POVZETEK

Intravenska tromboliza z rekombinatnim tkivnim plazminogen aktivatorjem (rt-PA) je edini ustaljen in ustrezno podprt način zdravljenja bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo (IMK). Raziskave o varnosti in učinkovitosti novih trombolitičnih zdravil, ki se ponašajo z boljšimi farmakokinetičnimi in farmakodinamičnimi značilnostmi kot rt-PA, še potekajo. Največji napredek pri zdravljenju akutne IMK v zadnjem času predstavlja uvajanje endovaskularnih, predvsem mehaničnih, manj pa tudi farmakoloških rekanalizacijskih metod na možganskih arterijah. Na Kliničnem oddelku za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, UKC Ljubljana smo v letih 2009, 2010 in 2011 s samo mehansko revaskularizacijo in z mehansko revaskularizacijo v kombinaciji z intravensko trombolizo zdravili 88 bolnikov. Retrospektivna analiza je pokazala, da je stopnja uspešne rekanalizacije pri naših bolnikih primerljiva z rezultati objavljenimi v strokovni literaturi.

Ključne besede: Endovaskularna rekanalizacija; ishemična možganska kap; tromboliza.

SUMMARY

Intravenous thrombolytic therapy with rt-PA is the only established and evidence based treatment for patients with acute ischemic stroke. New thrombolytic drugs have better pharmacodynamic and pharmacokynetic properties as rt-PA. Several trials about their safety and efficasy are still running. Recently, the greatest progress in acute stroke treatment was achieved by the introduction of mechanical endovascular revascularisation procedures. At the Department of vascular neurology of University medical centre in Ljubljana 88 acute stroke patients have been treated with mechanical endovascular revascularisation since 2009. Most received bridging therapy with rt-PA. Retrospective analysis revealed a high rate of successful recanalisations, comparable to other published results.

Key words: Endovascular recanalization; ischemic stroke; trombolysis.

IZHODIŠČA

Intravenska tromboliza z rekombinatnim tkivnim plazminogen aktivatorjem (rt- PA) je edini ustaljen ter z ustreznimi študijami podprt način zdravljenja bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo (IMK) (1, 2, 3, 4). Relativno nizka stopnja učinkovitosti, predvsem v primerih, ko so zaprte večje žile (5), ozko časovno okno ter številne kontraindikacije so vodile do razvoja novih metod zdravljenja. Novejša trombolitična zdravila kot so reteplaza, tenekteplaza in dezmoteplaza imajo boljše farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti v primerjavi z rt- PA. Klinične študije o njihovi varnosti še potekajo. Prav tako se razvijajo nove in izboljšane oblike mehaničnega endovaskularnega zdravljenja, ki omogočajo odstranitev ali premostitev strdka in se lahko izvedejo po predhodni trombolizi ali brez nje.

Namen prispevka je predstaviti nove možnosti, ki se odpirajo pri urgentnem zdravljenju IMK, s posebnim poudarkom na tistih, ki jih že uporabljamo v Sloveniji.

INTRAVENSKO TROMBOLITIČNO ZDRAVLJENJE

Tkivni plazminogen aktivator - rt-PA

Glede na aktualna priporočila Evropske organizacije za kap (ESO guidelines) je rt-PA v odmerku 0,9 mg/kg telesne teže edino odobreno zdravilo, ki ga smemo uporabljati za i.v. trombolizo pri bolnikih z akutno IMK znotraj 3 ur od začetka simptomov (razred I, nivo A). Na podlagi rezultatov študije ECASS III (the European Cooperative Acute Stroke Study III) (4) je ESO v letu 2010 med priporočila zapisala, da je i.v. rt-PA koristna tudi v primeru zdravljenja IMK v času od 3 do 4,5 ur po začetku simptomov (razred I, nivo A). IVT pri bolnikih z IMK izvedemo le pri 3 do 19 % vseh bolnikov z IMK (6). Največji problem je zamujeno časovno okno, ko bolniki prispejo v primerno ustanovo. Z dodatnimi slikovnimi diagnostičnimi metodami kot so perfuzijsko slikanje z računalniško perfuzijsko tomografijo (CPT) ali perfuzijsko in difuzijsko slikanje z magnetnoresonančno tomografijo (PWI in DWI) lahko prikažemo penumbro, t.j. možgansko tkivo, ki zaradi ishemije še ni odmrlo in ga lahko rešimo. Določene študije kažejo, da je IVT smiselna tudi 6 ali več ur po začetku simptomov, v kolikor je vidna obsežna penumbra (7). Evropska organizacija za možgansko kap (ESO) v primeru zapore bazilarne artrije priporoča IVT tudi po 3 oz 4,5 urah (razred III, nivo B), v primeru zapore srednje možganske arterije (SMA) pa kot alternativo ponuja intraarterijsko trombolizo (IAT) znotraj 6 ur (razred II, nivo B).

Alexandrov s sod. je dokazal, da je ultrazvočno facilitirana IVT v primerjavi z IVT brez ultrazvoka učinkovitejša pri rekanalizaciji zaprte SMA, ne vpliva pa na izhod zdravljenja (8). Trenutno teče III. faza raziskave CLOTBUST (Combined Lysis Of Thrombus in Brain ischemia using transcranial Ultrasound in Systemic Thrombolysis) v katero bo vključenih večje število bolnikov. Ravno tako kot zgornja raziskava primerja izhod zdravljenja pri bolnikih z IMK zdravljenih s kombinacijo IVT in 2-MHz ultrazvoka z izhodom zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih le z IVT (9).

Rt-PA ima določene neželene učinke in pomanjkljivosti. Privede do zmanjšanja krožečega fibrinogena in plazminogena, zaradi česar se poveča verjetnosti krvavitve. Ima kratko razpolovno dobo in visok očistek v jetrih, zato je moramo aplicirati v kontinuirani infuziji. Učinek trombolize z rt-PA zmanjšuje zaviralec plazminogenskega aktivatorja, protein, ki ga ob fibrinolizi sproščajo endotelne celice. Prav tako je rt-PA dokazano nevrotoksičen, kar lahko poslabša ishemično poškodbo ob reperfuziji (10). Zaradi teh lastnosti se preiskujejo številne nove učinkovine.

