UVOD

Na voljo imamo vse več dokazov, da možganskožilne bolezni, celo v odsotnosti klinično izražene možganske kapi, lahko vodijo v razvoj depresije. Poimenovanje vaskularna (žilna) depresija (depresija po možganski kapi) uporabljamo za poseben sindrom velike depresivne motnje, ki jo najdemo pri posameznikih z možganskožilnimi obolenji, ki na sekvenci T2 magnetno resonančne tomografije odsevajo kot hiperintenzivnost signala beline in sivine možganov (1). Ponavadi takšni bolniki v sklopu svoje depresije izražajo značilno izgubo zanimanja (apatijo), kognitivni upad in psihomotorično upočasnjenost. Večina raziskav, ki je proučevala povezavo med možganskožilnimi boleznimi in depresijo, je primerjala klinične vzorce depresivnih bolnikov s kontrolnimi skupinami. Navadno je šlo za starostnike z možganskožilnimi boleznimi ali brez njih. Splošna ugotovitev teh raziskav je bila, da imajo starejši depresivni bolniki bolj izražene hiperintenzivnosti na magnetnoresonančnem slikanju (MRI) v primerjavi s kontrolno skupino enake starosti. Ugotovili so tudi, da imajo med starostniki s poznim začetkom depresije (prva epizoda po 50. letu) bolj izražena možganskožilna obolenja kot tisti, pri katerih se je začela že v mlajših letih. Do sedaj so te ugotovitve le v manjši meri veljale za večjo populacijo posameznikov.

Depresivne spremembe po možganski kapi so bile v zadnjih desetletjih prejšnjega stoletja predmet širokega zanimanja. Pojav magnetnoresonančnega slikanja in najdba hiperintenzivnosti beline (levkoaraioza), ki jo je opisal Hachinski s sodelavci (2), sta sprožili polemike, ali je depresija s poznim začetkom povezana z obolenji možganskega žilja.

Čeprav so se pojavile različne hipoteze o etiologiji razpoloženjskih motenj po možganski kapi, je vedno več dokazov, da imajo depresivne spremembe po možganski kapi najverjetneje organsko osnovo zaradi biokemičnega neravnovesja.

PATOANATOMSKA OSNOVA VASKULARNE DEPRESIJE

V zadnjem desetletju prejšnjega stoletja so se pojavile domneve, da je prav depresija s poznim začetkom najbolj povezana z dejavniki tveganja za možganskožilne bolezni in ter z njimi samimi. Ta podskupina bolnikov je gensko manj dovzetna za depresijo in bi morala biti po pričakovanjih do določene mere psihološko odporna, kar je sprožilo zanimanje za morebitne druge nevropatološke etiologije.

Zanimanje za povezavo med lokalizacijo okvare ter vrsto in stopnjo depresije je sprožilo niz raziskav, ki so bile osredotočene na patoanatomske korelate depresivnih motenj. Okvare v levem čelnem režnju in bazalnih ganglijih so bile pogosteje povezane s hujšimi depresivnimi motnjami kot tiste v drugih predelih možganov (5). Drugi patoanatomski korelati, kot so prostornina okvare ali kortikalna/subkortikalna atrofija, niso pokazali nobenih jasnih, neposrednih povezav z vrsto in stopnjo depresivnih motenj.

Depresivni starostniki so dokazano imeli več hiperintenzivnosti možganske beline kot tisti brez depresije. Depresija s poznim začetkom je lahko povezana tudi z več subkortikalnimi hiperintenzivnostmi v bazalnih ganglijih v primerjavi s tisto z zgodnjim začetkom (6). Steffens in sodelavci (7) so razširili prejšnja poročila o povezavi med možganskožilnimi spremembami in depresijo s populacije bolnikov na populacijo celotne skupnosti. To poročilo podaja nadaljnje dokaze o pomembnosti okvar v bazalnih ganglijih pri depresiji starostnikov.

