UVOD

Vsaj tisoč let je izraz smrt pomenil stalno ustavitev srca in dihanja. Ko pa je Danec Björn Ibsen leta 1950 izumil respirator za umetno predihavanje, je s tem prekinil dotedanje umevanje smrti. Bioetik Henry K. Beecher je po prvi presaditvi človeškega srca, ki jo je leta 1967 opravil Christian Barnard zapisal, da je darovanje organov koristno, če so darovalci bodisi bolniki ali poškodovanci bili ‘v brezupni nezavesti’ (1). Od spremembe definicije smrti, ki je na novo opredelila smrt možganov kot smrt celotnega telesa, je prišlo do razvoja transplantacijske dejavnosti po vsem svetu in tudi pri nas. Poslej v literaturi zasledimo, da so glavni vzroki za smrt možganov v približno 85 % omejeni na tri kategorije bolnikov ali poškodovancev. Te so: 1) travmatske poškodbe možganov (po Mednarodni klasifikaciji bolezni (MKB)10 oznake S06-S09), 2) spontana subarahnoidna krvavitev (SAK) (MKB-10 oznaka I60) in 3) znotrajmožganska krvavitev (ZMK) (MKB-10 oznake I161) oz. nepoškodbena znotrajlobanjska krvavitev (MKB-10 oznaka I162). V možgansko smrt lahko vodi tudi ishemična možganska kap (IMK) (MKB – 10 oznaka I63). Rezultat napredka preprečevanja in zdravljenja teh poškodb oziroma bolezni, še posebno agresivno in takojšnje zdravljenje v specializiranih enotah za zdravljenje kritično bolnih bolnikov in poškodovancev, je pravzaprav zmanjšanje števila možgansko mrtvih potencialnih dajalcev organov. Zato posledično obstaja vse večji razkorak med številom bolnikov, ki čakajo na presaditev, in ponudbo organov. Zavodi, ki se ukvarjajo z nadzorom presajanja organov, pa zato iščejo nove načine pridobivanja organov. Tak primer je uporaba organov, pridobljenih pri bolnikih: a), ki sicer ne ustrezajo povsem konceptu smrti možganov, vendar njihovo zdravljenje ne omogoča preživetja, ker se jim zaustavi srce po ustavitvi umetnega predihavanja, ali b) pri poškodovancih, ki jih neuspešno oživljajo, itd. Tako je mogoče pridobiti dodatnih 20 do 40 % organov (2). Namen prispevka je opisati pridobivanje organov pri mrtvih dajalcih, ki so imeli nepoškodbeno možganskožilno bolezen.

Zgodovina presajanja organov v svetu in pri nas

Na začetku leta 1959 so Wertheimer in sodelavci prvič opisali možgansko smrt in stanje poimenovali kot značilno smrt živčnega sistema (3). Pozneje istega leta sta ga Mollaret in Goulon poimenovala neko stanje po komi (coma dépassé), kadar je bilo nepopravljivo pri komatozni osebi, ki spontano ni več sama dihala. V literaturi redko citirajo Wertheimerjev prispevek, čeprav je to stanje opisal popolneje tako klinično kot nevrofiziološko, kot sta ga Mollaret in Goulon (4). Njegovi so tudi prvi opisani poskusi opredelitve umetno predihavanih bolnikov, pri katerih možgani niso več aktivno delovali, a so še imeli prisotno srčno akcijo. Zgodovina presajanja organov pri človeku sega v leto 1954, ko je Joseph Murray, poznejši Nobelov nagrajenec, s svojo ekipo izvedel prvo presaditev ledvice enojajčnega dvojčka (5), leta 1962 pa je uspešno opravil tudi prvo kadavrsko presaditev ledvice (6). Leta 1963 je Thomas Starzl opravil prvo presaditev jeter (7) in James D. Hardy prvo presaditev pljuč (8).

