POVZETEK

Levkoaraioza je nenormalnost globoke bele snovi, ki je najbolje vidna na T2-obteženih sekvencah magnetnoresonančne slike. Razvije se s staranjem in je pogosta pri ljudeh z arterijsko hipertenzijo. Patološko jo enačimo z edemom, ishemijo in degenerativnimi spremembami globoke bele snovi. Klinično povzročijo nekateri tipi levkoaraioze vedenjsko spremenjenost in zmanjšano storilnost pri vsakodnevnih opravilih. Trenutno levkoaraiozo opredelimo s kliničnimi diagnostičnimi kriteriji, kot sta subkortikalni vaskularni blagi kognitivni upad in demenca, saj specifičnejših in primernih za vsakdanjo prakso še ni.

Ključne besede: Demenca; kognitivni upad; levkoaraioza.

SUMMARY

Leukoaraiosis represents abnormality of the deep white matter, which is best seen on T2-weighted MRI images. Leukoaraiosis is common in the elderly and in those with arterial hypertension. Pathologically, leukoaraiosis corresponds to edema, ischemia and degenerative changes of the deep white matter. Clinically, some patterns of leukoaraiosis result in behavioral changes, cognitive decline and reduced functionality in everyday activities. Clinical diagnostic criteria of subcortical vascular mild cognitive impairment and dementia are currently used in the diagnostics of leukoaraiosis considering more specific clinical diagnostic criteria for leukoaraiosis in clinical practice are currently lacking.

Key words: Cognitive decline; dementia; leukoaraiosis.

OPREDELITEV LEVKOARAIOZE

V grščini pomeni leukos belo, araios pa razredčeno. Zatorej si grško besedo leukoaraiosis (poslovenjeno levkoaraioza) na splošno razlagamo kot razredčenost beline, kar v knjižnem jeziku nima nobenega pomena. Ker pa belino enačimo z belo snovjo osrednjega živčevja, pridobi to poimenovanje v nevrološkem jeziku svoj pomen, in sicer da naznanja oškodovanost bele snovi osrednjega živčevja. V luči povedanega označuje levkoaraioza v klinični praksi s slikovnimi metodami prikazano oškodovanost bele snovi osrednjega živčevja, ki se kaže kot hipodenznost na računalniškotomografski (CT) sliki (1) oziroma kot hiperintenzivnost na T2-obteženih sekvencah magnetnoresonančne preslikave (MR) glave (2). Vzrok, ki omogoča prikaz levkoaraioze s slikovnimi metodami, sta povečani protonska gostota in vsebnost vode v oškodovani beli snovi osrednjega živčevja. Za oceno vzorca in obsega levkoaraioze uporabljamo več lestvic. Najenostavnejša in široko uporabljana je Fazekasova lestvica, po kateri so posamezne T2-hiperintenzivne okvare ocenjene z 1, delno zlivajoče se z 2 in obsežneje zlivajoče se s 3 (3). Nekoliko bolj zapletena je Scheltensova lestvica, ki jo uporabljajo predvsem v raziskovalne namene (4). V uporabi je več semikvantitativnih lestvic, ki še niso priporočene za vsakdanje klinično delo (5).

Slikovne metode prikažejo levkoaraiozo s prevalenco, ki v nekaterih vzorcih populacije daleč presega 50 % (6-11). Levkoaraiozo najbolj zaznamujeta njena čedalje večja prevalenca s staranjem in tesna povezanost, čeprav ne izključna, z arterijsko hipertenzijo in njenim zdravljenjem (12, 13). Arterijsko hipertenzijo so v raziskavah, odvisno od vključitvenih kriterijev, ugotovili pri 24,6 do 54,9 % bolnikov z levkoaraiozo (6, 9). Dobljeni podatek podpira vlogo možganskožilnih in srčnožilnih bolezni pri njenem razvoju. Kot posledica levkoaraioze je skupaj z vznikom vedenjskih in psihiatričnih simptomov najpogosteje opisana oškodovanost kognitivnih sposobnosti (14-16).

