POVZETEK

Okoli 10 % možganskih krvavitev povzročijo protikoagulantna zdravila. Takšne krvavitve so običajno obsežnejše in povzročajo tudi hujšo prizadetost in večjo umrljivost bolnikov. Pred začetkom zdravljenja s protikoagulantnimi zdravili je treba pretehtati tveganje za ishemične dogodke in krvavitev. Slednje je večje pri bolnikih z neurejenim krvnim tlakom, jetrno okvaro, predhodno krvavitvijo in če jemljejo druga zdravila, ki vplivajo na hemostazo. Varfarin kot najpogosteje uporabljani zaviralec vitamina K pomembno zmanjša tveganje za kardioembolično možgansko kap. Njegova uporabnost je zmanjšana zaradi ozkega terapevtskega območja, interakcij z drugimi zdravili in dolgotrajnega učinka. Teh pomanjkljivosti nimajo nova protikoagulantna zdravila, ki naj bi zato bila varnejša. Kadar med jemanjem protikoagulantnih zdravil pride do možganske krvavitve, je treba najprej normalizirati strjevanje krvi. Nadaljnji konservativni ali kirurški ukrepi so enaki kot pri spontani možganski krvavitvi. Ponovno protikoagulantno zdravljenje je treba zgodaj uvesti bolnikom z mehanično srčno zaklopko ali dokazanim strdkom v srcu, pri katerih obstaja veliko tveganje za kardioembolijo. Pri drugih indikacijah za protikoagulantno zdravljenje je pred ponovno uvedbo potrebna individualna ocena tveganja in koristi.

Ključne besede: Možganska krvavitev; protikoagulacijsko zdravljenje.

SUMMARY

About 10 % of intracerebral haemorrhages is caused by anticoagulant drugs. These are usually more extensive, leave more severe disability and higher mortality. Balancing the risk for ishaemic events and bleeding is needed prior starting anticoagulant treatment. Higher bleeding risk is related with uncontrolled hypertension, liver dysfunction, prior bleeding and other antihaemostatic drugs. Warfarin as the most commonly used vitamin K antagonist, significantly reduces the risk for cardioembolic stroke. Its use is limited by narrow therapeutic range, drug interactions and prolonged action. New generation of anticoagulant drugs does not have those disadvantages and could be safer. With cerebral haemorrhage on anticoagulant treatment, reversal of haemostasis is the first goal. Other therapeutic measures, either conservative or surgical, are the same as with spontaneous cerebral haemorrhage. Early restarting of anticoagulant treatment is justified in patients with mechanical heart valves or intracardial thrombus, where the risk of embolism is high. With other indications for anticoagulant treatment decision about restarting should be made individually based on risk/ benefit estimation.

Key words: Anticoagulant treatment; brain haemorrhage.

UVOD

V okoli 10 % vseh možganskih kapi gre za možgansko krvavitev. Najpogostnejša med njimi je spontana parenhimska možganska krvavitev, njeno večje tveganje spremlja starejše in bolnike z neurejenim krvnim tlakom, čezmerne pivce alkohola in uporabnike zdravil, ki zavirajo strjevanje krvi. Zdravila povzročajo okoli 10 % možganskih krvavitev (1). Navedeni dejavniki tveganja se v patogenezi pogosto prepletajo, za nastanek krvavitve pa je potrebna okvara žilne stene ali motnja hemostaze.

Hipertenzivna in cerebralna amiloidna angiopatija sta različna patološka mehanizma. Pri prvi pride do okvare globokih majhnih perforantnih arteriol, pri drugi pa se okvarijo manjše, bolj povrhnje kortikalne arterije. Gre za počasne degenerativne procese, ki se s starostjo kopičijo in jih na slikovnih preiskavah možganov vidimo posredno kot lakunarne lezije, mikrokrvavitve ali vaskularno levkopatijo (2).

Število bolnikov s protikoagulantnim zdravljenjem se povečuje, najbolj zaradi naraščanja prevalence atrijske fibrilacije (AF) ob staranju populacije. Druge indikacije za trajno protikoagulacijsko zdravljenje so: umetne (mehanične) srčne zaklopke, ponovna idiopatična globoka venska tromboza ali pljučna embolija in v nekaterih primerih tudi periferna arterijska bolezen. V Evropi naj bi okoli 1 do 1,7 % populacije jemalo protikoagulantna zdravila (PKZ) (1); incidenca možganskih krvavitev povezanih z njimi narašča bodisi zaradi povečevanja števila zdravljenih ali njihove starosti. Ponekod že dosega pogostnost subarahnoidne krvavitve (3).