V tistem času je presaditev potekala tako, da je kirurška ekipa v operacijski dvorani odklopila mrtvega dajalca z respiratorja in počakala, da se je spontano zaustavilo delovanja srca ter nato izvedla odvzem organov. Torej v času pridobivanja organov taki darovalci tehnično niso bili ‘možgansko mrtvi’, temveč so jih proglasili za mrtve po klasičnih kardiorespiratornih merilih (9). Splošno velja, da prva merila za opredelitev možganske smrti izvirajo iz leta 1968 (10), vendar zgodovinarji menijo, da je že pet let pred temi harvardskimi merili belgijski kirurg Guy Alexandre na Katoliški univerzi v Louvainu (Belgija) prvi uvedel nova merila za možgansko smrt, ki temeljijo na opisu ‘coma dépassé’ in izvedel tudi prvo presaditev organa v svoji državi (10). Alexandre in njegova ekipa pred presaditvijo organa ni prekinila mehaničnega predihavanja niti čakala na zaustavitev srčne akcije pri mrtvem darovalcu, kar šteje za prvo presaditev organa iz mrtvega dajalca pri še delujočem srcu (11, 12). Čeprav je v tistem času Alexandre zaradi tega imel težave, je Ameriško medicinsko združenje leta 1968 izdalo etične smernice za presajanje organov, da bi pravila ločili od priporočil za ugotavljanje smrti možganov (13). Osnovno načelo te doktrine je, da pri odvzemu za nujno presaditev enega organa pri ugotavljanju smrti možganov ne sme sodelovati isti zdravnik, ki bo opravil poseg pri prejemniku. Po tej razčiščeni opredelitvi, so bile podane etično sprejemljive smernice za presajanje organov po vsem svetu, čeprav se kriteriji, ki opredeljujejo smrt možganov, še vedno razlikujejo (14). Sprva je bilo etično sporno in moralno sumljivo, kar je v 70 letih začenjal Alexandre, a je pozneje postalo etično sprejemljivo že v nekaj letih. Brez dvoma je Alexandre tudi konkretno prispeval k globalni razpravi o človeški smrti in razplamtel te razprave, o čemer na kratko poroča tudi Moore, ki poudarja, kako hitro se človeška miselnost spreminja in prilagaja (15).

Zgodovina presajanja organov v Sloveniji se je začela leta 1969 z vzpostavitvijo laboratorija za ugotavljanje tkivne skladnosti (Zavod RS za transfuzijo krvi) in prvo presaditvijo ledvice živega darovalca leta 1970. Prvi zakon za transplantacijo v Sloveniji je bil sprejet leta 1985, leta 1986 pa prvi Pravilnik o ugotavljanju možganske smrti. Leta 1998 je bila vzpostavljena nacionalna transplantacijska mreža v Sloveniji in nato leta 2000 sprejet novi zakon o transplantaciji, Slovenija pa se je istega leta tudi vključila v Eurotransplant ter ustanovila po sklepu Vlade Republike Slovenije tudi republiški javni zavod za presaditve organov in tkiv (uradna otvoritev Slovenija transplanta je bila nato leta 2002). Leta 2001 smo sprejeli novi pravilnik o ugotavljanju možganske smrti in leta 2007 novi zakon o presajanju tkiv in celic. Od leta 1970 do konca leta 2010 je bilo v Sloveniji presajenih 747 ledvic mrtvih dajalcev, 112 src, 162 jeter, 4 trebušne slinavke in 1 pljuča. V začetku januarja 2011 čaka na presaditev ledvic 108 bolnikov, presaditev jeter 14 bolnikov in presaditev srca 44 bolnikov (16).