VZROKI ZA RAZVOJ LEVKOARAIOZE

Levkoaraiozo lahko povzročijo mnogi medsebojno zelo raznoliki patološki mehanizmi, od nevrodegenerativnih bolezni (kot so Alzheimerjeva bolezen, dedne amiloidne angiopatije) (17), infektivnih bolezni (npr. HIV) (18), vnetnih dogajanj (multipla skleroza, nevrolupus) (19) in travmatske poškodbe glave (20) do obsevanja možganov (21), motenj pretoka likvorja (22), zdravil (na primer kemoterapevtikov) (23) in presnovnih bolezni, vključujoč mitohondriopatije, levkodistrofije ter druge (kot je Fabryjeva bolezen) (24). Zato je pred CT ali MR pridobljeno sliko levkoaraioze treba v mislih najprej nujno pregledati celotno paleto morebitnih vzrokov razvoja levkoaraioze ne glede na to, da so daleč najpogostnejši vzrok možganskožilne ali srčnožilne bolezni. Temeljita analiza vseh značilnosti levkoaraioze v večini primerov zadošča vsaj za okvirno opredelitev najverjetnejšega vzroka za njen razvoj. Pri tem je treba upoštevati naslednje: njen tip, obsežnost, zajeto anatomsko območje itd., skupaj s temeljito (hetero) anamnezo, vključno z dejavniki tveganja za možganskožilne, srčnožilne in druge dejavnike za razvoj levkoaraioze, ter morebitno družinsko pogojenost in jasno opredeljene nevrološke znake.

Edem, ishemija in degenerativne spremembe subkortikalne beline tvorijo ključno patofiziološko stičišče raznolikih (če ne celo vseh) vzrokov, ki na CT ali MR glave odsevajo levkoaraiozo (25). V osnovi je mehanizem njenega razvoja odvisen predvsem od značilnosti prekrvitve različnih območij subkortikalne beline. Levkoaraioza v okolici rogov stranskih ventriklov je do 3 mm oddaljena od njih in se začne ventrikularno, kjer je prekrvitev redundantna in jo opravljajo subependimalne veje horoidne arterije. V tem področju je levkoaraioza najpogosteje posledica demielinizacije s pridruženo subependimalno gliozo in prekinitvijo ependima, občasno granularnega ependimitisa (26) ali venske kongestije zaradi kolagenoze ven (27). Ta vzorec jukstaventrikularnega edema oziroma levkoaraioze primarno ni rezultat ishemičnega dogajanja. Raziskave bolj zagovarjajo hipotezo, da zaradi že omenjenih patoloških sprememb prihaja do ‘puščanja’ same stene stranskih ventriklov. To hipotezo zagovarja tudi ugotovljen primerljivi tip levkoaraioze okoli rogov stranskih ventriklov pri bolnikih s hidrocefalusom (28). V nasprotju z navedenim je levkoaraioza, ki je oddaljena več kot 3 mm od stranskih ventriklov, najpogosteje ishemične narave, in nastane kot posledica mikrocističnih infarktov in področnih razredčenj mielina (27, 29). Punktiformne, začetne obsežnejše izrazitejše zlivajoče se levkoaraiotične okvare ravno tako ustrezajo čedalje izrazitejši ishemični poškodbi tkiva, in sicer od blagih perivaskularnih sprememb do večjih območij z izgubo nitja do kavitacij in izrazite ateroskleroze (30). Mehanizmi razvoja ishemije in posledičnega edema ali levkoaraioze so raznoliki. V oddaljenosti 3 do 13 mm od stranskih ventriklov ventrikulofugalne subependimalne veje srečajo striatalne veje. Ker so slednje v obeh primerih terminalne veje, ki nimajo kolateral, gre v tem segmentu globoke bele snovi za mejno povirje med ventrikularno in kortikalno prekrvitvijo globoke bele snovi. Hemodinamične spremembe, za katere je dovzetno to periventrikularno območje, povzročijo ishemijo in posledično vznik levkoaraioze (31, 32). Taka periventrikularna levkoaraioza je pogosto povezana z boleznijo velikih žil, aterosklerozo aorte ali notranje karotidne arterije poleg njih pa tudi s kajenjem, hiperholesterolemijo, miokardnim infarktom in periferno boleznijo ožilja (33-35). Globoko belo snov, oddaljeno več kot 13 mm od stranskih ventriklov, prehranjujejo medularne arterije, ki brez kolateral izvirajo iz kortikalnih vej srednje možganske arterije. Slednje so substrat bolezni malih žil, ki se kaže s fibrohialinozo in arteriolosklerozo, na čemer temelji tudi povezava s hiperhomocisteinemijo in arterijsko hipertenzijo (36). Pričakovano so lakunarni infarkti v tem delu globoke bele snovi pogostejši kot drugje. Še en nekoliko drugačen mehanizem je vzrok razvoja jukstakortikalne levkoaraioze, ki je oddaljena pičle 4 mm od meje globoke bele snovi z možgansko skorjo. Ta predel oskrbujejo s krvjo tako medularne kot kortikomedularne arteriole in arterije (37). Posledično so mehanizmi razvoja levkoaraioze v tem območju bolj raznoliki in ne vedno posledica ishemije (na primer demielinizacije).