Dezmoteplaza

Dezmoteplaza je med trombolitičnimi zdravili najmanj nevrotoksična. Je visoko selektivna ter specifična na fibrin, poleg tega pa ima dolgo razpolovno dobo, zaradi česar jo lahko dajemo v bolusu (11).

Vse dosedanje študije so raziskovale učinkovitost ob intravenski aplikaciji, rezultati pa se medsebojno precej razlikujejo.

Raziskava DIAS (the Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial) (12) je proučevala učinkovitost visokih odmerkov dezmoteplaze (med 227 in 714 μg/kg TT) pri bolnikih z akutno IMK od 3 do 9 ur po začetku simptomov. Zaradi velikega števila simptomatskih možganskih krvavitev so morali razsikavo prilagoditi. V drugem delu DIAS raziskave (13) so zdravili bolnike z nižjimi odmerki dezmoteplaze (90 oz. 125 μg/kg TT). Dober klinični odgovor po 90 dneh (merjen z izboljšanjem NIH SS za več kot 8 točk ali NIH SS 1 ali manj, mRS 0-2 ter BI med 75 in 100) je bil pri bolnikih, zdravljenih z dezmoteplazo v odmerku 90 μg/kg, primerljiv s tistim, pri bolnikih, zdravljenih s placebom (47 % v primerjavi s 46 %), v odmerku 125 μg/kg pa je bil slabši, saj je prišlo do kliničnega izboljšanja le pri 36% preiskovancev. Simptomatska znotrajmožganska krvavitev je bila po zdravljenju z dezmoteplazo pogostejša (3,5 % in 4,5 %) kakor pri placebu (0 %). Tudi smrtnost je bila večja pri bolnikih, zdravljenih z dezmoteplazo (11 %), kot pri kontrolni skupini (6 %). Raziskava ni potrdila koristi dezmoteplaze pri zdravljenju IMK v času od 3 do 9 ur po začetku simptomov. Trenutno potekata še 3. in 4. del raziskave, s katerima preučujejo učinkovitost dezmoteplaze pri bolnikih z okluzijo ali hudo stenozo proksimalnih možganskih arterij (6).

Rezultati raziskave Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke (DEDAS), v katero je bilo vključenih 37 bolnikov pa nasprotno kažejo, da je dezmoteplaza v odmerku 125 μg/kg, 3-9 ur po začetku simptomov varno in učinkovito zdravilo, predvsem pri bolnikih z veliko penumbro (14).

Reteplaza

Reteplaza je trombolitik, ki ima daljšo razpolovno dobo in boljše prodira v tromb kot rt-PA (15). Obenem povzroča povečano, z ADP in trombinom inducirano, agregacijo trombocitov in večjo ekspresijo receptorjev GPIIb/IIIa kakor rt-PA. Preizkušena je bila v raziskavah za intraarterijsko trombolizo (IAT), kjer se je izkazala z dobro učinkovitostjo pri rekanalizaciji, ki pa so ji pogosto sledile zgodnje reokluzije. Klinični izhod v pirmerjavi s placebom ni bil izboljšan (16).

Trenutno potekajo raziskave, kjer reteplazo kombinirajo z inhibitorji trombocitnih receptorjev GP IIb/IIIa (17, 18).

Tenekteplaza

Ima številne željene učinke, ki bi jih lahko s pridom uporabljali pri IMK-na primer visoko senzitivnost na fibrin, dolgo razpolovno dobo in povečano trombolitično potentnost na strdkih z veliko trombocitov. Ohranja fibrinogen, inhibitor plazminogenskega aktivatorja pa nanjo nima učinka (15). Rezultati študij, ki tečejo v zvezi z uporabo pri akutni možganski kapi, še niso objavljeni (19).

Neposredni fibrinolitiki

Med neposredne fibrinolitike sodijo novejša zdravila kot so V 10153, mikroplazmin in alfimepraza, ki niso odvisna od razpoložljivosti plazminogena. Vse učinkovine imajo dober potencial, vendar pa študij o možni uporabi pri IMK še ni (6).

Antagonisti receptorjev za glikoprotein IIb/IIIa

Receptorji GP IIb/IIIa se nahajajo izključno na trombocitih in po aktivaciji vežejo fibrinogen, ki poveže trombocite v procesu agregacije. Inhibitorji receptorjev GP IIb/IIIa, kot sta abciximab in tirofiban, preprečujejo od trombocitov odvisno nastajanje strdkov in detrombozirajo s trombociti bogate strdke. Abciximab je bil preverjen v nekaj študijah, začetna (AbESTT-I) je obetala veliko, nadaljnjo pa so zaradi velikega števila simptomatskih in usodnih znotrajmožganskih krvavitev predčasno zaključili (20, 21).

Tirofiban je bil proučevan v manjši študiji, ki je primerjala učinkovitost alteplaze, kombinacije tirofibana z i.v. rt-PA in bolnike brez trombolize v časovnem oknu treh ur. Prikazano je bilo, da je kombinacija tirofibana z rt-PA učinkovitejša od rt- PA, število velikih krvavitev pa je bilo majhno (22, 23). Za potrditev učinkovitosti kombinirane terapije bodo potrebne nadaljnje študije III. faze (6).

ENDOVASKULARNO ZDRAVLJENJE

Pri 60-70 % bolnikov z IMK je vzrok IMK popolna zapora ene izmed velikih žil. Zgodnja rekanalizacija zaprte žile (znotraj 4-5 ur po začetku simptomov) in uspešna (»fiziološka«) reperfuzija možganov sta osnovna pogoja za uspešno zdravljenje in okrevanje po možganski kapi (24). Ravno zapora večjih arterij povzroči IMK z največjo invalidnostjo in smrtnostjo. Znano je, da pride do uspešne rekanalizacije po IVT pri zapori proksimalnega dela ACM ali pri zapori BA v 30 %, pri zapori končnega dela notranje karotidne arterije pa le v 6-8 % (25). Na uspeh rekanalizacije močno vpliva tudi dolžina strdka. V primeru zapore ACM je natančnejša analiza pokazala, da je rekanalizacija z IVT pri strdkih krajših od 4 mm uspešna v več kot 70 %, nasprotno pa v primeru, ko je bil strdek daljši od 8 mm, ni prišlo do rekanalizacije v nobenem izmed 76 primerov (26). Kljub temu IVT v teh primerih ni povsem nekoristna in nepomembna, saj v večini primerov vsaj delno raztopi strdek, kar lahko doprinese k zmanjšanju infarkta.