Postopki za pridobitev organov mrtvega dajalca

Napredek pri presaditvah organov ohrani veliko življenj in izboljšuje kakovost življenja večini bolnikov s presajenim organom. Vendar obstaja velik primanjkljaj razpoložljivih organov za presaditev. V enotah intenzivnega zdravljenja se srečujemo z bolniki z možganskožilno patologijo (SAK, – ZMK, ishemično možgansko kapjo – IMK), pri katerih kljub intenzivnemu zdravljenju ni možno pričakovati preživetja in ugotovimo, da so v stanju apnoične, neodzivne kome. Pri takih bolnikih sledi ugotavljanje smrti možganov po postopku, ki je predpisan z zakonom. V Republiki Sloveniji velja načelo smrti celotnih možganov. Ker natančen postopek njenega ugotavljanja presega obseg tega prispevka, ga bom prikazal le na kratko. V enotah za intenzivno zdravljenje le redko naletimo na bolnika, ki že ob sprejemu kaže znake smrti možganskega debla in poloble. Najpogosteje gre za bolnike, ki prejmejo ali prejemajo različne anestetike in protibolečinska zdravila za zmanjšanje možganske okvare. Postopek preprečuje, da bi opravili samo klinično ugotavljanje možganske smrti, zato moramo opraviti tudi instrumentalne preiskave (na primer elektroencefalografijo po programu za smrt možganov), vendar jih redkokdaj uporabimo. Zdravila namreč lahko vplivajo na oceno, scintigrafijo ali druge metode za dokaz zaustavitve prekrvitve možganov (na primer na računalniško tomografsko angiografijo ali večžilno digitalno subtrakcijsko angiografijo, itd.). Po ugotovljeni smrti možganov obvestimo koordinatorja za transplantacijo. Lečeči zdravnik intenzivist in koordinator se nato pogovorita z najožjimi svojci umrlega o njegovi zaživljenjski volji o darovanju organov. Če je bila taka volja umrlega in ni nasprotovanja svojcev, je treba nadaljevati vzdrževanje mrtvega dajalca in opraviti predpisane preiskave za ugotavljanje kakovosti organov in tkiv ter njihove skladnosti z organi in tkivi možnih prejemnikov. Lečeči zdravnik intenzivist z ekipo izkušenih medicinskih sester, ki delajo v enoti intenzivnega zdravljenja pri tem ne sodeluje. Njihova naloga je samo optimalno vzdrževanje mrtvega dajalca, ki je izredno zahtevno delo, pogosto težje, kot je bilo pred tem zdravljenje še ‘živečega’. Negovalka mora biti stalno prisotna ob postelji, saj so spremembe v stanju ponavadi nagle (smrt možganov vpliva negativno tudi na vzdrževane organe) (17-23). Več o vzdrževanju mrtvega dajalca boste našli v prispevkih drugih avtorjev (24-26).

Ali so vsi možgansko mrtvi možganskožilni bolniki primerni darovalci organov in tkiv?

Kljub napredku tehnologije pri presaditvi organov in pravilni oskrbi darovalca in prejemnika vztrajno primanjkuje primernih presaditvenih organov, zato ostaja to področje pereč problem po vsem svetu. Pogosto povzroča težave tudi pridobivanje soglasja svojcev umrlega. Težave nastajajo tudi zato, ker lahko možganska smrt nastopi nepričakovano ali zaradi sprejetja bolnikov ob katerikoli uri dneva. Tako lahko pride do nepotrebnih zakasnitev pri odvzemu organov, kar lahko negativno vpliva na kakovost in poznejšo obravnavo prejemnika (pojavijo se lahko hemodinamična nestabilnost, endokrine spremembe, vnetja tkiv itd.) (27-29). Prav zato je pomembno, da natančno spremljamo klinično sliko in pravočasno zaznamo stanje, ki ga ne zmoremo več pozdraviti in da začnemo s postopki ugotavljanja možganske smrti (30). Literatura navaja tudi podatke, da čas od ugotovitve smrti možganov do odvzema organov bistveno ne vpliva na njihovo kakovost in medicinsko kontraindikacijo za presaditev, čeprav mine tudi več kot 60 ur od smrti možganov do odvzema organov (31). Ker so nekateri bolniki z možganskožilno boleznijo (npr. z ZMK ali IMK) tudi starejši, se porajajo vprašanje, ali lahko dajalčeva starost vpliva na kakovost organov ali tkiv in ali se lahko pri prejemniku zaradi še neodkrite dajalčeve bolezni pojavi katera izmed degenerativnih oblik bolezni (na primer Creutzfeld-Jakobova bolezen). Načeloma velja pravilo, da je lahko dajalec organov vsak, ne glede na starost, če le nima določenih nalezljivih bolezni (kot sta HIV in hepatitis, itd.). Zato je treba pri mrtvih dajalcih pred odvzemom organov opraviti tudi določene laboratorijske preiskave (32). Večina raziskav tudi dokazuje, da starost ni ovira za odvzem organov pri možgansko mrtvem dajalcu (33-37), čeprav nekatere dokazujejo tudi nasprotno (38, 39). Obstaja tudi večja verjetnost, še posebno pri odvzemu tkiv, za prenos nekaterih okužbenih (40) in degenerativnih bolezni, kot je Creudzfeld- Jakobova bolezen (41), ali rak (42).