LEVKOARAIOZA IN KOGNITIVNI UPAD

Na podlagi zgodnjih raziskav levkoaraioze je stroka sprva menila, da gre za nepomembne spremembe možganovine, ki ne povzročajo nikakršnih kliničnih simptomov ali znakov, kaj šele posebnega bolezenskega stanja. Takemu stališču so botrovale pomanjkljivo zasnovane raziskave in predvsem neustrezni testi, s katerimi so skušali zajeti vzorce vedenjske spremenjenosti in kognitivne oškodovanosti, značilne za levkoaraiozo. Ker gre pri njej primarno za okvaro nitja in nevronskih mrež, ne preseneča vedno večje število objav, ki vse bolj dokazujejo pomembno vlogo levkoaraioze pri razvoju vedenjske spremenjenosti in kognitivnega upada (38-40). Sočasno ostajajo mnoga klinično relevantna vprašanja nedorečena. O levkoaraiozi še vedno ni znano, kateri njeni tipi so klinično relevantnejši in kakšne so razlike med njimi, kdaj postane ta okvara klinično relevantna, kako bi jo bilo mogoče dovolj natančno in klinično čim bolje praktično izmeriti itd.

Vse boljše razumevanje njene klinične slike je omogočilo pomembneje razlikovati vzorce kognitivnega upada in tipe levkoaraioze. Tako je danes vse bolj jasno, da jukstaventrikularna levkoaraioza ne povzroča kognitivnega upada, kot jo praviloma sproža, če je locirana periventrikularno in predvsem v globoki beli snovi (39, 41). Prav zadnja najbolj prizadene dolge longitudinalne nevronske mreže in pokaže najbolj poznano klinično sliko subkortikalnega kognitivnega upada, ki vključuje diseksekutivni sindrom, skupaj z motnjo spomina, ali bolje priklica, ki se izboljša z namigi. Klinično uporabno je, če ločimo prispevek lakunarnih infarktov v globoki beli snovi od vloge same levkoaraioze. Lakunarni infarkti so namreč lahko samostojen in neodvisen vzrok za razvoj kognitivnega upada, enako tudi razširjeni Virchow-Robinovi prostori, ki pa so včasih težko ločljivi od lakunarnih lezij, a so pogostejši pri levkoaraiozi (42). Popolnoma drugačno stanje je pri jukstamedularni levkoaraiozi, kjer je prizadeto nitje U in so vzroki različnejši. To območje je lahko dovzetno za bolezen malih žil in tudi vnetna dogajanja.

Danes je v uporabi več kliničnih diagnostičnih načinov za oceno kognitivnega upada pri možganskožilnih boleznih, kot so t. i. kalifornijski kriteriji ali National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale pour la Recherche et L’Enseignement en Neurosciences (43, 44). Zasnovani so predvsem na časovni povezavi med kognitivnim upadom, simptomi in kliničnimi ter slikovnimi znaki žariščnega nevrološkega dogajanja. Zaradi raznolikosti možganskožilne bolezni ter različnih simptomov in znakov, s katerimi se lahko kažejo možganskožilne bolezni, noben od doslej predlaganih kliničnih diagnostičnih kriterijev za kognitivni upad pri možganskožilnih boleznih nima prednosti niti ni primarno predlagan v priporočilih strokovnih skupin. Zato vkljub čedalje specifičnejšim in občutljivejšim diagnostičnim kriterijem za oceno kognitivnega upada v sklopu možganskožilnih bolezni danes nimamo diagnostičnih smernic za njegov nastanek izključno zaradi levkoaraioze, kaj šele zaradi njenih posameznih tipov. Kognitivni upad zaradi levkoaraioze se razlikuje od že navedenih kliničnih diagnostičnih kriterijev, ker pri njem najpogosteje ni specifične časovne povezave med kognitivnim upadom in kliničnim ali slikovnim vznikom možganskožilne bolezni. Vendar lahko danes ločimo levkoaraiozo skupaj z lakunarnimi lezijami kot primer ‘belega’ kognitivnega upada od pravega ‘subkortikalnega’ kognitivnega upada, za katerega je značilna prizadetost ne samo bele, ampak tudi sive snovi globoke možganovine, kot pri Parkinsonovi in Huntingtonovi bolezni (45). Še največ primerov kognitivnega upada zaradi levkoaraioze sedaj zajamejo raziskovalni klinični diagnostični kriteriji za subkortikalni vaskularni blagi kognitivni upad ali za demenco (46, 47):

