POVZETEK

Odločitev za invazivno zdravljenje simptomatične zožitve na notranji karotidni arteriji morajo zelo dobro podpirati čvrsti podatki. Mnenja specialistov različnih strok (nevrologov, kirurgov, intervencijskih radiologov) pa se o najboljšem načinu zdravljenja te zožitve (s sodobnimi zdravili, klasično operacijo, vstavitvijo znotrajžilne opornice) močno razlikujejo. Da ni soglasja o najustreznejšem načinu zdravljenja asimptomatične zožitve notranje karotidne arterije je predvsem posledica tega, kako ugotoviti, kateri bolniki sodijo v skupino z velikim tveganjem za nastanek možganske kapi. Čedalje več je podatkov, da je tveganje za nastanek možganske kapi mnogo manjše pri bolnikih, ki dobivajo sodobna zdravila, kot je bilo v obdobju velikih multicentričnih raziskav, v katerih so primerjali invazivno zdravljenje z naravnim potekom bolezni. Če navedek drži, potem bodo novejši podatki močno vplivali na oceno tveganja pri invazivnih posegih v primerjavi z naravnim potekom bolezni. Ker številni podatki kažejo, da invazivni poseg več kot 94 % bolnikom z asimptomatično zožitvijo notranje karotidne arterije nikakor ne koristi, avtor sodi, da je zanje najustreznejše zdravljenje s sodobnimi zdravili. V izbranih primerih naj o morebitnem invazivnem zdravljenju odloča konzilij, v katerem so izkušeni člani: nevrolog, kirurg in intervencijski radiolog.

Ključne besede: Asimptomatična zožitev notranje karotidne arterije; karotidna operacija; vstavitev žilne opornice; zdravljenje z zdravili.

SUMMARY

There is a level of evidence supporting the role of carotid endarterectomy in patients with symptomatic carotid disease. In patients with asymptomatic carotid disease opinion remains polarized regarding what constitutes optimal management. There is a lack of consensus amongst surgeons, interventionists, neurologists and stroke physicians about which initial treatment should be considered correct (best medical treatment, surgery or carotid stenting). The lack of consensus is mainly based on inability to identify “high risk for stroke” patients with asymptomatic carotid disease. There is a growing evidence that improvements in what now constitutes modern “best medical treatment” has significantly reduced the risk of stroke compared to that observed in large multicenter trials of past. If true this will have significant impact on risk benefit analysis when comparing invasive treatment with “best medical treatment”. At time when evidence suggest that up to 94 % of interventions in patients with asymptomatic carotid disease may not benefit the patients, the author suggest that majority of patients with asymptomatic carotid disease should be treated with “best medical treatment” alone. In selected cases the appropriate invasive mode of therapy should be chosen by team of neurologist, skilled surgeon and skilled interventionist.

Key words: Asimptomatic internal carotid stenosis; best medical treatment; carotid surgery; carotid stenting.

UVOD

Za asimptomatično zožitev notranje karotidne arterije lahko opredelimo tisto, ki je hemodinamično pomembna in ne povzroča organskih nevroloških izpadov. Toda taka opredelitev pušča odprta številna vprašanja. Vseh v tem okviru ni mogoče obravnavati, čeprav so nekatera od njih bistveno pomembna za odgovor na vprašanje, kako zdraviti asimptomatično aterosklerotično zožitev notranje karotidne arterije. Gre namreč za zelo protislovno področje, kjer se diametralno različni predlogi pojavljajo že desetletja (1,2), katerih pa ni prav nič zbližal niti napredek na področju zdravljenja z zdravili in invazivnega zdravljenja (3). Na voljo je več podmen: od trditve, da je tako stanje treba zdraviti zgolj z zdravili do tega, da ga je primerno le invazivno zdravljenje. Pri zadnji trditvi ni zaznati zbliževanja globokih nasprotij med zagovorniki kirurškega zdravljenja in zdravljenja z vstavitvijo znotrajžilne opornice (4).