DEPRESIJA KOT DEJAVNIK TVEGANJA ZA POJAVNOST MOŽGANSKE KAPI

Depresija je ne le pogosta po možganski kapi, temveč je povezana tudi z večjo smrtnostjo bolnikov z možgansko kapjo (8). V zadnjem desetletju rezultati poskusov na živalih ter prospektivnih, na populacijo vezanih raziskav, kažejo na to, da lahko depresija poveča tudi tveganje za žilne dogodke in možgansko kap. Nekatere raziskave so pokazale (9), da so imeli depresivni bolniki višji krvni tlak med mirovanjem ali pa več dejavnikov tveganja za žilne dogodke. V Framinghamski študiji (9) so nedavno ugotovili več kot 4-krat povečano tveganje za možgansko kap pri bolnikih z depresivno simptomatiko, vendar so to povezavo našli le pri mlajših od 65 let, pri starejših pa ne, pri katerih sta incidenca in prevalenca kapi sicer največji. V tej starostni skupini možganska kap pomembno prispeva k demenci in drugim vzrokom oviranosti.

Poleg tega ni znano, ali depresija povečuje tveganje za prvo možgansko kap pri dementnih bolnikih. Med hipotezami, zakaj depresija povečuje tveganje za možgansko kap, sta med drugimi razlagi, da depresija na posameznika deluje močno stresno ter da je pogosto povezana s klinično nemim možganskožilnim obolenjem, kar povečuje tveganje za naslednje kapi. Depresija kot dejavnik tveganja za možgansko kap ima lahko pomembno vlogo pri preventivi te kapi, saj je hkrati ozdravljiva in pogosta.

Liebetrau in sodelavci (10) so ugotovili, da je bila depresija povezana s povečano incidenco prve možganske kapi v populaciji 85-letnikov, ki so jih spremljali tri leta. Povečano tveganje je bilo prisotno tako pri dementnih kot nedementnih posameznikih. Rezultati te raziskave so v skladu z nedavno raziskavo pri nedementnih mlajših starostnih skupinah in podpirajo hipotezo, da je depresija lahko dejavnik tveganja ali napovedni znak za kap. Liebetraujeve ugotovitve podpirajo podatke iz raziskave o zdravju žensk, Women's Health Initiative, ki temeljijo na proučevanjih 94.000 žensk in kažejo na to, da je depresija lahko dejavnik tveganja za incidenco kapi (11). Sedanji podatki izpričujejo, da pri ženskah ta učinek lahko vztraja do poznih let.

Da je mogoče zmanjšati tveganje za možgansko kap, je razlog več, zakaj bi morali biti posamezniki z depresijo prepoznani in ustrezno zdravljeni. Kljub temu so potrebne randomizirane in kontrolirane raziskave, preden bi podali mnenje o učinkih antidepresivov v preventivi kapi, večina epidemioloških raziskav poroča o tem, da je le manjšina depresivnih bolnikov prepoznanih in zdravljenih. Depresivne motnje povzročajo socialni umik in pomembno zmanjšujejo kakovost življenja tako depresivnih bolnikov kot njihovih svojcev, obenem pa povečujejo delež smrtnosti in oviranosti pri starejših.

KLINIČNE IN EPIDEMIOLOŠKE ZNAČILNOSTI DEPRESIJE PO MOŽGANSKI KAPI

Vrh prevalence velike depresivne motnje beležimo 3 do 6 mesecev po možganski kapi, in sicer pri 9 do 34 % bolnikov v tem časovnem oknu (12). Največji porast prevalence depresije po možganski kapi (DPMK) se pojavi med prvim ocenjevanjem bolnika ter drugim po enem mesecu, čeprav se v tem obdobju telesna oviranost najbolj zmanjša (13). Vendar se zdi, da tveganje ostaja veliko tudi 1 do 3 leta po možganski kapi. Če upoštevamo vse depresivne epizode, ki se pojavijo v akutnem in poznejšem obdobju po možganski kapi, je prevalenca depresije po možganski kapi celo večja in dosega od 25 do 79 % (12). Do sedaj še nimamo na voljo natančnih podatkov o njenem vplivu na stroške za zdravstveno varstvo. Kaže pa, da so bolniki z depresijo po možganski kapi pogosteje varovanci v ustanovah in večji uporabniki zdravstvenih storitev ter da se v primerjavi z nedepresivnimi bolniki po možganski kapi slabše funkcionalno rehabilitirajo. Med dejavniki tveganja za depresijo po možganski kapi so bili zanesljivo prepoznani le naslednji: telesna oviranost, stopnja kapi in kognitivni upad (14). Italijanska multicentrična raziskava depresije in možganske kapi je na seznam dodatno uvrstila ženski spol in prejšnje možganskožilno obolenje ali depresivne epizode kot dejavnike tveganja za omenjeno stanje (15).