Bolniki, ki jemljejo protiangulantna zdravila, potrebujejo stalni zdravniški nadzor ne le zaradi uravnavanja koagulacije, ampak tudi zaradi preprečevanja drugih dejavnikov za krvavitve.

PROTIKOAGULANTNA ZDRAVILA IN MOŽGANSKA KRVAVITEV

Zaviralci vitamina K so bili do nedavnega edina peroralna protikoagulantna zdravila. Spadajo med najučinkovitejša zdravila v srčnožilni preventivi, vendar imajo ozko terapevtsko okno, številne interakcije in zaradi nepovratnega zaviranja več faktorjev strjevanja tudi dolgotrajni učinek. Zadnja lastnost je pomembna, kadar je treba pri krvavitvah hitro normalizirati strjevanje krvi.

Varfarin kot najpogosteje uporabljano protikoagulantno zdravilo zmanjša tveganje za možgansko kap pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo za okoli 67 % (4). Pomembnejše krvavitve se ob njih pojavljajo v 1,3 do 3,4 % letno; največ jih je iz prebavil, ki pa ne povzročajo trajnih posledic (5).

Tveganje za možgansko kravitev je bilo v raziskavah z varfarinom pri atrijski fibrilaciji približno 0,3 do 0,5 % za vsako leto zdravljenja in je v primerjavi z nezdravljenimi za 7- do 10-krat večje (6). V dejanski populaciji je možganskih krvavitev ob jemanju protikoagulacijskih zdravil verjetno še več, ker dejavniki tveganja niso tako strogo nadzorovani kot v raziskavah.

Pri okoli 90 % smrti zaradi krvavitve, ki jo povzročijo ta zdravila, imajo največji delež na račun intrakranialne krvavitve. Z njimi povezana možganska krvavitev je usodna za okoli 2/3 bolnikov, preživelim pa običajno ostanejo hujše posledice (7). Z varfarinom povezane krvavitve so po prostornini večje, predvsem pri vrednostih protrombinskega časa PČ nad INR 3, kar vpliva na večjo umrljivost (8).

Prognoza je pri možganski krvavitvi slabša kot pri ishemični kapi, vendar je tudi ishemična kap ob atrijski fibrilaciji običajno obsežnejša. S protikoagulacijskimi zdravili povezana možganska krvavitev je prognostično slabša tudi od spontane možganske krvavitve. Čeprav tveganje za krvavitev narašča s podaljšanjam protrombinskega časa, se izkaže, da jih je med bolniki z možgansko krvavitvijo le okoli 37 % v supraterapevtskem območju, preostali pa zakrvavijo pri terapevtskih ali celo subterapevtskih vrednostih (9, 10). To potrjuje, da je potrebno pri zdravljenju s temi zdravili upoštevati tudi druge dejavnike tveganja za pojav krvavitve.

Nova protikoagulacijska zdravila, kot so neposredni zaviralci trombina in faktorja Xa, prinašajo v primerjavi z varfarinom in preostalimi zaviralci vitamina K določene prednosti. Ne le, da so bolj praktična za bolnika zaradi manj interakcij, kratkotrajnejšega in predvidljivejšega učinka, so lahko tudi varnejša glede na pojav možganskih krvavitev. Raziskave in primerjave z varfarinom kažejo, da je bilo takšnih krvavitev manj; v dejanski populaciji, ki ni tako strogo izbrana, pa je lahko tovrsten vidik varnosti celo večji.

Podanaliza podatkov iz raziskave Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) pokaže, da je tveganje za intrakranialno krvavitev pri dabigatranu manjše kot pri varfarinune glede na bolnikovo starost in odmerek zdravila (11). Volumen možganske krvavitve v preizkusnih pogojih se ob dabigatranu ne poveča tako izrazito kot ob varfarinu (12).

Rivaroksaban je v raziskavi Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation (ROCKET-AF) pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo povzročil manj intrakranialnih krvavitev kot varfarin (letno tveganje 0,5 % oz. 0,7 %; zmanjšanje tveganja za 33 %) (13).