Raziskava ACST (Asymptomatic Carotid Surgery Trial) (2), je primerjala kirurško zdravljenje asimptomatične zožitve notranje karotidne arterije in zdravljenje z zdravili. Pri tem je za hemodinamično pomembno zožitev vsako, ki je bila večja od 60 % in ugotovljena z ultrazvokom. Raziskava CREST (Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial) (3) je pri asimptomatičnih bolnikih opredelila za hemodinamično pomembno zožitev štela vsako, ki je bila večja od 60 % in če je bila ugotovljena z angiografijo, ali večjo od 80 %, če je bila ugotovljena z računalniško tomografsko angiografijo (CTA) ali magnetno resonanco (MR), kadar je ultrazvočna preiskava pokazala zožitev med 50 in 69 %.

V raziskavi ACST (2) so med asimptomatične bolnike uvrstili vse, ki so imeli eno- ali obojestransko hemodinamično pomembno zožitev notranje karotidne arterije in so bili v zadnjih šestih mesecih pred vključitvijo v raziskavo brez predhodnih ishemičnih napadov (TIA), možganske kapi ali brez katerega koli drugega pomembnega možgansko žilnega dogodka. Asimptomatično stanje so podobno opredelili tudi v raziskavi CREST in posebej poudarili, da velja opis za karotidno arterijoto, opredelitev pa so pozneje določili za eno izmed treh vrst zdravljenja. Slednje je pomembno, saj nimamo dobro utemeljenih podatkov, ki bi jasno in nedvoumno izkazali, kako na naravni potek aterosklerotičnih sprememb v povirju ene notranje karotidne arterije vplivajo dodatni patoanatomski dejavniki. Med njimi so na primer hemodinamično pomembne sočasne spremembe na obeh karotidnih in vertebralnih arterijah (5), stanje Willisovega krožnega pretoka ter sočasno stanje znotrajlobanjskih arterij(6, 7). Karotidna bolezen poteka drugače tudi, kadar so poleg hemodinamično pomembno zožene notranje karotidne arterije prisotni še tihi možganski infarkti ali mikroembolizacije iz prizadete strani (8). Stanje dodatno hudo zapleta tudi nerešeno vprašanje, kako ustroj aterosklerotične lehe vpliva na pojav možgansko-žilnih dogodkov (9,10).

Številnim nerešenim dilemam o opredelitvi hemodinamično pomembnega stanja in poteku bolezni, med katerimi so nakazane le nekatere, so se skušale izogniti nekatere splošno sprejete smernice. Zanimive so zato, ker običajno izražajo širše soglasje, ki naj bi upoštevalo vse morebitne tehtne pomisleke, kar naj bi bilo razvidno v končnem priporočilu. Vendar tudi te smernice niso ravno v veliko pomoč pri odločitvi, kako zdraviti bolnika z asimptomatično zožitvijo notranje karotidne arterije. Smernice Ameriškega združenja za srce (AHA) so zgled zelo širokega soglasja, saj je pri njihovi zadnji posodobitvi sodelovalo tudi Ameriško združenje za možgansko kap (11). Med drugim priporočajo (11), da je treba tovrstne bolnike zdraviti kirurško le po natančno izbranih merilih (highly selected cases) in zgolj takrat, ko sta skupna umrljivost in obolevnost zaradi posega manjša od 3 %. Opisane smernice kajpak ne opisujejo prav nobenih kriterijev, kako opraviti natančen izbor posameznih bolnikov. Smernice nekaterih drugih mednarodnih združenj so še ohlapnejše in priporočajo invazivno zdravljenje brez omejitev (izjema je zmanjšanje perioperativnega tveganja za smrt in možgansko pod 3 %) (12,13,14) – (tabela 1).

