigatran and rivaroxaban [Handlungsempfehlung zum Notfallmanagement bei Therapie mit den neuen oralen Antikoagulantien (NOAC) Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban und assoziierten Akut-Komplikationen]. Dtsch Aerztebl Int, 2012; (v tisku).
• 15.Wahlgren N, Ahmed N, Eriksson N in sod. Multivariable Analysis of Outcome Predictors and Adjustment of Main Outcome Results to Baseline Data Profile in Randomized Controlled Trials: Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy (SITS-MOST). Stroke, 2008; 39: 3316-22.
• 16.Zhou W, Schwarting S, Illanes S in sod. Hemostatic therapy in experimental intracerebral hemorrhage associated with the direct thrombin inhibitor dabigatran. Stroke, 2011; 42: 3594-9.
• 17.Veltkamp R, Jüttler E, Pfefferkorn T, Purrucker J, Ringleb P. Current registry studies of acute ischemic stroke. Nervenarzt, 2012; 83(10): 1270-4.
• 18.Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: the Euro Heart Survey. Chest, 2010; 138; 1093-1100.
• 19.Gorin L, Fauchier L, Nonin E, de Labriolle A, Haguenoer K, Cosnay P in sod. Antithrombotic treatment and the risk of death and stroke in patients with atrial fibrillation and a CHADS2 score=1. Thromb Haemost, 2010; 103: 833-40.
• 20.Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest, 2010; 137: 263-72.