Apiksaban je v raziskavi Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) pri bolnikih za atrijsko fibrilacijo povzročil manj intrakranialnih krvavitev kot varfarin (letno tveganje 0,33 % oz. 0,8 %; zmanjšanje tveganja za 58 %) (14).

Že antiagregacijsko zdravljenje z Aspirinom poveča relativno tveganje možganske krvavitve za 22 do 84 % v primerjavi s placebom, medtem ko je absolutno tveganje majhno (od 5 do 20 dodatnih krvavitev pri 10.000 zdravljenih eno leto) (15). Med dvojnim antiagregacijskim zdravljenjem z Aspirinom in klopidogrelom je tveganje okoli dvakrat večje kot zgolj ob Aspirinu. Podobno tveganje ugotavljajo za možgansko krvavitev, ki je okoli dvakrat večje kot ob samem varfarinu, če mu dodajo Aspirin (16, 17).

Opredelitev tveganja za krvavitev zaradi protikoagulantnih zdravil

Po pojavnosti krvavitev v raziskavah je mogoče oceniti, kolikšno je tovrstno tveganje za določeno populacijo, ni pa mogoče veliko razbrati o tveganju za posameznega bolnika. Dejavniki, ki so poleg jemanja protikoagulamtnih zdravil bolj ali manj povezani z večjim tveganjem za krvavitev, so starost nad 75 let, arterijska hipertenzija, prisotnost možganskih mikrokrvavitev, jetrna okvara, sočasno jemanje drugih zdravil, ki vplivajo na hemostazo, prebolela možganska kap ali krvavitev in možganska amiloidna angiopatija (18).

Napoved tveganja za možgansko krvavitev je ob upoštevanju morebitnih koristi za posameznika možno oceniti z uporabo preizkušenih pravil, kot sta lestvici HAEMORR₂HAGES in HAS-BLED (tabela 1 in tabela 2). Napovedna vrednost teh pravil je preverjena pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki so jemali protikoagulantna ali antiagregacijska zdravila ali oboja.

Tabeli 1 in 2 prikazujeta upoštevane dejavnike tveganja v navedenih lestvicah. Lestvica HAS-BLED je novejša, enostavnejša in enako zanesljiva, razen za skupino bolnikov s kombiniranim protikoagulantnim in antiagregacijskim zdravljenjem. Tveganje za krvavitev pri zbranih najmanj 4 točkah po lestvici HAEMORR₂HAGES je okoli 15 % na leto zdravljenja z varfarinom, pri tistih z 0 do 1 točko pa 1 do 3 % (19, 20).

Paradoksno je, da so nekateri dejavniki tveganja za trombembolične zaplete pri atrijski fibrilaciji, zajeti v lestvici CHA₂DS₂VASC (Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥ 75 years, Age between 65 and 74 years Diabetes mellitus, previous Stroke/transient ischaemic attack, Vascular disease (previous MI, peripheral arterial disease or aortic plaque), Female), hkrati tudi dejavniki tveganja za pojav krvavitve ob uvedbi protikoagulantnih zdravil. Tako imajo bolniki z atrijsko fibrilacijo in neurejeno arterijsko hipertenzijo, prebolelo kapjo in starostjo nad 75 let (taki so povprečni bolniki z AF, ki jih srečujemo nevrologi) vsaj 5 točk po lestvici CHA₂DS₂VASC (kar pomeni zelo veliko tveganje za trombembolijo) in 3 točke po HAS-BLED (ki pomeni veliko tveganje za krvavitev ob varfarinu). Po drugi strani pa obvladovanje posamičnih dejavnikov tveganja (kot so hipertenzija, druga zdravila z vplivom na koagulacijo, tudi nekortikosteroidni antirevmatiki (NSAR), zmerno pitje alkohola) lahko pomembno zmanjša tveganje možganske kapi in krvavitev.

Za bolnike z neobvladano arterijsko hipertenzijo in krvnim tlakom nad 160/90 mm Hg uvajanje protikoagulantnih zdravil odsvetujejo, vse dokler ne uredijo tlaka. Dodajanje antiagregacijskih zdravil ob varfarinu se zdi dovolj varno pri mlajših od 75 let ter bolnikih z umetno srčno zaklopko in koronarno boleznijo (21).