Morda se lahko širše sprejemljivi opredelitvi asimptomatičnega bolnika s pomembno zožitvijo notranje karotidne arterije približamo z izborom značilnega kliničnega primera. To je storilo uredništvo ugledne medicinske revije New England Journal of Medicine leta 2008 (4). Predstavilo je primer 67 starega moškega. Pri njem so z ultrazvokom ugotovili zožitev desne notranje karotidne arterije med 70 in 80 %, obenem pa je na drugi notranji karotidni arteriji imel aterosklerotičo leho, ki je svetlino ožila za 20 %. Vertebralne arterije niso bile opisane. Leha na desni strani (70 % do 80 %) je bila nepravilne oblike. Bolnik nikoli dotlej ni doživel možgansko-žilnega dogodka. Nevrološki pregled je bil v običajnih mejah za zdravega moškega njegove starosti. Bolnik je jemal aspirin (81 mg na dan), simvastatin (20 mg na dan) in hidroklortiazid (25 mg na dan). Na vprašanje, kaj je najustreznejši način zdravljenja tovrstne zožitve notranje karotidne arterije, članek ni dogovoril. V nadaljevanju so trije zdravniki zagovarjali tri načine zdravljenja: zdravljenje zgolj z zdravili, kirurško popravo in zdravljenje z vstavitvijo znotrajžilne opornice (4). Uredništvo je nato povprašalo svoje bralce, kako bi se sami odločili. Dobili so 4669 dogovorov (15). Relativna večina (49 %) se je odločila zgolj za zdravljenje z zdravili. 32 % bi takega bolnika zdravilo s kirurško popravo, 20 % pa z vstavitvijo znotrajžilne opornice. Odgovore so poslali iz 116 držav. Med skupno 4669 odgovori so jih 76 % napisali zdravniki, 16 % študenti, preostale pa drugi zdravstveni delavci (15). Večino odgovorov je mogoče strniti v skupini: na presojo tveganja med invazivnim zdravljenjem v primerjavi z možnim nastankom možganske kapi med jemanjem zdravil. Pri tem je najzanimivejše dejstvo, da so vsi, ki so zagovarjali svoj način zdravljenja, za oceno tveganj in iz njih izhajajočih povsem nasprotujočih si sklepanj navajali povsem iste raziskave (4,12). Kako je to mogoče?

ZAGOVORNIKI INVAZIVNEGA ZDRAVLJENJA

Na tem mestu bomo kot zgled invazivnega zdravljenja uporabili kirurško popravo, ker je ta postopek še vedno obremenjen z najmanjšim odstotkom periproceduralnih možganskih kapi (3). Odstotek je pomemben, saj ga nenehno primerjajo z naravnim kliničnim potekom asimptomatične in hemodinamično pomembne zožitve notranje karotidne arterije (16). Obenem ponazarja tveganje za nastanek kapi, ki ga prinaša invazivno zdravljenje. Če to tveganje primerjamo z možnim nastankom možganske kapi pri naravnem poteku karotidne bolezni, dobimo smernico, ki naj bi nas vodila pri odločanju o načinu zdravljenja bolnikov z asimptomatično in hemodinamično pomembno zožitvijo notranje karotidne arterije. Presoja obeh tveganj pa je v sodobni medicini odvisna od raziskovalne metodologije posameznih raziskav, na katere se sklicujejo posamezni avtorji, in od epidemioloških podatkov, ki jih lahko vsakdo razlaga nekoliko drugače. Tudi uporabljeno metodologijo pri istih raziskavah vsakdo razlaga nekoliko drugače. Celo rezultate istih raziskav razlagajo različni avtorji povsem različno (16). Zgolj tako je možno, da na osnovi istih raziskav nastajajo diametralno različni sklepi (16).

Schneider in Clagett (4,16) pri zagovarjanju kirurške poprave asimptomatično zožene notranje karotidne arterije trdita, da dve obsežni raziskavi (ACST, ACAS), ki sta bili opravljeni leta narazen (2, 17), prinašata povsem enake sklepe. Obe sta primerjali kirurško popravo in zdravljenje z zdravili. Obe sta ugotovili, da kirurška poprava statistično pomembno zmanjša tveganje za nastanek možganske kapi v primerjavi z zdravljenjem z zdravili. In kako je to statistično pomembno zmanjšanje videti v številkah?