Glavne diagnostične značilnosti

Klinične značilnosti, ki podpirajo diagnozo

Značilnosti, ki dvomijo v diagnozo ali govorijo proti njej

Napredovanje gornjega kognitivnega vzorca, značilnega za vaskularni subkortikalni blagi kognitivni upad, sčasoma povzroči bolnikovo nesamostojnost pri vsakodnevnih opravilih, kar sovpada z diagnozo subkortikalne vaskularne demence. Potrebno je poudariti, da levkoaraioza klinično ne povzroča zgolj vedenjske spremenjenosti in kognitivnega upada. Vedenjsko spremenjenost in kognitivni upad, predvsem v srednjem do poznem obdobju demence, najpogosteje spremljajo tudi motnje mikcije in hoje (48).

SKLEP

Levkoaraioza povzroča trajno poškodbo nitja nevronskih mrež, ki igra ključno vlogo pri uravnavanju našega vedenja in kognitivnih sposobnosti. Posledično je samostojen vzrok za vedenjsko spremenjenost in kognitivni upad. Navkljub mnogim še vedno obstoječim vprašanjem in ugankam lahko sedaj levkoaraiozo ter z njo povezano vedenjsko spremenjenost in kognitivni upad obravnavamo sodobno.

LITERATURA

• 1.Hachinski VC, Potter P, Merskey H. Leuko-araiosis: an ancient term for a new problem. Can J Neurol Sci nov 1986; 13(4 Suppl): 533-4.
• 2.de Leeuw FE, de Groot JC, Achten E, Oudkerk M, Ramos LM, Heijboer R in sod. Prevalence of cerebral white matter lesions in elderly people: a population based magnetic resonance imaging study. The Rotterdam Scan Study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, jan 2001; 70(1): 9-14.
• 3.Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer’s dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol, avg 1987; 149(2): 351-6.
• 4.Scheltens P, Barkhof F, Leys D, Pruvo JP, Nauta JJ, Vermersch P in sod. A semiquantative rating scale for the assessment of signal hyperintensities on magnetic resonance imaging. J Neurol Sci, jsn 1993; 114(1): 7-12.
• 5.van Straaten EC, Fazekas F, Rostrup E, Scheltens P, Schmidt R, Pantoni L in sod. Impact of white matter hyperintensities scoring method on correlations with clinical data: the LADIS study. Stroke, mar 2006; 37(3): 836-40.
• 6.Liao D, Cooper L, Cai J, Toole JF, Bryan NR, Hutchinson RG in sod. Presence and severity of cerebral white matter lesions and hypertension, its treatment, and its control. The ARIC Study. Atherosclerosis Risk in Communities Study. Stroke, dec 1996 ; 27(12): 2262-70.
• 7.Longstreth WT, Jr., Manolio TA, Arnold A, Burke GL, Bryan N, Jungreis CA in sod. Clinical correlates of white matter findings on cranial magnetic resonance imaging of 3301 elderly people. The Cardiovascular Health Study. Stroke, avg 1996; 27(8): 1274-82.
• 8.Breteler MM, van Swieten JC, Bots ML, Grobbee DE, Claus JJ, van den Hout JH in sod. Cerebral white matter lesions, vascular risk factors, and cognitive function in a population-based study: the Rotterdam Study. Neurology, jul 1994; 44(7): 1246-52.
• 9.Goldstein IB, Bartzokis G, Hance DB, Shapiro D. Relationship between blood pressure and subcortical lesions in healthy elderly people. Stroke, apr 1998; 29(4): 765-72.
• 10.Sierra C, de La Sierra A, Mercader J, Gomez-Angelats E, Urbano-Marquez A, Coca A. Silent cerebral white matter lesions in middle-aged essential hypertensive patients. J Hypertens, mar 2002; 20(3): 519-24.
• 11.Roman GC. From UBOs to Binswanger’s disease. Impact of magnetic resonance imaging on vascular dementia research. Stroke, avg 1996; 27(8): 1269-73.
• 12.Lopez OL, Becker JT, Jungreis CA, Rezek D, Estol C, Boller F in sod. Computed tomography--but not magnetic resonance imaging--identified periventricular white-matter lesions predict symptomatic cerebrovascular disease in probable Alzheimer’s disease. Arch Neurol, jul 1995; 52(7): 659-64.