Zdravljenje možganskih krvavitev med jemanjem protikoagulantnih zdravil

Bolnikom z možgansko krvavitvijo med jemanjem protikoagulantnih zdravil je treba najprej ukiniti zdravilo in preveriti hemostazo. Učinek varfarina in drugih zaviralcev vitamina K ocenimo z določitvijo protrombinskega časa (PČ). Kadar je ta podaljšan, ga najhitreje normaliziramo s protrombinskim kompleksom, ki je koncentrat iz plazme pridobljenih faktorjev II, VII, IX, X ter proteina C in S. Odmerek je odvisen od vrednosti PČ (0,9 do 1,9 ml/kg telesne teže), vendar največ 120 ml (3000 internacionalnih enot - IE). Protrombinski čas se normalizira v 15 do 30 minutah; ker pa učinek zdravila lahko pojenja v 12 do 24 urah, moramo vedno sočasno uporabiti vitamin K, katerega učinek nastopi šele po 24 urah. Svežo zamrznjeno plazmo v odmerku 15 ml/kg telesne teže lahko uporabimo namesto protrombinskega kompleksa. Toda ker je njen učinek počasnejši, tudi zaradi odtajanja, bolnika volumsko obremeni in pomeni možni vir okužbe (22).

Zdravljenje z rekombinantnim faktorjem VII se ni izkazalo za učinkovito. Kirurško zdravljenje pride v poštev šele, ko postane hemostaza normalna. Zanj in za preostale konservativne in podporne ukrepe veljajo enaka priporočila kot pri spontanih možganskih krvavitvah (23, 24).

Novejša protikoagulantna zdravila so v uporabi šele kratek čas. Kljub temu, da ne zahtevajo spremljanja učinka s testi koagulacije, nas pri pojavu krvavitve zanima, ali je ta nastala zaradi motene hemostaze. Dosedanji običajni hemostazni testi (PČ, aktivirani parcialni tromboplastinski čas – aPTČ, trombinski čas – TT) so ob teh zdravilih sicer lahko podaljšani, kar pa ne odraža dejanskega učinka niti koncentracije zdravila. Pri dabigatranu normalna izvida aPTČ in TT dokaj zanesljivo povesta, da učinka zdravila ni, njegovo koncentracijo in učinek pa dobro oceni umerjeni test Hemoclot z razredčenim trombinom (25).

Rivaroksaban prav tako podaljša PČ in aPTČ, za merjenje njegovega učinka pa so ustreznejši na rivaroksaban umerjeni testi PČ (26).

Moteno strjevanje možganske krvavitve ob jemanju novejših protikoagulantnih zdravil, ki jo lahko štejemo za življenje ogrožajoč dogodek, lahko poskušamo popraviti s protrombinskim kompleksom, rekombinantnim faktorjem VII ali dializo, ki odstrani preostalo zdravilo, vendar za takšne ukrepe nimamo dokazov iz raziskav.

Ponovno zdravljenje s protitrombotičnimi zdravili

Bolnike po možganski krvavitvi spremlja povečano tveganje za ponovno krvavitev, zato je treba pred ponovnim uvajanjem protitrombotičnih zdravil individualno oceniti njihovo tveganje in koristi. Tveganje za ponovno krvavitev znaša 2 do 3 % na leto, tudi kadar bolnik ne jemlje protikoagulantnih zdravil. Preventivne odmerke nizkomolekularnega heparina za preprečevanje venske tromboze lahko uvedemo po treh dneh (27).

Uvajanje protikoagulantnega zdravljenja bolniku z atrijsko fibrilacijo je po možganski krvavitvi utemeljeno le, kadar obstaja veliko tveganje za možgansko kap (nad 12 % letno), saj je letno tveganje za ponovno krvavitev s temi zdravili okoli 4 %. Pri tem so izključeni bolniki z lobarno krvavitvijo in tisti s slabo nadzorovanim krvnim tlakom (28). Uvajanje protiagregacijskih ali protikoagulantnih zdravil po možganski krvavitvi je odvisno od tveganja za možgansko kap in verjetnosti ponovne možganske krvavitve. Oboje je utemeljeno zgolj pri bolnikih z velikim tveganjem (med protiagregacijo) ali zelo velikim za možgansko kap ali druge srčnožilne bolezni.