Uspešna rekanalizacija je osnovni predpogoj in glavni neodvisni napovedni dejavnik za uspešen izhod zdravljenja bolnikov z možgansko kapjo zaradi zapore večjih arterij in mora biti v akutni fazi primarni cilj zdravljenja (27).

Z namenom doseči uspešno rekanalizacijo ob zapori večje žile, kjer je verjetnost rekanalizacije s pomočjo IVT majhna, in tudi v primerih, ko je IVT kontraindicirana (npr. pri bolnikih izven časovnega okna 4,5 ur ali pri bolnikih, ki uporabljajo antikoagulantna zdravila in imajo preseženo dovoljeno vrednost INR, ki je še varna za izvedbo IVT) so se po vzoru intervencijskih posegov v kardiologiji v zadnjem desetletju razvile endovaskularne rekanalizacijske metode na možganskih arterijah, sprva kot IAT, v zadnjem času pa predvsem v obliki mehanskih pripomočkov za odstranjevanje strdkov. Raziskave (PROACT II 1999, IMS I 2004, MERCI 2005, MULTI MERCI 2006, PENUMBRA 2008, IMS II 2008 in RE- CANALISE 2009) so pokazale, da je rekanalizacija s pomočjo endovaskularnega zdravljenja signifikantno uspešnejša (v 66-87 %), kot pri IVT, in da je zgodnje nevrološko izboljšanje statistično značilno večje, kot pri IVT (24, 28, 29, 30, 31, 32). Zaenkrat pa ostaja nejasno, ali je tudi končni izhod zdravljenja pri teh bolnikih po treh mesecih boljši, kot pri tistih, zdravljenih le z IVT. Nekateri menijo, da je največja omejitev endovaskularnega zdravljenja varnost, saj je tveganje za simptomatsko znotrajmožgansko krvavitev večje (10 %) kot pri standardnem zdravljenju z IVT (2,5 %) v raziskavi ECASS-III in v SITS-ISTR podatkovni bazi. Ob tem se je potrebno zavedati, da so bili bolniki zdravljeni z IVT v raziskavi ECASS-III v povprečju klinično manj prizadeti (NIH SS 9-10), kot npr. v raziskavi RECANAL- ISE (NIH SS 14-16) (33), kar je lahko eden od vzrokov za večje število simptomatskih znotrajmožganskih krvavitev. Bistveno nižjo incidenco tovrstnih krvavitev (3,3-5 %) potrjujejo tudi naše večletne izkušnje z mehanično revaskularizacijo, s katero smo v povprečju zdravili klinično bolj prizadete bolnike (NIH SS 14-16).

Poudariti je potrebno, da zaenkrat ni na voljo kontroliranih, randomiziranih raziskav na podlagi katerih bi lahko izdelali jasna priporočila glede endovaskularnega zdravljenja, zato ga krovne organizacije kot sta ESO in Ameriško združenje za srce (American Heart Assocciation - AHA) ne priporočajo kot del klinične rutine. Strinjajo se, da določene bolnike lahko zdravimo na ta način v skladu z izdelanimi protokoli znotraj posameznih institucij.

Intraartreijska tromboliza (IAT)

Z IAT poskušamo zdraviti bolnike z IMK, ki so do nevrološkega oddelka prispeli po 3 oz 4,5 urah od začetka simptomov in pri katerih je zaradi komorbidnosti IVT kontraindicirana. Pri tem imamo v mislih predvsem bolnike na antikoagulantni terapiji z varfarinom, ki imajo vrednosti INR (international ratio) nad 1,7. Po priporočilih ESO je z IAT možno zdravljenje bolnikov z IMK zaradi zapore srednje možganske arterije znotraj 6 ur od začetka simptomov (razred II, nivo B). Predmet več študij je bila tudi kombinacija IVT in IAT. Izkazalo se je, da je rekanalizacija zapore večjih žil uspešnejša, če začnemo zdraviti z IVT in nadaljujemo z intraarterijsko aplikacijo (28, 30, 34).

Raziskava PROACT II je pokazala, da je IAT s prourokinazo pri bolnikih z IMK 6 ur po začetku simptomov relativno varna in učinkovita (34). Na Japonskem je potekala podobna raziskava, kjer so z IAT z urokinazo zdravili bolnike z IMK znotraj 6 ur od začetka simptomov. Raziskavo so kljub obetajočim rezultatom prekinili, ker so na Japonskem ravno v tistem času odobrili zdravljenje z i.v. rt-PA (35). Mattle s sod. je v svoji raziskavi primerjal uspešnost zdravljenja z i.v. rt-PA in i.a. urokinazo pri 112 bolnikih z IMK in znakom hiperdenzne srednje možganske arterije na CT glave. Bolniki, ki so bili zdravljeni z IAT, so imeli boljši izhod zdravljenja, kljub temu, da je bil povprečni čas do začetka zdravljenja daljši kot pri skupini zdravljeni z IVT (36).

Učinkovitost IAT se še dodatno izboljša s hkratno uporabo znotrajžilnih laserskih in ultrazvočnih naprav kot so LATIS nevrolaserski trombolizni sistem, ultrazvočni mikrokateter EKOS, MicrolysUS infuzijski kateter ter fotoakustični endovaskularni sistem, EPAR, EndoVasix Inc., CA, USA (35).