Ravno zaradi pomanjkanja organov obstajajo čedalje večji pritiski tako strokovne javnosti, ki deluje na področju transpalantacij, kot tudi laične javnosti in zlasti bolnikov, ki čakajo na presaditev organov. Zato prihaja občasno tudi do etično spornih idej za pridobivanje organov, kot je premestitev moribundnega bolnika, na primer z ZMK, ki sicer diha spontano, a je nezavesten, in za katerega ni pričakovano oživljanje v enoti intenzivne medicine za namen ohranitve organov, primernih za presaditev (43). To se lahko odrazi negativno pri pridobivanju soglasja svojcev za odvzem organov pri možgansko mrtvih dajalcih in povzroči zavrnitev ter ustvari dvom, da je bila oseba resnično mrtva. Čeprav so v postopku ugotavljanja patofiziologija in patoanatomske preiskave potrdile smrt možganov kot dokončno stanje in niso izkazale posebnega, drugačnega vzorca od izvidov umrlih zaradi zastoja srca in dihanja po načelu klasičnega razumevanja smrti, ki je veljal pred obdobjem transplantacije (44 -47).

V letih 2008 do 2010 je naš Oddelek intenzivne nevrološke terapije, ki je edina enota za zdravljenje kritično bolnih nevroloških bolnikov, sprejel 785 bolnikov. Umrlo jih je 153 (20 %), od tega je bilo 38 mrtvih dajalcev, kar pomeni 25 % vseh mrtvih dajalcev v Republiki Sloveniji oziroma 25 % vseh umrlih v Oddelku nevrološke intenzivne terapije (ONIT). Medicinska kontraindikacija je obstajala v 2 primerih (5 %), v 6 primerih (16 %) pa se svojci niso strinjali z odvzemom organov (tabela). Vsi zdravniki na Oddelku intenzivne nevrološke terapije smo opravili dodatno izobraževanje na področju sporočanja slabe novice in imamo tudi znanje o vzdrževanju mrtvega dajalca.

SKLEP

Presaditev darovalčevega organa(ov) ohrani in izboljša kakovost življenja prejemnika presajenega organa. Možganskožilna patologija hitro pripelje do nepopravljive okvare, včasih tudi do smrti možganov, katera pomeni telesno smrt po vseh sodobnih strokovnih kriterijih, ki so podlaga za transpantacijsko dejavnost. Pravočasna prepoznava možnega mrtvega dajalca, pravilno in hitro ukrepanje in odkrit pogovor s svojci umirajočega so osnova za dobro in korektno delo tudi v naši enoti intenzivne medicine. Zaradi dobro obvladovane patologije imamo tudi velik donorski potencial, ki ga izpolnjujemo maksimalno. Novih možnosti na našem področju dela v smislu povečanja števila mrtvih dajalcev (kot je sprejemanje moribundnih bolnikov, pri katerih je pričakovana naravna smrt po klasičnem pojmovanju smrti z zaustavitvijo dihanja in bitja srca) pa ne vidimo.