Ponovno uvajanje protiagregacije ali protikoagulantnega zdravljenja je zato v prvi vrsti odvisno od oblike možganske krvavitve ter tveganja za ponovno ishemično kap in krvavitev. Upoštevati je treba ali je do krvavitve prišlo zaradi iztirjene protikoagulacijske zaščite ali že pri terapevtskih vrednostih INR. Če obstaja veliko tveganje za možgansko kap po oceni CHA₂DS₂VASC (3 in več), je možno najmanj čez 6 tednov ponovno uvesti protikoagulantno zdravilo pri vrednostih INR med 2 in 2,5, krvni tlak pa vzdrževati pod 140/90 mm Hg. Po enem tednu od krvavitve je mogoča ponovna uvedba teh zdravil zgolj pri bolnikih z umetno srčno zaklopko ali dokazanim intrakardialnim strdkom (29).

Lobarne krvavitve spremlja večje tveganje za ponovno krvavitev ob ponovni uvedbi protikoagulantnega zdravljenja, kar je lahko povezano s CAA. Dejavniki tveganja za ponovno krvavitev so podobni kot pri prvi, to so starost, neurejena hipertenzija, vrednost INR, vidne mikrokrvavitve na magnetnoresonančni preiskavi. Pri bolnikih z možgansko krvavitvijo obstaja trikrat večja verjetnost njene ponovitve kot za ishemično možgansko kap. Protiagregacijsko ali protikoagulantno zdravljenje pa povečata še tveganje za smrt zaradi krvavitve. Ponovno uvedbo protikoagulantnega zdravljenja pri bolnikih z lobarno krvavitvijo odsvetujejo, za preostale bolnike pa priporočajo njihovo ponovno uvedb po treh do štirih tednih. Potem je treba pogosto spremljati PČ in vrednostmi INR, če se gibljejo okoli spodnjega terapevtskega območja (30).

Tudi uvedba protiagregacije po možganski krvavitvi ali njena ponovna uvedba je odvisna od dejavnikov tveganja. Tveganje za ponovno krvavitev ob antiagregaciji je ocenjeno na 0,8 % letno. Ob predpostavki, da zmanjša absolutno tveganje za ponovno ishemijo za okoli 1 % letno, bi moralo biti bolnikovo tveganje za ishemično kap okoli 6 %. Ponovna krvavitev je namreč pogosto hujša in pomeni večjo smrtnost kot ponovna ishemična kap. Prisotnost koronarne bolezni lahko odločitev o izbiri zdravljenja prevesi v prid uvedbe protiagregacije (31).

Registracijske raziskave so pokazale, da je bila nova generacija protikoagulantnih zdravil povezana z manjšim tveganjem za možgansko krvavitev kot varfarin, vendar na podlagi teh rezultatov zaenkrat ni mogoče podati priporočil, da bi uvajanje teh zdravil po preboleli možganski krvavitvi bilo varnejše od varfarina.

SKLEP

Možganska krvavitev je najresnejši zaplet protikoagulantnih zdravil, ki zahteva hitro normalizacijo hemostaze. Že pred začetkom tovrstnega zdravljenja in ob njegovi morebitni ponovni uvedbi je treba presoditi med individualno koristjo in tveganjem. Bolnike moramo spremljati ne samo zaradi uravnavanja tega zdravljenja, ampak tudi zaradi nadzorovanja obvladljivih dejavnikov tveganja, predvsem hipertenzije. Varfarin bodo v prihodnje postopno verjetno nadomestila selektivnejša zdravila, ki obetajo tudi manjšo pojavnost možganskih krvavitev.