Znotrajžilna tromboliza kombinirana z endovaskularno mehanično revaskularizacijo (MeR)

Zadnja leta se vse bolj uveljavlja koncept »bridginga« oz. premostitvene terapije. V primeru, ko z IVT ne dosežemo rekanalizacije, zdravljenje nadaljujemo z MeR ali redkeje z IAT. Pri določenih bolnikih lahko že na začetku zdravljenja na podlagi klinične slike (NIH SS ≥10) in/ali slikovnih preiskav (CT glave, UZ vratnih arterij, CTA vratnih in/ali intrakranialnih arterij) sklepamo oziroma dokažemo, da gre za zaporo večje arterije in bo za uspešno rekanalizacijo zelo verjetno potrebno endovaskularno zdravljenje. V času priprave na endovaskularni poseg, ki obsega nujne laboratorijske preiskave ter organizacijo ekipe interventnega nevroradiologa ter anesteziologa, že pričnemo z IVT. Po naših izkušnjah je tako zdravljenje zelo učinkovito, saj pomeni takojšen začetek raztapljanja strdka, kar kasneje doprinese k lažjemu in hitrejšemu mehanskemu odstranjevanje strdka. Ena zadnjih analiz je pokazala, da se je čas od pričetka endovaskularnega posega do uspešne rekanalizacije signifikantno skrajšal oz. skoraj prepolovil, če je bolnik pred tem prejel IVT. Na stopnjo rekanalizacije to sicer ni vplivalo, se je pa pomembno izboljšal klinični izhod bolnikov 3 mesece po zaključku zdravljenja (37).

Raziskava IMS II je primerjala uspešnost zdravljenja 81 bolnikov s kombinacijo IVT ter IAT znotraj 3 ur od začetka simptomov s historično placebo kontrolirano NINDS raziskavo (1G). Bolniki so prejeli 0,6 mg/kgTT rt-PA i.v. (dve tretjini standardnega odmerka), od tega 15 % v bolusu, ostalo pa v 30 minutni infuziji, postopek so nadaljevali z invazivno angiografijo, med katero so v primeru, da strdek še ni bil raztopljen preko mikrokatetra vbrizgali do maksimalno 22 mg rt-PA oz. toliko, da so dosegli rekanalizacijo. Rezulatati so prikazali pomembno boljši izhod zdravljenja pri IMS II skupini v primerjavi z NINDS skupino (32).

Na podlagi rezultatov so v letu 2006 pričeli z vključevanjem bolnikov v randomizirano IMS III razsikavo, v kateri primerjajo uspešnost kombiniranega zdravljenja (IVT + IAT) z IVT. Skupino bolnikov, ki jih zdravijo s kombinacijo IAT in IVT, so razdelili še na podskupine glede na hkratno uporabo ultrazvočnega mikrokatetra (EKOS) ali naprav za mehansko odstranjevanje strdkov, Merci retriever (Concentric medical, Mountain View, California) in Penumbra sistem (Penumbra, Alameda, California) (IMT trail) (38). Raziskava je še v teku. (Khatri in sod., Int J Stroke 2008).

RECANALISE raziskava je prikazala, da je odstotek rekanalizacije višji pri IVT, ki ji sledi še endovaskulrni poseg kot v primeru IVT brez endovaskularnega posega in da je uspešna rekanalizacija povezana z boljšim izhodom zdravljenja (24).

Mehanična revaskularizacija (MeR)

Endovaskularna mehanična ravsakularizacija je poseg intervencijske nevroradiologije, ki ga izvajamo na mizi rentgenskega angiografskega aparata (t. i. C-lok z digitalno subtrakcijsko angiografijo) v nevrointervencijskem kateterskem laboratoriju (Cath Lab). Poseg poteka v pogojih splošne anestezije bolnika. Za znotrajarterijski pristop do možganskih arterij uporabimo punkcijo stegenske arterije s Seldingerjevo tehniko. Preko uvedenih znotajžilnih katetrov in mikrokatetrov nato z brizganjem kontrastnega sredstva in digitalno subtrakcijsko angiografijo prikažemo mesto zapore oz. vzrok za možgansko kap.

Angiografskemu prikazu mesta zapore arterije sledi mehanična ravaskularizacija. V primeru, da je vzrok za možgansko kap karotidna bolezen, poseg mehanične revaskularizacije začnemo z zdravljenjem notranje karotidne arterije (mehanična rekanalizacija, karotidna angioplastka z vstavitvijo žilne opornice) in nato nadaljujemo z odstranitvijo krvnih strdkov iz možganskih arterij. V primeru, da vzrok za možgansko kap ni karotidna bolezen, ampak gre za kardiogeni vzrok (embolus iz srca), s posegom primarno rekanaliziramo zaprto možgansko arterijo. Pri tem uporabljamo najrazličnejše pripomočke s katerimi zaprto žilo mehanično odpremo.

Na tržišču je več pripomočkov za mehansko odstranjevanje strdkov. V grobem lahko pripomočke razdelimo na aspiracijske mikrokatetre (npr. sistem Penumbra), ščetkam podobne pripomočke (npr. Merci retriever, Phenox) in začasne žilne opornice (npr. Solitaire, Trevo, Revive, Penumbra 3D).

Prednosti in tveganja povezana z uporabo določenega sistema lahko ovrednotimo glede na uspešnost rekanalizacije, stopnjo krvavitev in preprečevanje fragmentacije strdkov ter s tem distalne embolizacije, najpomembnejše merilo pa je končni izhod zdravljenja (35).

Merci retriever sistem (MRs)

Merci retriever je pripomoček v obliki ščetke (na voljo v različnih dimenzijah premera od 2 – 3 mm in v različnih oblikah), ki jo z mikrokatetrom uvedemo v s strdkom zaprto možgansko arterijo. Ščetko odpremo, ko je postavljena preko strdka, s tem objamemo strdek in ga nato s potegom ščetke nazaj odstranimo iz možganske arterije (slika 1). Podobno deluje tudi sistem Phenox.

Učinkovitost in varnost MRs so preučevali v dveh pomembnejših študijah. Prva je bila MERCI I, v katero so vključili 28 bolnikov znotraj 8 ur po začetku IMK. Rekanalizacijo so samo z uporabo MRs dosegli pri 43 % preiskovancev, pri 64 % pa so hkrati izvedli še IAT (39). Multi MERCI je bil večja raziskava v katero so vključili 131 bolnikov. Z MRs nove generacije so dosegli rekanalizacijo pri 57,3 % bolnikov, potrdili pa so tudi pravilnost paradigme, da rekanalizacija pomeni boljši izhod zdravljenja (30).