Opis problematike

Trdno soglasje o definiciji depresije po možganski kapi je težko dosegljivo, kar pa ni presenetljivo. Diagnostični kriteriji po smernicah DSM-IV jo uvrščajo v skupino motnje razpoloženja zaradi možganske kapi z značilnostmi depresije ali veliki depresivni motnji podobna epizoda (DSM-IV, Ameriško Psihiatrično Združenje, 1994). Whyte in Mulsant (12) sta jo opredelila kot depresijo, ki se pojavlja v sklopu klinično izražene možganske kapi (v nasprotju s klinično nemim žilnim obolenjem), in poudarila sosledje dveh časovno povezanih dogodkov možganske kapi, ki ji sledi depresija, a brez predvidevanja etiopatogenetične povezanosti.

Klinična slika depresije po možganski kapi ostaja v večji meri neopredeljena. Paradiso in sodelavci (15) so mnenja, da njen zgodnji začetek označujejo anksioznost, izguba libida in občutki krivde, medtem ko je njen pozni začetek pogosteje povezan z dnevnimi nihanji razpoloženja in socialnim umikom. Potek depresije po možganski kapi je verjetno povezan s časom nastopa bolezni. Depresivne epizode z zgodnjim začetkom imajo navadno krajši potek in bolj verjetno dosežejo spontano remisijo kot tiste s poznim začetkom. To domnevo so potrdili rezultati Andersena in sod. (16), ki so zasledili, da imajo preživeli po možganski kapi, pri katerih se depresija začne po sedmih tednih ali pozneje, nižjo stopnjo spontanih ozdravitev. Morda so v ozadju akutnih depresij po možganski kapi drugačni biološki ali psihološki procesi v primerjavi s subakutnimi ali kroničnimi motnjami razpoloženja. Zgodnja oblika te depresije je mogoče prehoden odziv na možgansko kap, katere remisija temelji na regeneraciji živčevja ali biokemičnih mehanizmov (spremembe v regulaciji receptorjev, stopnja sinteze receptorjev in encimov). V nasprotju s tem pa je lahko oblika s poznim začetkom odsev nevropatoloških sprememb, povezanih z možgansko kapjo ter z zapoznelim, a trajnejšim učinkom na razpoloženje.

FARMAKOTERAPIJA DEPRESIJE PO MOŽGANSKI KAPI

V zdravljenju depresivne simptomatike po možganski kapi so bila zdravila citalopram, nortriptilin ter fluoksetin pomembno učinkovitejša od placeba. Zadnji dve sta izboljšali tudi vsakodnevne aktivnosti ter zmanjšali smrtnost. Podobno se je izkazal tudi sertralin, ki je bil učinkovitejši od placeba v preprečevanju pojavljanja depresije po možganski kapi. Poleg neposrednega učinka na depresivne simptome lahko zdravljenje z antidepresivi vpliva na vsaj dva načina v možganih in tako izboljša izid.

Prva možnost je, da delujejo na monoaminergična jedra z moduliranjem kortiko- striato-palido-talamokortikalne poti. Lahko pa spodbujajo izločanje nevrotropnih rastnih faktorjev in s tem spodbujajo regeneracijo možganovine.

NOVE MOŽNOSTI PRI RAZISKOVANJU DEPRESIJE PO MOŽGANSKI KAPI

Transkranialna ultrazvočna preiskava (TC) je razmeroma nova nevrološka slikovna preiskavna metoda, ki prikaže ehogenost možganovine skozi nedotaknjeno lobanjo. Njegove prednosti v primerjavi z drugimi slikovnimi metodami so neinvazivnost, kratek čas preiskave, ponovljivost in obnovljivost. Slabosti pa so, da je odvisen od izkušenosti ultrazvočnega operaterja in kakovosti akustičnih kostnih oken, ki ni zadostna pri približno 10 % preiskovancev belske rasne skupine. Mezencefalon lahko opišemo kot strukturo v obliki metulja, z majhno ehogenostjo, obdano z močno ehogenimi bazalnimi cisternami. Ocenjenjujemo ehogenost ipsilateralnega črnega in rdečega jedra ter ehogenosti rdečega jedra (tabela 1).