LITERATURA

• 1.Beecher HK. Ethical problems created by the hopelessly unconscious patient. N Engl J Med, 1968; 278: 1425-30.
• 2.Cohen B, Smits JM, Haase B, Persijn G, Vanrenterghem Y, Frei U. Expanding the donor pool to increase renal transplantation. Nephrol Dial Transplan, 2005; 20: 34-41.
• 3.Wertheimer P, Jouvet M, Descotes J. Diagnosis of death of the nervous system in comas with respiratory arrest treated by artificial respiration. Presse Med, 1959; 67: 87-8.
• 4.Mollaret P, Goulon M. Coma dépassé (preliminary memoir). Rev Neurol (Paris), 1959; 101: 3-15.
• 5.Merrill JP, Murray JE, Harrison JH, Guild WR. Successful homotransplantation of the human kidney between identical twins. JAMA, 1956; 160: 277-82.
• 6.Merrill JP, Murray JE, Takacs FJ, Harger EB, Wilson RE, Dammin GJ. Successful transplantation of kidney from a human cadaver. JAMA, 1963; 185: 347-53.
• 7.Starzl TE, Marchioro TL, Vonkaulla KN, Hermann G, Brittain RS, Waddell WR. Homotransplantation of the liver in humans. Surg Gynecol Obstet, 1963; 117: 659-76.
• 8.Hardy JD, Webb WR, Dalton ML Jr, Walker GR Jr. Lung homotransplantation in man. JAMA, 1963; 186: 1065-74.
• 9.Settergren G. Brain death: an important paradigm shift in the 20th century. Acta Anaesthesiol Scand, 2003; 47: 1053-8.
• 10.A definition of irreversible coma. Report of the Ad Hoc Committee of the Harvard Medical School to examine the definition of brain death. JAMA, 1968; 205: 337-40.
• 11.Squifflet JP. The history of transplantation at the Catholic University of Louvain, Belgium 1963–2003. Acta Chir Belg, 2003; 103: 10-20.
• 12.Alexandre GPJ. From the early days of human kidney allotransplantation to prospective xenotransplantation. V: Terasaki PI, ur. History of transplantation: thirty five collections. Los Angeles: University of California Irvine Tissue Typing Laboratory, 1991; 337-48.
• 13.AMA Judicial Council. Ethical guidelines for organ transplantation. JAMA, 1968; 205: 89-90.
• 14.Wijdicks EFM. Brain death worldwide: accepted fact but no global consensus in diagnostic criteria. Neurology, 2002; 58: 20-5.
• 15.Moore FD. Changing minds about brains. N Engl J Med, 1970; 282: 48.
• 16.http://www.slovenija-transplant.si/index.php?statistike
• 17.Smith M. Physiologic changes during brain stem death-lessons for management of the organ donor. J Heart Lung Transplant, 2004; 23 (9 Suppl): S217-22.
• 18.Chen JM, Cullinane S, Spanier TB, Artrip JH, John R, Edwards NM in sod. Vasopressin deficiency and pressor hypersensitivity in hemodynamically unstable organ donors. Circulation, 1999; 100 (19 Suppl): II244-6.
• 19.Rosendale JD, Kauffman HM, McBride MA, Chabalewski FL, Zaroff JG, Garrity ER in sod. Aggressive pharmacologic donor management results in more transplanted organs. Transplantation, 2003; 75: 482-7.
• 20.Cooper DK, Novitzky D, Wicomb WN. The pathophysiological effects of brain death on potential donor organs, with particular reference to the heart. Ann R Coll Surg Engl, 1989; 71: 261-6.
• 21.Robertson KM, Hramiak IM, Gelb AW. Endocrine changes and hemodynamic stability after brain death. Transplant Proc, 1989; 21: 1197-8.
• 22.Novitzky D, Cooper DK, Reichart B. Hemodynamic and metabolic responses to hormonal therapy in brain dead potential organ donors. Transplantation, 1987; 43: 852-4.
• 23.Zaroff JG, Rosengard BR, Armstrong WF, Babcock WD, D’Alessandro A, Dec GW in sod. Consensus conference report: maximizing use of organs recovered from the cadaver donor: cardiac recommendations. Circulation, 2002; 106: 836-41.
• 24.Kutsogiannis DJ, Pagliarello G, Doig C, Ross H, Shemie SD. Medical management to optimize donor organ potential: review of literature. Can J Anesth, 2006; 53: 820-30.