Aspiracijska trombektomija s Penumbra sistemom (Ps)

Sistem sestavljajo aspiracijski mikrokater, separator in aparat za avtomatično aspiracijo. Strdek posesamo na način, da ga hkrati tudi drobimo s separatorjem (mikrožici podoben pripomoček z zadebeljenim distalnim delom), s katerim manevriramo pred konico mikrokatetra, ki je priključen na aparat za aspiracijo. Na voljo so mikrokakatetri in separatorji različnih premerov (slika 2).

Prva klinična študija s Ps je bila objavljena 2008. Vključenih je bilo 20 bolnikov. Pri vseh so zaprte žile uspešno rekanalizirali (40). Leto kasneje je sledila objava nadaljevanja raziskave, v kateri je sodelovalo 125 bolnikov. Stopnja rekanalizacije je bila 81,6 %. Simptomatsko znotrajmožgansko krvavitev je utrpelo 11,2 % in asimptomatsko 16,8 % preiskovancev. Bolniki, pri katerih so dosegli rekanalizacijo, so imeli boljši izhod zdravljenja (31). Podobne rezultate navajajo tudi druge študije (41, 42). FDA je uporabo Ps odobrila.

Trombektomija s pomočjo začasne žilne opornice (Solitaire, Trevo, Revive, Penumbra 3D)

V zadnjem času za odstranitev strdkov iz možganskih arterij največ uporabljamo zelo učinkovite začasne žilne opornice (slika 3). Tovrstno opornico z mikrokatetrom uvedemo v s strdkom zaprt del možganske arterije, jo na tem mestu razpremo in nato razprto odstranimo iz arterije skupaj s strdkom, ki je ujet v njeni mreži. Prednost sistema Solitaire pred ostalimi tovrstnimi pripomočki je v tem, da je razprto žilno opornico mogoče sprostiti in situ in jo uporabimo kot trajno. Slednje je potrebno v primerih, ko nam uspešno oz. popolno rekanalizacijo zaprtega segmenta preprečuje strdek adherenten na steno arterije oz. preeksistentna stenoza.

V pilotski raziskavi so dosegli rekanalizacijo pri 18 od 20 vključenih bolnikov z akutno možgansko kapjo znotraj 8 ur od začetka simptomatike. Pri 55 % bolnikov je bil izhod zdravljenja po treh mesecih dober (ocena po modificirani Rankinovi lestivci manj kot 2) (43). Na tržišču v Evropi je poleg Solitaire sistema tudi Trevo sistem (Concentric Medical, CA, USA), V ZDA sta oba sistema zaenkrat še predmet raziskav (44).

Perkutana intrakranialna angioplastika (PTA)

V primeru, da je do zapore možganske arterije prišlo zaradi predhodne zožitve na tej arteriji, lahko zožitev ob odstranitvi strdka premostimo tudi s trajno žilno opornico. Angioplastika z ali brez postavitve žilne opornice (t.i. balonska dilatacija) se pogosto uporablja za revaskularizacijo pri akutni IMK (45, 46). V Azijskih dežalah, kjer je prevalenca intrakranialne ateroskleroze visoka, pogosto izvedejo angioplastiko s postavitvijo žilne opornice takoj po uspešni IVT (47). PTA in postavitev žilnih opornic je sicer možna le v večje žile oz. njihove segmente. V Evropi in ZDA je na voljo več različnih naprav, Neurolink sistem in Wingspan sistem, Neuroform, Enterprise ter že omenjeni Solitaire sistem (6).

IZKUŠNJE Z MeR NA KLINIČNEM ODDELKU ZA VASKULARNO NEVROLOGIJO IN INTENZIVNO NEVROLOŠKO TERAPIJO V UNIVERZITETNEM KLINIČNEM CENTRU V LJUBLJANI

Na Kliničnem oddelku za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo (KO VNINT), Univerzitetnega kliničnega centra (UKC) Ljubljana bolnike z IMK že od leta 2010 zdravimo tudi z MeR. Posege danes izvaja ekipa štirih interventnih nevroradiologov, usposobljena za znotrajžilne intervencije na možganskih arterijah, ki deluje na Nevrološki kliniki v okviru Kliničnega inštituta za radiologijo. Ker gre za urgenten poseg, pri katerem je čas do posega oz. odprtja zaprte možganske arterije odločilnega pomena, omenjena ekipa deluje na klic in zagotavlja neprekinjeno 24 urno pripravljenost.

Jeromel s sod. je okviru retrospektivne raziskave zbral podatke o mehanični revaskularizaciji pri bolnikih, ki so bili na našem oddelku hospitalizirani od 1.1.2009 do 31.12. 2010. V raziskavo je bilo vključenih 57 bolnikov (38 moških in 19 žensk) z akutno IMK, ki so imeli zaporo ene izmed večjih žil in pri katerih zaradi kontraindikacij IVT ni bila izvedljiva ali je bila IVT neuspešna. Bolniki so bili zdravljeni v primeru, da so v ustanovo prispeli znotraj časovnega okna, ki je bilo v primeru zapore žil v sprednji cirkulaciji 3 ure in v primeru zapore žile v zadnji cirkulaciji 12 ur. Pri vseh bolnikih je bila napravljena razširjena slikovna diagnostika, ki je vključevala CT glave, CT perfuzijo možganov in CTA vratnih in možganskih arterij. Že demarkiran infarkt in odsotnost penumbre sta bila glavna izključitvena kriterija. Ob sprejemu je bila v povprečju klinična ocena bolnikov po NIH SS 14. Pri 39 bolnikih je šlo za kap v sprednjem povirju, pri 18 pa za kap v zadnjem povirju. Sedemnajst bolnikov je pred endovaskularnim posegom prejelo IVT. Pri 16 bolnikih je bila zaradi zožitve notranje karotidne arterije pred intrakranialnim posegom potrebna vstavitev žilne opornice v notranjo karotidno arterijo. Povprečen čas od začetka simptomov do začetka endovaskularnega posega je bil 274 min, do rekanalizacije pa 366 minut. Rekanalizacijo zaprte možganske arterije smo dosegli kar pri 56 (98 %) bolnikih. Uspešna rekanalizacija (definirana po točkovanju Thrombolysis in Cerebral Infarction - TICI kot 2b and 3) pa je bila dosežena pri 41 (72 %) bolnikih. Uporabili smo vse vrste zgoraj naštetih pripomočkov oz. metod (ščetkam podobni pripomočki, aspiracijska trombektomija, začasne žilne opornice). Pri 36 (63 %) bolnikih je prišlo do prepričljivega kliničnega izboljšanja (sprememba v oceni po NIH SS za več kot 4), od tega je 9 bolnikov zaključilo hospitalizacijo brez nevroloških deficitov. Povprečna ocena po NIH SS lestvici je bila po posegu 6, kar kaže na statistično pomembno izboljšanje v primerjavi z NIH SS oceno ob sprejemu (p ≤ 0,05). Šest (11 %) bolnikov je utrpelo s posegom povezane zaplete, od tega se je klinično stanje evidentno poslabšalo pri 3 bolnikih. Pri 4 bolnikih je prišlo do perforacije žile in posledične znotrajmožganske krvavitve, pri dveh bolnikih pa do dodatne embolizacije. Stopnja smrtnosti po enem mesecu je bila 23 % (13 od 57 bolnikov) (48).