Obe raziskavi sta imeli podobno periproceduralno smrtnost ali pojav hude možganske kapi (ACAS 2,3 %, ACST 2,8 %). Obe raziskavi sta izhajali iz izračuna, da letno tveganje za nastanek možganske kapi pri bolnikih, ki prejemajo zgolj zdravila, znaša okoli 2 %. Ker je pri kirurški popravi največje breme tveganja povezano pretežno s samim posegom (možganska kap ali smrt med posegom ali po njem), se v poznejših letih tveganje močno zmanjša. Pri naravnem poteku bolezni, zdravljene zgolj z zdravili, pa naj bi bilo to tveganje z leti enako ali celo večje. Če opravimo izračun za pet let, na osnovi podatkov iz ACAS in ACST, ugotovimo, da kirurški poseg spremlja letno tveganje za nastanek smrti ali možganske kapi v višini 0,55 %. Po statističnih popravkih pa le-to znaša na letni ravni v primerjavi z zdravljenjem z zdravili vsaj 50 % relativno zmanjšanje tveganja za nastanek možganske kapi. Tako veliko relativno zmanjšanje naj bi bilo nedvoumen dokaz v prid trditvi, da je za bolnike z asimptomatično in hemodinamično pomembno zožitvijo notranje karotidne arterije najustreznejše zdravljenje kirurška poprava. Schneider celo trdi (13), da bi bolniki v obeh raziskavah (ACAS in ACST), če bi jim bila na razpolago sodobna zdravila (statini), imeli še manjšo perioperativno obolevnost in smrtnost. Sodobna zdravila obe namreč zmanjšujejo. Toda tovrstno sklepanje postavljajo številke o absolutnem zmanjšanju tveganja v nekoliko drugačno luč. V raziskavah ACAS in ACST je bilo absolutno zmanjšanje tveganja za nastanek kapi po invazivnem posegu v petih letih okoli 6,4 % (ACST), v skupini bolnikov z zdravili pa 11,7 %. Absolutno zmanjšanje tveganja pri invazivnem posegu je tako zgolj 5,3 in je močno odvisno od ocene tveganja pri naravnem poteku bolezni (Tabela 2). Po podatkih raziskave ACST to namreč pomeni 53 preprečitev kapi v petih letih in to na tisoč operacij!

Clagett trdi (4), da nekatere sodobnejše raziskave kažejo (18,19), da je perioperativno tveganje v sodobni klinični praksi celo mnogo manjše od tistega v raziskavah ACAS in ACST in naj bi za nastanek kapi znašalo zgolj 0,5 %. Vendar je le-to v eni zadnjih raziskavi (CREST) v kirurški skupini asimptomatičnih bolnikov še vedno dosegalo 2,3 % (3).

Schneider (16) navaja še druge možne razloge v prid invazivnemu zdravljenju. Zelo polemično trdi, da dejansko ne vemo, kakšno sploh je najboljše sodobno zdravljenje z zdravili, saj se načini najboljše medicinske obravnave z leti spreminjajo (best medical treatment - BMT). Poleg tega trdi, da bolnika, ki se ne odloči za invazivno zdravljenje, tveganje ves čas spremlja, kar naj bi imelo znatne psihološke učinke na kakovost njegovega življenja. Pri invazivnem zdravljenju naj bi bil bolnik tveganju izpostavljen le enkrat (med samim posegom), nato naj bi se dramatično zmanjševalo. Dejansko naj bi obstajala tudi majhna pripravljenost bolnikov za redno uživanje potrebnih zdravil in nezmožnost zdravnikov, da bi natančno nadzorovali odmerke predpisanih zdravil. Poleg tega Schneider opozarja, da tveganje za nastanek možganske kapi ni edina grožnja pomembne zožitve notranje karotidne arterije. Bolniki s takimi aterosklerotičnimi spremembami na notranji karotidni arteriji naj bi bili izpostavljeni tudi velikemu tveganju za nepovraten upad kognitivnih funkcij (20).