• 25.Snell GI, Westall GP. Donor selection and management. Current Opinion in Organ Transplantation, 2009; 14: 471-6.
• 26.Frontera JA, Kalb T. How I Manage the Adult Potential Organ Donor: Donation After Neurological Death (Part 1). Neurocrit Care, 2010; 12: 103-10.
• 27.DuBose J, Salim A. Aggressive organ donor management protocol. J Intensive Care Med, 2008; 23: 367-75.
• 28.Salim A, Martin M, Brown C, Belzberg H, Rhee P, Demetriades D. Complications of brain death: frequency and impact on organ retrieval. Am Surg, 2006; 72: 377-81.
• 29.Novitzky D. Detrimental effects of brain death on the potential organ donor. Transplant Proc, 1997; 29: 3770-2.
• 30.Yee AH, Rabinstein AA, Thapa P, Mandrekar J, Wijdicks EFM. Factors influencing time to death after withdrawal of life support in neurocritical patients. Neurology, 2010; 74: 1380-5.
• 31.Inaba K, Branco BC, Lam L, Salim A, Talving P, Plurad D in sod. Organ donation and time to procurement: Late Is not too late. J Trauma, 2010; 68: 1362-6.
• 32.Fabregat J, Fradera R, Figueras J, Rafecas, Torras J, Martinez-LaCasa. J, Baliellas C in sod. Hepatic allograft rejection under quadruple immunosuppressive regimen with cyclosporine A in liver transplantation: incidence of viral and fungal infection. Transplant Proc, 1994; 26: 2697-9.
• 33.Wall WJ, Mimeault R, Grant DR, Bloch M. The use of older donor livers for hepatic transplantation. Transplantation, 1990; 49: 377-81.
• 34.Alexander JW, Vaughn WK. The use of ‘marginal’ donors for organ transplantation: the influence of donor age on outcome. Transplantation, 1991; 51: 135-41.
• 35.Washburn W, Johnson L, Lewis WD, Jenkins RL. Graft function and outcome of older (>60 years) donor livers. Transplantation, 1996; 61: 1062-6.
• 36.Busquets J, Figueras J, Torras J, Fabregat J, Rafecas A, Ramos E in sod. Liver donors: is age a risk factor? Transplant Proc, 1999; 31: 2480-1.
• 37.Hoofnagle JH, Lombardero M. Liver donor age and outcome of liver transplantation. Gastroenterology, 1993; 104: A917.
• 38.Busquets J, Xiol X, Figueras J, Jaurrieta E, Torras J, Ramos E in sod. The impact of donor age on liver transplantation: influence of donor age on early liver function and on subsequent patient and graft survival. Transplantation, 2001; 71: 1765-71.
• 39.Niclauss N, Bosco D, Morel P, Demuylder-Mischler S, Brault C, Milliat-Guittard L in sod. Influence of donor age on islet isolation and transplantation outcome. Transplantation, 2011; 91: 360-6.
• 40.Viswanathan C. Are Our Donors Safe? Indian J Pediatr, 2001; 68: 69-75.
• 41.Salame N, Viel JF, Arveux P, Delbosc B. Cancer transmission through corneal transplantation. Cornea, 2001; 20: 680-2.
• 42.Fishman JA, Strong DM, Kuehnert MJ. Organ and tissue safety workshop 2007: advances and challenges. Cell Tissue Bank, 2009; 10: 271-80.
• 43.Wijdicks EFM, Pfeifer EA. Neuropathology of brain death in the modern transplant era. Neurology, 2008; 70; 1234 -7.
• 44.McCunn M, Mauritz W, Dutton RP, Alexander C, Handley C, Scalea TM. Impact of culture and policy on organ donation: a comparison between two urban trauma centers in developed nations. J Trauma, 2003; 54: 995-9.
• 45.van Leiden HA, Jansen N E, Haase-Kromwijk BJJM, Hoitsma AJ. Higher refusal rates for organ donation among older potential donors in the netherlands: impact of the donor register and relatives. Transplantation, 2010; 90: 677-82.
• 46.Bresnahan MJ, Mahler K. Ethical debate over organ donation in the context of brain death. Bioethics, 2010; 2: 54-60.
• 47.Branco BC, Inaba K, Lam L, Salim A, Barmparas G, Teixeira PGR in sod. Donor conversion and procurement failure: the fate of our potential organ donors. World J Surg 2011; 35: 440-5.