Avtorji prispevka so analizirali tudi bolnike, pri katerih je bila MeR izvedena v letu 2011. Opravljenih je bilo 31 posegov. Pri 30 bolnikih smo izvedli mehanično revaskularizacijo, pri enem bolniku pa smo izvedli le intraarterijsko trombolizo z rt-PA. Povprečna ocena po NIH SS je bila ob sprejemu 16 (od 5 do 30). Trije bolniki so imeli zaporo bazilarne arterije, ostali pa zapore arterij sprednje cirkulacije. Čas do začetka mehanskega posega je bil v povprečju 231 minut. 25 bolnikov je pred tem prejelo IVT, 3 od teh niso prejeli polnega odmerka. Povprečna ocena po NIH SS je bila po 24 urah 9, po sedmih dneh pa 7,5. Šest bolnikov je umrlo zaradi različnih vzrokov (simptomatska krvavitev, difuzni vazospazem, retroperitonelani hematom, pnevmonija), od tega sta bila dva bolnika z zaporo bazilarne arterije. Pri MeR smo še vedno uporabljali vse vrste zgoraj naštetih pripomočkov, čeprav smo z uvedbo začasnih žilnih opornic, ta pripomoček pogosteje uporabili kot metodo prvega izbora. Skladno z izkušnjami iz tujih centrov, smo s tem pripomočkov dosegli učinkovitejšo oz. hitrejšo rekanalizacijo (49). Pri naših bolnikih smo ne glede na mesto zapore dosegli visoko stopnjo rekanalizacije. Angiografsko dokazan pretok v predhodno zaprti možganski arteriji smo vzpostavili pri 28 bolnikih (93 %). Pomembno je poudariti, da smo v vseh 28 primerih dosegli stopnjo rekanalizacije, ki je glede na točkovanje TICI (Thrombolysis in Cerebral Infarction) defninirana kot uspešna rekanalizacija (pretok stopnje TICI 2b in 3). Popolno rakanalizacijo (TICI 3) smo dosegli kar pri 90 % vseh bolnikov. Naši rezultati so primerljivi z rezultati objavljenimi v strokovni literaturi (24, 50). Bistvenega pomena je podatek, da je stopnja s posegom povezanih komplikacij pri naših bolnikih izredno nizka (3,3 %) in povsem primerljiva z najbojšimi centri po svetu (30, 40). K temu rezultatu odločilno prispeva izurjenost operaterjev (interventnih nevroradiologov), ki dnevno izvajajo znotrajžilne posege na možganskih arterijah (slika 4).

Pomembno je poudariti, da tovrstno zdravljenje zahteva multidisciplinaren pristop. Za doseganje najboljšega kliničnega izhoda je ključno sodelovanje nevrologa, navroradiologa, interventnega nevroradiologa, anesteziologa in intenzivista. Ne nazadnje ne smemo pozabiti na prehospitalne enote, ki s hitrim prepoznavanjem in transportom bolnikov do bolnišnic, le tem omogočijo uspešno zdravljenje. Tudi pri zdravljenju z MeR namreč pričakujemo boljši izhod zdravljenja pri bolnikih, ki so prispeli do bolnišnice hitro po začetku simptomov.

Naše izkušnje z omenjeno metodo potrjujejo zadostno stopnjo uspešnosti (rakanalizacije) in relativno nizko stopnjo zapletov, zato jo bomo pri izbranih bolnikih z akutno IMK še naprej uporabljali. Za izboljšanje učinkovitosti in varnosti zdravljenja so naši cilji v bližnji prihodnosti:

• 1.Izdelati hišni protokol in klinično pot zdravljenja s premostitveno metodo zdravljenja.
• 2.Izobraževanje in osveščanje splošnih bolnišnic o možnosti, pomembnosti in kriterijih zdravljenja s premostitveno terapijo.
• 3.Zdravljenje bolnikov iz večjega dela Slovenije s premostitveno terapijo v matični splošni bolnišnici in nato premestitev bolnika v terciarni center, kjer bomo nadaljevali z zdravljenjem (Ljubljana, Maribor).
• 4.Sistematično vključevanje bolnikov zdravljenih z MeR v podatkovno bazo ali v eno izmed študij. Od januarja 2011 namreč poteka zbiranje podatkov o MeR v okviru mednarodnega registra International Multicenter Registry for Mechanical Recanalization Procedures in Acute Stroke (ENDOSTROKE), ki je zaenkrat v Evropi omejeno na dve državi (Avstrijo in Nemčijo) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01399762, v prihodnje pa bodo verjetno skušali vključiti v projekt čim več evropskih držav).
• 5.Sprotna analiza rezultatov zdravljenja, varnosti, učinkovitosti, uvajanje novih metod.