• 13.Group HDaF-uPC-o. Blood pressure studies in 14 communities. A two-stage screen for hypertension. JAMA, maj 1977; 237(22): 2385-91.
• 14.Prins ND, van Dijk EJ, den Heijer T, Vermeer SE, Koudstaal PJ, Oudkerk M in sod. Cerebral white matter lesions and the risk of dementia. Arch Neurol, okt 2004; 61(10): 1531-4.
• 15.O’Brien J, Desmond P, Ames D, Schweitzer I, Harrigan S, Tress B. A magnetic resonance imaging study of white matter lesions in depression and Alzheimer’s disease. Br J Psychiatry, apr 1996; 168(4): 477-85.
• 16.Dupont RM, Jernigan TL, Butters N, Delis D, Hesselink JR, Heindel W in sod. Subcortical abnormalities detected in bipolar affective disorder using magnetic resonance imaging. Clinical and neuropsychological significance. Arch Gen Psychiatry, jan 1990; 47(1): 55-9.
• 17.Brun A, Englund E. A white matter disorder in dementia of the Alzheimer type: a pathoanatomical study. Ann Neurol, mar 1986; 19(3): 253-62.
• 18.Miller RF, Lucas SB, Hall-Craggs MA, Brink NS, Scaravilli F, Chinn RJ in sod. Comparison of magnetic resonance imaging with neuropathological findings in the diagnosis of HIV and CMV associated CNS disease in AIDS. J Neurol Neurosurg Psychiatry, apr 1997; 62(4): 346-51.
• 19.Fontaine B, Seilhean D, Tourbah A, Daumas-Duport C, Duyckaerts C, Benoit N in sod. Dementia in two histologically confirmed cases of multiple sclerosis: one case with isolated dementia and one case associated with psychiatric symptoms. J Neurol Neurosurg Psychiatry, mar 1994; 57(3): 353-9.
• 20.Smith DH, Meaney DF, Lenkinski RE, Alsop DC, Grossman R, Kimura H in sod. New magnetic resonance imaging techniques for the evaluation of traumatic brain injury. J Neurotrauma, avg 1995; 12(4): 573-7.
• 21.Dropcho EJ. Central nervous system injury by therapeutic irradiation. Neurol Clin, nov 1991; 9(4): 969-88.
• 22.Tullberg M, Hultin L, Ekholm S, Mansson JE, Fredman P, Wikkelso C. White matter changes in normal pressure hydrocephalus and Binswanger disease: specificity, predictive value and correlations to axonal degeneration and demyelination. Acta Neurol Scand, jun 2002; 105(6): 417-26.
• 23.Chen TC, Hinton DR, Leichman L, Atkinson RD, Apuzzo ML, Couldwell WT. Multifocal inflammatory leukoencephalopathy associated with levamisole and 5-fluorouracil: case report. Neurosurgery, dec 1994; 35(6): 1138-42; discussion 42-3.
• 24.Mendez MF, Stanley TM, Medel NM, Li Z, Tedesco DT. The vascular dementia of Fabry’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord, jul-avg 1997; 8(4): 252-7.
• 25.Pantoni L, Garcia JH. Pathogenesis of leukoaraiosis: a review. Stroke, mar 1997; 28(3): 652-9.
• 26.Sze G, De Armond SJ, Brant-Zawadzki M, Davis RL, Norman D, Newton TH. Foci of MRI signal (pseudo lesions) anterior to the frontal horns: histologic correlations of a normal finding. AJR Am J Roentgenol, avg 1986; 147(2): 331-7.
• 27.Moody DM, Brown WR, Challa VR, Anderson RL. Periventricular venous collagenosis: association with leukoaraiosis. Radiology, feb 1995; 194(2): 469-76.
• 28.Brant-Zawadzki M, Norman D, Newton TH, Kelly WM, Kjos B, Mills CM in sod. Magnetic resonance of the brain: the optimal screening technique. Radiology, jul 1984; 152(1): 71-7.
• 29.van Swieten JC, van den Hout JH, van Ketel BA, Hijdra A, Wokke JH, van Gijn J. Periventricular lesions in the white matter on magnetic resonance imaging in the elderly. A morphometric correlation with arteriolosclerosis and dilated perivascular spaces. Brain, apr 1991; 114 ( Pt 2): 761-74.
• 30.Fazekas F, Kleinert R, Offenbacher H, Schmidt R, Kleinert G, Payer F in sod. Pathologic correlates of incidental MRI white matter signal hyperintensities. Neurology, sep 1993; 43(9): 1683-9.