Spremembe v ehogenosti jeder raphe odražajo spremembe upornosti tkiva in kažejo na spremembe v mikroarhitekturi možganskega debla, kar bi lahko bila posledica spremembe v tkivni celični gostoti, spremembe v sestavi medceličnine ali spremembe integritete prog (Berg in drugi, 1999; Becker in drugi, 2001). Natančen vzrok hipoehogenega signala jeder raphe zaenkrat še ni pojasnjen. Pri ultrazvoku se ehogenosti rdečega jedra prikaže kot homogeno območje, vendar anatomsko ustreza široki mreži mezencefaličnih jeder in prog, ki so del bazalnega limbičnega sistema (Lang, 1993; Crossman, 2005, Nieuwenhuys in drugi, 2008).

Hipoehogenost jeder raphe je skupna najdba pri 50 do 70 % bolnikov z unipolarno depresijo (Becker in drugi, 1994; Walter in drugi, 2007b) in je povezana z odzivnostjo na zaviralce ponovnega privzema serotonina (SSRI) (Walter in drugi, 2007c). Našli nismo nobenih povezav med ehogenostjo nukleusa raphe in starostjo, spolom ali resnostjo bolezni (Becker in drugi, 1995b). Zmanjšano vmesno ehogenost možganskega debla pri depresivnih bolnikih so razlagali kot strukturno spremembo dorzalnega jedra raphe ali prog v tem delu (Becker in sod., 2001).

Rezultati ehogenosti rdečega jedra, prikazani v tej raziskavi, so bili znatno slabši pri bolnikih, ki so odzivni na selektivne zaviralce ponovnega privzema serotonina (SSRI), kot pri tistih, ki se nanje ne odzivajo. Zmanjšana ehogenosti rdečega jedra je nakazovala odzivnost na SSRI z 88-% napovedno natančnostjo.

Pred nedavnim so zmanjšano ehogenost jeder raphe ugotovili pri 47 % bolnikov s hudo depresivno motnjo in samo pri 15 % zdravih kontrolnih preiskovancev. Pri bolnikih s samomorilnimi nagnjenji so jo našli še bolj izraženo (86-%) z najvišjo pogostnostjo in popolnoma neizraženo ehogenostjo pri TC preiskavi jeder raphe (72-%). Podatki so pokazali, da je spremenjena ehogenost rdečega jedra pogosta pri bolnikih s samomorilnimi nagnjenji.

Razmerje med ehogenostjo rdečega jedra in odzivnostjo na SSRI, ki so jo v raziskavi ugotovili Walter in sod. (2007c), še dodatno podpira hipotezo, da zmanjšana ehogenost rdečega jedra odraža spremenjenost serotoninergičnega sistema.

NAŠI UVODNI REZULTATI

Začeli smo se zanimati za možnost uporabe TC kot neinvazivno diagnostično orodje za raziskavo vaskularne depresije pri bolnikih z boleznijo malih žil. Ker smo se zavedali, da TC ehogenost rdečega jedra ni prisotna pri bipolarni depresiji in depresiji, povezani z multiplo sklerozo, ki pa se pojavlja pri unipolarni depresiji in depresiji, povezani z nekaterimi nevrodegenerativnimi boleznimi, smo želeli preveriti TC najdbe pri bolnikih z multiplimi lakunarnimi infarkti in levkoaraiozo. Sedaj že lahko predstavimo svoje uvodne rezultate projekta, ki poteka na našem oddelku.

Bolniki s konfluentnimi okvarami bele možanovine z lakunarnimi infarkti ali brez njih so bili starejši od kontrolnih preiskovancev in bolnikov z multilakunarnim stanjem (p = 0,0005). Ni bilo razlik po spolu (p = 0,176).

Ugotovili smo, da so močneje depresivni bolniki, ki so funkcionalno bolj ovirani in poudarjeno anksiozni ter imajo slabše kognitivno funkcioniranje (izmerjeno po lestvici Kratek preizkus spoznavnih sposobnostio - KPSS). Dobljeni rezultati so močno korelirali z BR-hipoehogenostjo.