Poleg tega obstajajo še številni, imenujmo jih psihološki razlogi, v prid invazivnega zdravljenja asimptomatične in hemodinamično pomembne zožitve notranje karotidne arterije (16). Naylor jih je zbral v naslednje skupine (16):

ZAGOVORNIKI ZDRAVLJENJA ZGOLJ S SODOBNIMI ZDRAVILI

Ključni razlog, ki tehtnico potegne v eno ali drugo smer, je vprašanje naravnega poteka karotidne bolezni. Pri tem je treba poudariti, da sodobna zdravila za aterosklerozo (v smislu najboljše medicinske obravnave) morajo uživati tudi bolniki, katerim so opravili invazivni poseg. Ta je izjemno pomemben razlog v sodobnih razpravah o načinu zdravljenja asimptomatične in hemodinamično pomembne zožitve notranje karotidne arterije zaradi sočasnega manjkanja jasnih kriterijev, ki bi znali natančno opredeliti asimptomatične bolnike z velikim tveganjem za pojav možganske kapi. V raziskavah ACAS in ACST je bilo to tveganje na letni ravni ocenjeno z okoli 2 % (2,17).

A že raziskava ACST je razkrila, da se je to tveganje z leti zmanjševalo, kar naj bi bila posledica uporabe novih zdravil (2,7). Dodatno so se pojavile naknadne analize obeh raziskav (ACAS in ACST), ki so rezultate prikazovale bolj razslojeno. Ena najbolj presenetljivih poznejših analiz je pokazala, da poseg ne koristi ženskam, kadar je perioperativno tveganje večje od 2 % (22,23). Tega razloga zaradi politične nekorektnosti niso izpostavljali, četudi so podobne rezultate dobili tudi v raziskavi ACST (2,7).

Še bolj presenetljivo je bilo dejstvo, da niti v raziskavah ACAS in ACST stopnja zožitve notranje karotidne arterije ali bolezensko stanje nasprotne notranje karotidne arterije nista vplivala na povečevanje tveganja (24). Dodatno se je izkazalo, da invazivni poseg ne prinaša nobene koristi bolnikom, starejšim od 75 let (2), in da več kot 50 % vseh poznih možganskih kapi sploh ni posledica bolezenskih sprememb na karotidnih arterijah (25). Pri analizi rezultatov ACST v drugem opazovalnem obdobju so se začeli pojavljati tudi prvi zelo tehtni dokazi, da je letno tveganje za nastanek možganske kapi pri naravnem poteku bolezni (v sklopu najboljše medicinske obravnave) mnogo manjše od 2 %. Na osnovi teh rezultatov so že leta 2003 oblikovali priporočila evropske iniciative za zdravljenje možganske kapi, da je asimptomatično karotidno bolezen treba zdraviti zgolj s sodobnimi zdravili (26).

Zadnja poročila kažejo, da je letno tveganje za nastanek možganske kapi pri naravnem poteku bolezni (v sklopu najboljše medicinske obravnave) lahko celo manjše od 1 % (27,28,29). Če je periproceduralno tveganje invazivnega posega večje od 2 % in letno tveganje za nastanek možganske kapi pri naravnem poteku bolezni manjše od 1 %, potlej karotidna endarterektomija (KET) ali vstavitev znotrajžilne opornice prav nič ne koristita pri bolnikih z asimptomatično hemodinamično pomembno zožitvijo notranje karotidne arterije (29).

Sodobne metaanalize celo kažejo, da je letno tveganje za nastanek možganske kapi pri naravnem poteku bolezni (ob sodobnem zdravljenju z zdravili) okoli 0,5 %, kar daje sodobnemu zdravljenju z zdravili dvakratno prednost, saj je: varnejše in mnogo cenejše (30,31). Ekonomski kriterij je pomemben. Če na primer pri dvomilijonskem prebivalstvu Slovenije predvidevamo, da ima hemodinamično pomembno asimptomatično zožitev okoli 1 % prebivalstva, je takih posameznikov okoli 20000! Če bi opravili tri tisoč posegov letno, bi potrebovali vsaj šest let, da bi vse zdravili invazivno. Po sedanjih podatkih (3) bi z njimi povzročili vsaj okoli 4 % dodatnih možganskih kapi, kar je pri oceni tveganja okoli 1 % letno pri naravnem poteku bolezni (v sklopu najboljše medicinske obravnave) povsem nesprejemljivo in ekonomsko škodljivo (tudi bolniki po invazivnem posegu so deležni najboljšega zdravljenja).