LITERATURA

• 1.Schurgers LJ, Aebert H, Vermeer C, Bultmann B, Janzen J. Oral anticoagulant treatment: friend or foe in cardiovascular disease? Blood, 2004; 104(10): 3231-2.
• 2.Lovelock CE, Cordonnier C, Naka H, Al-Shahi RS, Sudlow CLM, Sorimachi T in sod. Antithrombotic Drug Use, Cerebral Microbleeds, and Intracerebral Hemorrhage. Stroke, 2010; 41: 1222-8.
• 3.Flaherty ML, Kissela B, Woo D, Kleindorfer D, Alwell K, Sekar P in sod. The increasing incidence of anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage. Neurology, 2007; 68(2): 116-21.
• 4.European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. N Engl J Med, 1995; 333: 5-10.
• 5.Levi M. Epidemiology and management of bleeding in patients using vitamin K antagonists. J Thromb Haemost, 2009; 7 (Suppl 1): 103-6.
• 6.Steiner T, Rosand J, Diringer M. Intracerebral hemorrhage associated with oral anticoagulant therapy: current practices and unresolved questions. Stroke, 2006; 37(1): 256-62.
• 7.Fang MC, Go AS, Chang Y, Hylek EM, Henault LE, Jensvold NG, Singer DE. Death and Disability from Warfarin-Associated Intracranial and Extracranial Hemorrhages. Am J Med, 2007; 120: 700-5.
• 8.Flaherty ML, Tao H, Haverbusch M in sod. Warfarin use leads to larger intracerebral hematomas. Neurology, 2008; 71: 1084-9.
• 9.Magdič J. Možganska krvavitev kot zaplet antikoagulantnega zdravljenja. V: Tetičkovič E, ur: Sodobni pogledi na možgansko kap, UKC, Oddelek za nevrološke bolezni, Maribor 2011.
• 10.Mantha S, Pianka AM, Tsapatsaris N. Determinants of intracranial hemorrhage incidence in patients on oral anticoagulation followed at the Lahey clinic. J Thromb Thrombolysis, 2011; 32(3): 334-42.
• 11.Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, Ezekowitz M, Healey JS, Oldgren J in sod. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation, 2011; 123(21): 2363-72.
• 12.Lauer A, Cianchetti FA, Van Cott EM, Schlunk F, Schulz E, Pfeilschifter W in sod. Anticoagulation with the oral direct thrombin inhibitor dabigatran does not enlarge hematoma volume in experimental intracerebral hemorrhage. Circulation, 2011; 124(15): 1654-62.
• 13.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, e tal. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011; 365(10): 883-91.
• 14.Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M in sod. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011; 365(11): 981-92.
• 15.He J, Whelton PK, Vu B, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA, 1998; 280(22): 1930-5.
• 16.ACTIVE Investigators, Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S in sod. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009; 360(20): 2066-78.
• 17.Shireman TI, Howard PA, Kresowik TF, Ellerbeck EF. Combined anticoagulant-antiplatelet use and major bleeding events in elderly atrial fibrillation patients. Stroke, 2004; 35(10): 2362-7.
• 18.Hart RG, Tonarelli SB, Pearce LA. Avoiding central nervous system bleeding during antithrombotic therapy: recent data and ideas. Stroke, 2005; 36(7): 1588-93.
• 19.Gage BF, Yan Y, Milligan PE, Waterman AD, Culverhouse R, Rich MW, Radford MJ. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: Results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J, 2006; 151: 713-9.
• 20.Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest, 2010; 138(5): 1093-100.
• 21.Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, Pilote L. Bleeding complications associated with combinations of aspirin, thienopyridine derivatives, and warfarin in elderly patients following acute myocardial infarction. Arch Intern Med, 2005; 165: 784-9.
• 22.Orken DN, Kenangil G, Uysal E, Forta H. Cerebral microbleeds in ischemic stroke patients on warfarin treatment. Stroke, 2009; 40: 3638-40.
• 23.Dentali F, Ageno W, Crowther M. Treatment of coumarin-associated coagulopathy: a systematic review and proposed treatment algorithms. J Thromb Haemost, 2006; 4: 1853-63.
• 24.Cervera A, Amaro S, Chamorro A. Oral anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage. J Neurol, 2012; 259(2): 212-24.
• 25.van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld K-H, Wienen W, Feuring M in sod. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost, 2010; 103: 1116-27.
• 26.Samama MM, Martinoli JL, LeFlem L, Guinet C, Plu-Bureau G, Depasse F in sod. Assessment of laboratory assays to measure rivaroxaban-an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost, 2010; 103(4): 815-25.
• 27.Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR in sod. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Ed). Chest, 2008; 133: 381S-453S.
• 28.Eckman MH, Rosand J, Knudsen KA, Singer DE, Greenberg SM in sod. Can patients be anticoagulated after intracerebral hemorrhage? A decision analysis. Stroke, 2003; 34: 880-4.
• 29.Majeed A, Kim YK, Roberts RS, Holström M, Schulman S. Optimal timing of resumption of warfarin after intracranial hemorrhage. Stroke, 2010; 41: 2860-6.
• 30.Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K in sod. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. Circulation, 2006; 113: e409-49.
• 31.Broderick J, Connolly S, Feldmann E, Hanley D, Kase C, Krieger D in sod. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults: 2007 update. Stroke, 2007; 38: 2001-23.