BR-hipoehogenost kot oznanjevalec depresije je bila pogosteje prisotna pri ženskah, bolnikih z multilakunarnim stanjem in levkoaraiozo, korelirala je tudi z večjo intenzivnostjo okvar bele možanovine.

SKLEP

Menimo, da bi bilo prepoznavanje in diagnosticiranje vaskularne depresije (DPMK), ki bi temeljilo na klinični osnovi in bilo podprto s slikovnimi nevrološkimi preiskavnimi metodami, kot je transkranialni ultrazvok, lahko izredno pomembno. V prvi vrsti zato, ker je zdravljenje z antidepresivi hkrati tudi sekundarna preventiva možganske kapi in zato, ker je transkranialna ultrazvočna preiskava lahko v pomoč pri izbiri ustreznega antidepresiva.

LITERATURA

• 1.Steffens DC, Krishnan KR. Structural neuroimaging and mood disorders: recent findings, implications for classification, and future directions. Biol Psychiatry, 1998 43: 705-712.
• 2.Hachinski VC, Potter P, Merskey H. Leuko-araiosis. Arch Neurol, 1987; 44: 21-23.
• 3.Baldwin RC. Late life depression and structural brain changes: a review of recent magnetic resonance imaging research. Int J Geriatr Psychiatry, 1993; 8: 115-123.
• 4.Simpson S, Jackson A, Baldwin RC, Burns A. Subcortical hyperintensities in late-life depression: acute response to treatment and neuropsychological impairment. J Int Psychogeriatr, 1997; 9: 257-275.
• 5.Starkstein SE, Cohen BS, Fedoroff P, Parikh RM, Price TR, Robinson RG. Relationship between anxiety disorders and depressive disorders in patients with cerebrovascular injury. Arch Gen Psychiatry, 1990; 47: 246-251.
• 6.Lidaka T, Nakajima T, Kawamoto K in sod. Signal hyperintensities on brain magnetic resonance imaging in elderly depressed patients. European Neurol, 1996; 36: 293-299.
• 7.David C Steffens, Michael J Helms, K. Ranga Rama Krishnan, Gregory L Burke. Cerebrovascular Disease and Depression Symptoms in the Cardiovascular Health Study. Stroke, 1999; 30: 2159-2166.
• 8.Morris PL, Robinson RG, Andrzejewski P, Samuels J, Price TR. Association of depression with 10-year poststroke mortality. Am J Psychiatry, 1993; 150: 124-129.
• 9.Salaycik KJ, Kelly-Hayes M, Beiser A, Nguyen AH, Brady SM, Kase CS, Wolf PA. Depressive symptoms and risk of stroke. Stroke, 2007; 38: 16-21.
• 10.Larson SL, Owens PL, Ford D, Eaton W. Depressive disorder, dysthymia, and risk of stroke: thirteen-year follow-up from the Baltimore Epidemiologic Catchment Area Study. Stroke, 2001; 32: 1979-1983.
• 11.Wassertheil-Smoller S, Shumaker S, Ockene J, Talavera GA, Greenland P, Cochrane B, Robbins J, Aragaki A, Dunbar-Jacob J. Depression and cardiovascular sequelae in postmenopausal women. The Women's Health Initiative (WHI). Arch Intern Med, 2004; 164: 289-298.
• 12.Whyte EM, Mulsant BH. Post stroke depression: epidemiology, pathophysiology, and biological treatment. Biol Psychiatry, 2002; 52: 253-64.
• 13.Townend BS, Whyte S, Desborough T, Crimmins D, Markus R, Levi C in sod. Longitudinal prevalence and determinants of early mood disorder post-stroke. J Clin Neurosci, 2007; 14: 429-34.
• 14.Hackett ML, Anderson CS. Predictors of depression after stroke: a systematic review of observational studies. Stroke, 2005; 36: 2296-301.
• 15.Paradiso S, Ohkubo T, Robinson RG. Vegetative and psychological symptoms associated with depressed mood over the first two years after stroke. Int J Psychiatry Med, 1997; 27: 137-57.
• 16.Santos Micaela, Kövari E, Gold G, Bozikas VP, Hoff PR, C Bouras C, Giannakopoulos P. The neuroanatomical model of post-stroke depression: Towards a change of focus? J Neurological Sci, 2009; 283: 158-162.