SKLEP

Če razlogi o odločitvi za invazivno zdravljenje bolnikov s hemodinamično pomembno in asimptomatično zožitvijo notranje karotidne arterije temeljijo na epidemioloških ali največkrat citiranih podatkih multicentričnih raziskav (2, 3, 17), je takim bolnikom smiselno svetovati zgolj zdravljenje z zdravili. V prvih petih letih je izjemno varno, pozneje pa ni povezano z višjim tveganjem za nastanek možganske kapi kot ga prinaša invazivno zdravljenje. Kadar so razlogi zasnovani na bolezenskih spremembah pri posameznih bolnikih, kjer o odločitvi o posegu soodločajo ustroj aterosklerotične lehe, stanje Willisovega kroga, prisotnost ishemičnih sprememb v možganih, stanje vertebralnih arterij in še nekateri drugi pomembni dejavniki, med katerimi je tudi bolnikova pričakovana življenjska doba, je v izjemnih primerih možna tudi odločitev za invazivno zdravljenje, pri čemer delež takih bolnikov ne more prevladovati. Vsekakor je smiselno,da odločitev o načinu zdravljenja takih bolnikov sprejme skupina zdravnikov (konzilij), ki ima velike izkušnje pri tovrstnem zdravljenju in v kateri obvezno sodeluje tudi nevrolog (32). Odločanje o posameznih primerih ni preprosto. Če bomo v prihodnje zmogli natančneje opredeliti, kateri bolniki s hemodinamično pomembno asimptomatično zožitvijo notranje karotidne arterije so bolj izpostavljeni tveganju za nastanek možganske kapi, bo morda odločanje lažje, izbira bolnikov pa varna in preprosta. K temu bo nedvomno prispeval razvoj boljših bioloških označevalcev tveganja in napredek raziskovalnih metod za aterosklerotične lehe in podobno.