LITERATURA

• 1.The National Institute of Neurological Disorders rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N. Engl. J. Med. 1995: 333(24): 1581–1587.
• 2.Kwiatkowski TG, Libman RB, Frankel M et al. Effects of tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke at one year. National Institute of Neurological Disorders and Stroke Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Study Group. N. Engl. J. Med. 1999; 340(23): 1781-1787.
• 3.Hacke W, Kaste M, Bluhmki E et al.; ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 2008; 359(13): 1317–1329.
• 4.Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Hacke W, Millán M, Muir K, Roine RO, Toni D, Lees KR; SITS investigators. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008 Oct 11;372(9646):1303-9.
• 5.Rubiera M, Ribo M, Pagola J, Coscojuela P, Rodriguez-Luna D, Maisterra O, Ibarra B, Piñeiro S, Meler P, Romero FJ, Alvarez-Sabin J, Molina CA. Bridging intravenous-intra-arterial rescue strategy increases recanalization and the likelihood of a good outcome in nonresponder intravenous tissue plasminogen activator-treated patients: a case-control study. Stroke. 2011 Apr;42(4):993-7.
• 6.Eesa M, Schumacher HC, Higashida RT, Meyers PM. Advances in revascularization for acute ischemic stroke treatment: an update. Expert Rev Neurother. 2011 Aug;11(8):1125-39. Review.
• 7.Hjort N, Butcher K, Davis SM et al. Magnetic resonance imaging criteria for thrombolysis in acute cerebral infarct. Stroke 2005; 36(2): 388–397.
• 8.Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC et al. Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 2004; 351(21): 2170–2178.
• 9.Saqqur M, Tsivgoulis G, Molina CA. Design of a PROspective multi national CLOTBUST collaboration on reperfusion therapies for stroke (CLOTBUST-PRO). Int. J. Stroke 2008; 3 (1): 66-72
• 10.Kaur J, Zhao Z, Klein GM, Lo EH, Buchan AM. The neurotoxicity of tissue plasminogen activator? J. Cereb. Blood Flow Metab. 2004; 24(9): 945–963.
• 11.Liberatore GT, Samson A, Bladin C, Schleuning WD, Medcalf RL. Vampire bat salivary plasminogen activator (desmoteplase): a unique fibrinolytic enzyme that does not promote neurodegeneration. Stroke 2003; 34(2): 537–543.
• 12.Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y et al. The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS). A Phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase. Stroke 2005; 36(1): 66–73.
• 13.Hacke W, Furlan AJ, Al-Rawi Y et al. Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion-diffusion weighted imaging or perfusion CT (DIAS-2): a prospective, randomised, double-blind, placebocontrolled study. Lancet Neurol. 2009; 8(2): 141–150.
• 14.Furlan AJ, Eyding D, Albers GW et al.; DEDAS Investigators. Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke (DEDAS): evidence of safety and efficacy 3 to 9 hours after stroke onset. Stroke 2006; 37(5): 1227–1231.
• 15.Verstraete M. Third-generation thrombolytic drugs. Am. J. Med. 2000; 109(1): 52–58.
• 16.Qureshi AI, Siddiqui AM, Kim SH et al. Reocclusion of recanalized arteries during intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke. Am. J. Neuroradiol. 2004; 25(2): 322–328.
• 17.ROSIE. ReoPro Retavase Reperfusion of Stroke Safety Study – Imaging Evaluation www.strokecenter.org/trials/trialDetail.aspx?tid=462&search_string=ROSIE
• 18.Qureshi AI, Harris-Lane P, Kirmani JF et al. Intra-arterial reteplase and intravenous abciximab in patients with acute ischemic stroke: an open-label, dose-ranging, Phase I study. Neurosurgery 2006; 59(4): 789–796.
• 19.Pilot Study of TNK-TPA in Acute Ischemic Stroke http://strokecenter.org/trials/Tri- alDetail.aspx?tid=447
• 20.The Abciximab in Ischemic Stroke Investigators. Abciximab in acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study. Stroke 2000; 31(3): 601–609.
• 21.Adams HP Jr, Effron MB, Torner J et al.; AbESTT-II Investigators. Emergency administration of abciximab for treatment of patients with acute ischemic stroke: results of an international Phase III trial: Abciximab in Emergency Treatment of Stroke Trial (AbESTT-II). Stroke 2008; 39(1): 87–99.
• 22.Seitz RJ, Hamzavi M, Junghans U, Ringleb PA, Schranz C, Siebler M. Thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator and tirofiban in stroke: preliminary observations. Stroke 2003; 34(8): 1932–1935.
• 23.Seitz RJ, Meisel S, Moll M, Wittsack HJ, Junghans U, Siebler M. The effect of combined thrombolysis with rtPA and tirofiban on ischemic brain lesions. Neurology 2004; 62(11): 2110–2112.
• 24.Mazighi M, Serfaty JM, Labreuche J, Laissy JP, Meseguer E, Lavallée PC, Cabrejo L, Slaoui T, Guidoux C, Lapergue B, Klein IF, Olivot JM, Abboud H, Simon O, Niclot P, Nifle C, Touboul PJ, Raphaeli G, Gohin C, Claeys ES, Amarenco P; RE- CANALISE investigators. Comparison of intravenous alteplase with a combined intravenous-endovascular approach in patients with stroke and confirmed arterial occlusion (RECANALISE study): a prospective cohort study. Lancet Neurol. 2009; 8(9):802-9.
• 25.Saqqur M, Uchino K, Demchuk AM, Molina CA, Garami Z, Calleja S, Akhtar N, Orouk FO, Salam A, Shuaib A, Alexandrov AV; CLOTBUST Investigators. Site of arterial occlusion identified by transcranial Doppler predicts the response to intravenous thrombolysis for stroke. Stroke. 2007;38(3):948-54.
• 26.Riedel CH, Zimmermann P, Jensen-Kondering U, Stingele R, Deuschl G, Jansen O. The importance of size: successful recanalization by intravenous thrombolysis in acute anterior stroke depends on thrombus length. Stroke. 201;42(6):1775-7.