• 31.Mantyla R, Aronen HJ, Salonen O, Pohjasvaara T, Korpelainen M, Peltonen T in sod. Magnetic resonance imaging white matter hyperintensities and mechanism of ischemic stroke. Stroke, okt 1999; 30(10): 2053-8.
• 32.Roman GC. Senile dementia of the Binswanger type. A vascular form of dementia in the elderly. JAMA, okt 1987; 258(13): 1782-8.
• 33.Lazarus R, Prettyman R, Cherryman G. White matter lesions on magnetic resonance imaging and their relationship with vascular risk factors in memory clinic attenders. Int J Geriatr Psychiatry, mar 2005; 20(3): 274-9.
• 34.de Leeuw FE, de Groot JC, Bots ML, Witteman JC, Oudkerk M, Hofman A in sod. Carotid atherosclerosis and cerebral white matter lesions in a population based magnetic resonance imaging study. J Neurol, apr 2000; 247(4): 291-6.
• 35.Saba L, Sanfilippo R, Pascalis L, Montisci R, Mallarini G. Carotid artery abnormalities and leukoaraiosis in elderly patients: evaluation with MDCT. AJR Am J Roentgenol, feb 2009; 192(2): W63-70.
• 36.Fassbender K, Mielke O, Bertsch T, Nafe B, Froschen S, Hennerici M. Homocysteine in cerebral macroangiography and microangiopathy. Lancet, maj 1999; 353(9164): 1586-7.
• 37.Rowbotham GF, Little E. A New Concept of the Circulation and the Circulations of the Brain. The Discovery of Surface Arteriovenous Shunts. Br J Surg, jul 1965; 52: 539-42.
• 38.Schmidt R, Petrovic K, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F. Progression of leukoaraiosis and cognition. Stroke, sep 2007; 38(9): 2619-25.
• 39.Delano-Wood L, Abeles N, Sacco JM, Wierenga CE, Horne NR, Bozoki A. Regional white matter pathology in mild cognitive impairment: differential influence of lesion type on neuropsychological functioning. Stroke, mar 2008; 39(3): 794-9.
• 40.Jokinen H, Kalska H, Ylikoski R, Madureira S, Verdelho A, Gouw A in sod. MRI- defined subcortical ischemic vascular disease: baseline clinical and neuropsychological findings. The LADIS Study. Cerebrovasc Dis, 2009; 27(4): 336-44.
• 41.Kim KW, MacFall JR, Payne ME. Classification of white matter lesions on magnetic resonance imaging in elderly persons. Biol Psychiatry, avg 2008; 64(4): 273-80.
• 42.Chen W, Song X, Zhang Y. Assessment of the Virchow-Robin Spaces in Alzheimer disease, mild cognitive impairment, and normal aging, using high-field MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol, sep 2011; 32(8): 1490-5.
• 43.Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, Cummings JL, Masdeu JC, Garcia JH in sod. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology, feb 1993; 43(2): 250-60.
• 44.Chui HC, Victoroff JI, Margolin D, Jagust W, Shankle R, Katzman R. Criteria for the diagnosis of ischemic vascular dementia proposed by the State of California Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers. Neurology, mar 1992; 42(3 Pt 1): 473-80.
• 45.Lafosse JM, Corboy JR, Leehey MA, Seeberger LC, Filley CM. MS vs. HD: can white matter and subcortical gray matter pathology be distinguished neuropsychologically? J Clin Exp Neuropsychol, feb 2007; 29(2): 142-54.
• 46.Galluzzi S, Sheu CF, Zanetti O, Frisoni GB. Distinctive clinical features of mild cognitive impairment with subcortical cerebrovascular disease. Dement Geriatr Cogn Disord, 2005; 19(4): 196-203.
• 47.Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L, Wallin A, Scheltens P, Rockwood K in sod. Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials. J Neural Transm Suppl, 2000; 59: 23-30.
• 48.Gouw AA, Van der Flier WM, van Straaten EC, Barkhof F, Ferro JM, Baezner H in sod. Simple versus complex assessment of white matter hyperintensities in relation to physical performance and cognition: the LADIS study. J Neurol, sep 2006; 253(9): 1189-96.