LITERATURA

• 1.Rockman CB, Riles TS, Lamparello PJ, Giangola G, Adelman MA, Stone D, in sod. Natural history and management of the asymptomatic, moderately stenotic internal carotid artery. J Vasc Surg 1997;25:423-31.
• 2.MRC Asymptomatic Carotid Surgery trial (ACST) Collaborative group. Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients with without recent neurological symptoms : randomized controlled trial. Lancet 2004;363:1491-502.
• 3.Brott TG, Hobson RW, Howard G, Roubin GS, Clark WM, Brooks W, in sod. Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid artery stenosis. N Engl J Med 2010;363:11-23.
• 4.Sila CA, Higashida RT, Clagett GP. Management of carotid stenosis. Case vignette. N Engl J Med 2008;358:1617-21.
• 5.Flis V, Miksić K, Tetičkovič E. Outcome of stenosis of the internal carotid artery after contralateral endarterectomy. Wien. Klin. Wochenschr 2004;116 (suppl. 2):44-50.
• 6.Brott T. Asymptomatic carotid artery disease: where do we go from here? Vasc News, jan 2010;4-6.
• 7.Naylor AR, Gaines PA, Rothwell PM. Who benefits most from intervention for asymptomatic carotid stenosis. Patients or professional? Eur J Vasc Endovasc Surg 2009;37:625-32.
• 8.Abbot AL, Chambers BR, Stork JL, Levi CR, Bladin CF, Donnan GA. Embolic signals and prediction of ipsilateral stroke or transient ischemic attacks in patients in asymptomatic carotid artery stenosis: a multicenter, prospective cohort study. Stroke 2005;36:1128-33.
• 9.Golledge J, Siew DA. Identifying the carotid “high risk” plaque: is it still a riddle wrapped up in an enigma? Eur J Vasc Endovasc Surg 2008;35:2-8.
• 10.Kadoglou NP, Sailer N, Moumtzouoglou A, Kapelouzou A, Gerasimidis T, Liapis CD. Aggressive lipid lovering is more effective than moderate lipid lowering in carotide plaque stabilization. J Vasc Surg 2010;51:114-51.
• 11.Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD, Culebras A, in sod. A guideline from the America Heart Association /American Stroke Association Council : Cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council ; Clinical Cardiology Council; Nutrition , Physical Activity, and Metabolism Council ; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Stroke 2006;37:1583-663.
• 12.Chaturvedi S, Bruno A, Feasby T, Holloway R, Benavente O, Cohen SN, in sod. Carotid endarterectomy: an evidence based review. Report of the therapeutic and technological assessment subcommittee of the American Academy of neurology. Neurology 2005;65:794-801.
• 13.Liapis CD, Bell PR, Mikhailidis D, Sivenius J, Nicolaides A, Fernandes e Fernandes J, in sod. ESVS guideline Collaborators. ESVS Guidelines. Invasive treatment for carotid stenosis: Indication, technique. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009;37(suppl 4):1-19.
• 14.Hobson RW, Mackey WC, Ascher E, Murad MH, Calligaro KD, Comerota AJ, in sod. Management of atherosclerotic carotid artery disease.: clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery. J Vasc Surg 2008;48:480-9.
• 15.Klein AK, Solomon CG, Hamel BHM. Management of carotid stenosis – Polling results. N Engl J Med 2008;358 (15):1617-21.
• 16.Schneider PA, Naylor RA. Asymptomatic carotid artery stenosis – Medical therapy alone versus medical therapy plus carotid endarterectomy or stenting. J Vasc Surg 2010;52:499-507.
• 17.Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerois Study. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA 1995;273:1421-8.
• 18.Matsen SL, Chang DC, Perler BA, Roseborough GS, Williams GM. Trends in the in-hospital stroke rate following carotid endarterectomy in California and Maryland. J Vasc Surg 2006;44:488-95.
• 19.Feasby TE, Kennedy J, Quan H, Girard L, Ghali WA. Real-world replication of randomized controlled trial results for carotid endarterectomy. Arch Neurolg 2007;64:1496-500.
• 20.Landgraff NC, Whitney SL, Rubinstein EN, Yonas H. Cognitive and physical performance in patients with asymptomatic carotid artery disease. J Neurol 2010;257(6):982-91.
• 21.Ciche L, Goulfier C. Best practice for asymptomatic carotid disease. V. Jacobs M, ured. Best practice in vascular procedures. Torino. Minerva Medica 2010, str 21-36.
• 22.Hankey GJ. Asymptomatic carotid stenosis: how should it be managed? Med J Austr 1995;163:197-200.
• 23.Hertzer NR. A personal view: the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study results - read the label carefully. J Vasc Surgery 1996;23:167-71.
• 24.Baker WH, Howard VJ, Howard G, Toole JF, for the ACAS Investigators. Effect of contralateral occlusion on long term efficacy of endarterectomy in the asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. Stroke 2000;31:2330-4.
• 25.Intizari D, Eliasziw M, Gates P, Sharpe BL, Chan RK, Meldrum HE, in sod. The causes and risk of stroke: patients with asymptomatic internal carotid stenosis. N Engl J Med 2000;342:1693-700.
• 26.The European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee. European Stroke Initiative Recommendations for Stroke management – update 2003. Cerebrovasc Dis 2003;16:311-37.
• 27.Abbot AL, Bladin CF, Levi CR, Chambers BR. What should we do with asymptomatic carotid stenosis? Int J Stroke 2007;2:27-39.
• 28.Henriksson M, Lundgren F, Carlsson P. Cost effectiveness of endarterectomy in patients with asymptomatic carotid artery stenosis. Br J Surg 2008;95:715-20.
• 29.Arazi HC, Capparelli FJ, Linetzky B, Rebolledo FP, Augustovski F, Wainsztein NA. Carotid endarterctomy in asymptomatic stenosis: a decision analysis. Clin Neurolog Neurosurg 2008;110:472-9.
• 30.Abbot AL. Medical (non-surgical) intervention alone is now best for prevention of stroke in associated with asymptomatic severe carotid stenosis: a results of systematic review and analysis. Stroke 2009;40:c573-83.
• 31.Rothwell PM. Carotid stenting: more risky than endarterectomy and often no better than medical treatment alone. Lancet 2010:375:957-9.
• 32.Zupan M, Zaletel M, Žvan B, Flis V. Perioperativna možganska kap in aterosklerotične spremembe na zunajlobanjskih možganskih arterijah. Zdrav Vestn 2010;79:651-658.