• 27.Farbu E, Kurz KD, Kurz MW. Ischemic stroke--novel therapeutic strategies. Acta Neurol Scand Suppl. 2011; (191):28-37.
• 28.Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin M, Ahuj A, Callahan F, Clark WM, Silver F, Rivera F. Intra-arterial prourokinase foracute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial.Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA. 1999 Dec 1;282(21):2003-11
• 29.Flint AC, Duckwiler GR, Budzik RF, Liebeskind DS, Smith WS; MERCI and Multi MERCI Writing Committee. Mechanical thrombectomy of intracranial internal carotid occlusion: pooled results of the MERCI and Multi MERCI Part I trials. Stroke. 2007; 38(4):1274-80.
• 30.Smith WS, Sung G, Saver J, Budzik R, Duckwiler G, Liebeskind DS, Lutsep HL, Rymer MM, Higashida RT, Starkman S, Gobin YP; Multi MERCI Investigators, Frei D, Grobelny T, Hellinger F, Huddle D, Kidwell C, Koroshetz W, Marks M, Nesbit G, Silverman IE. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: final results of the Multi MERCI trial. Stroke. 2008; 39(4):1205-12
• 31.Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators. The penumbra pivotal stroke trial: safety and effectiveness of a new generation of mechanical devices forclot removal in intracranial large vessel occlusive disease. Stroke. 2009; 40(8):2761-8.
• 32.IMS II Trial Investigators. The Interventional Management of Stroke (IMS) IIS- tudy. Stroke. 2007; 38(7):2127-35.
• 33.Mazighi M, Labreuche J. Bridging therapy in acute ischemic stroke: are we ready for a new standard of care? Stroke. 2011; 42(4):880-1.
• 34.del Zoppo GJ, Higashida RT, Furlan AJ, Pessin MS, Rowley HA, Gent M. PROACT: a phase II randomized trial of recombinant pro-urokinase by direct arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke. PROACT Investigators. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. Stroke. 1998; 29(1):4-11.
• 35.Grunwald IQ, Wakhloo AK, Walter S, Molyneux AJ, Byrne JV, Nagel S, Kühn AL, Papadakis M, Fassbender K, Balami JS, Roffi M, Sievert H, Buchan A. Endovascular stroke treatment today. Am J Neuroradiol. 2011; 32(2):238-43.
• 36.Mattle HP, Arnold M, Georgiadis D, Baumann C, Nedeltchev K, Benninger D,Remonda L, von Büdingen C, Diana A, Pangalu A, Schroth G, Baumgartner RW. Comparison of intraarterial and intravenous thrombolysis for ischemic stroke with hyperdense middle cerebral artery sign. Stroke. 2008; 39(2):379-83.
• 37.Pfefferkorn T, Holtmannspötter M, Patzig M, Brückmann H, Ottomeyer C, Opherk C, Dichgans M, Fesl G. Preceding intravenous thrombolysis facilitates endovascular mechanical recanalization in large intracranial artery occlusion. Int J Stroke. 2012; 7(1):14-8.
• 38.Khatri P, Hill MD, Palesch YY, Spilker J, Jauch EC, Carrozzella JA, Demchuk AM, Martin R, Mauldin P, Dillon C, Ryckborst KJ, Janis S, Tomsick TA, Broderick JP; Interventional Management of Stroke III Investigators. Methodology of the Interventional Management of Stroke III Trial. Int J Stroke. 2008; 3(2):130-7.
• 39.Gobin YP, Starkman S, Duckwiler GR, Grobelny T, Kidwell CS, Jahan R, Pile-Spellman J, Segal A, Vinuela F, Saver JL. MERCI 1: a phase 1 study of Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia. Stroke. 2004; 35(12):2848-54.
• 40.Bose A, Henkes H, Alfke K, Reith W, Mayer TE, Berlis A, Branca V, Sit SP; Penumbra Phase 1 Stroke Trial Investigators. The Penumbra System: a mechanical device for the treatment of acute stroke due to thromboembolism. Am J Neuroradiol. 2008; 29(7):1409-13.
• 41.Grunwald IQ, Walter S, Papanagiotou P, Krick C, Hartmann K, Dautermann A, Fassbender K, Haass A, Bolar LJ, Reith W, Roth C. Revascularization in acute ischaemic stroke using the penumbra system: the first single center experience. Eur J Neurol. 2009; 16(11):1210-6.
• 42.Nogueira RG, Yoo AJ, Buonanno FS, Hirsch JA. Endovascular approaches to acute stroke, part 2: a comprehensive review of studies and trials. Am J Neuroradiol. 2009; 30(5):859-75.
• 43.Castaño C, Dorado L, Guerrero C, Millán M, Gomis M, Perez de la Ossa N, Castellanos M, García MR, Domenech S, Dávalos A. Mechanical thrombectomy with the Solitaire AB device in large artery occlusions of the anterior circulation: a pilot study. Stroke. 2010; 41(8):1836-40.
• 44.Thrombectomy REvascularisation of large vessel occlusions in acute ischemic stroke (TREVO) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01088672.
• 45.Agarwal P, Borden N, Tan WA, Sen S. Rescue angioplasty after failedintra-arterial thrombolysis in acute middle cerebral artery stroke: a case report. Catheter Cardiovasc Interv. 2004; 62(3):396-400.
• 46.Yoneyama T, Nakano S, Kawano H, Iseda T, Ikeda T, Goya T, Wakisaka S. Combined direct percutaneous transluminal angioplasty and low-dose native tissue plasminogen activator therapy for acute embolic middle cerebral artery trunk occlusion. AJNR Am J Neuroradiol. 2002; 23(2):277-81.
• 47.Phatouros CC, Higashida RT, Malek AM, Smith WS, Mully TW, DeArmond SJ, Dowd CF, Halbach VV. Endovascular stenting of an acutely thrombosed basilar artery:technical case report and review of the literature. Neurosurgery. 1999; 44(3):667-73.
• 48.Jeromel M, Milosevic ZV, Kocijancic IJ, Lovric D, Svigelj V, Zvan B. Mechanicalrevascularisation for acute ischemic stroke. A single centre retrospective analasys (not published yet).
• 49.Brekenfeld C, Schroth G, Mordasini P, et al. Impact of Retrievable Stents on Acute Ischaemic Stroke Treatment. Am J Neuroradiol 2011; 32(7): 1269-1273.
• 50.Machi P, Costalat V, Lobotesis K, et al. Solitaire FR Thrombectomy System: Immediate Results in 56 Consecutive Acute Ischemic Stroke Patients. J Neurointerv Surg 2012; 4(1): 62-66.