POVZETEK

V diagnostično obravnavo bolnikov z ishemično možgansko kapjo pogosto sodijo tudi preiskave za ugotavljanje protrombotičnih stanj. Kljub temu še ni znano, kolikšen je klinični pomen koagulacijskih abnormalnosti pri nastanku ishemične možganske kapi. Pregledali smo, koliko je doslej znanega o povezavi med prirojenimi in pridobljenimi motnjami koagulacije in ishemično možgansko kapjo. Medtem ko so prirojene koagulacijske motnje že prepoznane kot dejavnik tveganja za vensko trombozo, še nimamo znatnih dokazov o povezavi z arterijsko ishemično možgansko kapjo. Možni izjemi sta mutacija protrombina G20210A pri odraslih in pomanjkanje proteina C pri otrocih. Obstajajo dokazi o povezavi med antifosfolipidnim sindromom in ishemično možgansko kapjo, vendar klinična pomembnost izoliranih blago povišanih titrov antifosfolipidnih teles ni jasna. Dokazi prav tako kažejo na pomembno povezavo med povečanimi vrednostmi homocisteina in fibrinogena ter nastankom ishemične možganske kapi, vendar o medsebojni vzročnosti tega odnosa še vedno razpravljajo. Podatki o drugih pridobljenih koagulacijskih abnormalnostih niso zadostni, zato ne omogočajo sklepanja o vzročni povezanosti. Za večino koagulacijskih motenj vzročna povezava z ishemično možgansko kapjo ni bila dokončno dokazana. Zato še vedno nimamo uveljavljenih kriterijev za testiranje bolnikov z ishemično možgansko kapjo in s temi stanji. Potrebna je velika populacijska prospektivna raziskava, s katero bi ocenili vpliv medsebojnih vplivov različnih podskupin teh bolnikov, da bi lahko ocenili vlogo koagulacijskih motenj v patofiziologiji nastanka ishemične možganske kapi in določili ustrezne smernice za njihovo obravnavo.

Ključne besede: Ishemična možganska kap; trombofilija.

SUMMARY

Stroke is an important cause of death and disability in Western societies. Several points are of importance when assessing the strength of the evidence in favour of a true causal relation between a certain coagulation abnormality and ischaemic stroke. Inherited prothrombotic coagulation disorders are caused by mutations in genes encoding for factors involved in the coagulation cascade, in particular, anticoagulant proteins and coagulation factors. A meta-analysis of case–control studies reported a significant association between protein C deficiency and arterial ischaemic stroke in children. They did not find a significant association between protein S deficiency and the risk of ischaemic stroke in children either. The studies showed a modest but statistically significant association between prothrombin G20210A mutation and the risk of ischaemic stroke. A number of acquired conditions are also associated with a hypercoagulable state. Several studies have suggested that the presence of antiphospholipid antibodies is associated with ischaemic stroke specifically in the subgroup of young adults. Evidence also suggests significant associations of increased homocysteine and fibrinogen concentrations with ischaemic stroke, but whether these associations are causal is still debated. Data on other acquired coagulation abnormalities are insufficient to allow conclusions regarding causality. For most coagulation disorders, a causal relation with ischaemic stroke has not been definitely established. Hence, at present, there is no valid indication for testing all patients with ischaemic stroke for these conditions. Arterial thrombosis including ischaemic stroke is increasingly considered a multifactorial disease, similar to venous thrombosis, which is thought to result from an interaction between genetic and nongenetic risk factors. Large prospective population-based studies allowing the evaluation of interactive and subgroup effects are required to appreciate the role of coagulation disorders in the pathophysiology of arterial ischaemic stroke and to guide the management of individual patients.

Key words: Stroke; thrombophilia.

UVOD

Možganska kap je pomemben vzrok umrljivosti in življenjske oviranosti v zahodnem svetu (1, 2). Vzroka ishemične možganske kapi (IMK) ne ugotovijo pri 40 % bolnikov (3). V njihovo diagnostično obravnavo pogosto sodijo tudi preiskave za ugotavljanje trombofiličnih stanj. Kljub temu klinična pomembnost prirojenih in pridobljenih motenj koagulacije še ni znana (4–6). Za mnoge koagulacijske motnje ni jasno, ali res obstaja vzročna povezava med njimi in ishemično možgansko kapjo, zato še vedno ostajajo vprašanja o načinu preprečevanja njenih ponavljanj. V tem članku so predstavljena znana dejstva o povezavi med koagulacijskimi motnjami in ishemično možgansko kapjo.

Pri zbiranju in ocenjevanju podatkov, ki podpirajo podmeno o vzročni povezanosti med določeno koagulacijsko motnjo in ishemično možgansko kapjo, so našli pomembno več dejavnikov. Vzročna povezava mora biti biološko verjetna. Še verjetnejša je, če podatki nakazujejo odnos med odmerkom in odgovorom, na primer večjo možnost nastanka ishemične možganske kapi s povečevanjem resnosti morebitnega dejavnika tveganja. V genetskih raziskavah lahko dodatni dokaz vzročnosti izhaja iz genskih variacij, ki pripadajo genskemu produktu. Pomemben dejavnik pri ocenjevanju in razlagi podatkov iz literature sta tudi obseg in oblika skupine. Raziskave s tega področja namreč večinoma sestavljajo proučevanja primerov in kontrol, ki pa vsebujejo veliko pasti, na primer neprimerno izbiro kontrolne skupine in obratno vzročnost. Večina podatkov je pridobljena iz raziskav na majhnem vzorcu, zato imajo majhno statistično moč oziroma z njimi ni mogoče ugotoviti niti posplošiti učinkov. Omejeno statistično moč zaradi omejenega števila primerov v individualnih raziskavah je delno mogoče dopolniti z metaanalizo. Vendar imajo kljub temu negativni rezultati manjšo verjetnost objave, kar je v nasprotju s podatki, pri katerih je bila dokazana statistično pomembna povezava. Na žalost večina raziskav, ki iščejo povezave med motnjami koagulacije in ishemično možgansko kapjo, ni primernih, saj ne ustrezajo zgoraj navedenim metodološkim standardom.

PRIROJENE MOTNJE KOAGULACIJE

Prirojene protrombotične motnje koagulacije so posledica mutacije genov, ki kodirajo faktorje udeležene v koagulacijski kaskadi, predvsem antikoagulantne proteine in koagulacijske faktorje. Večino teh dednih protrombotičnih stanj so dosledno povezovali s povečanim tveganjem za nastanek venske tromboze in trombemboličnih dogodkov. Izsledki, ki kažejo na povezanost prirojenih motenj koagulacije z nastankom arterijske tromboze, vključno z ishemično možgansko kapjo, so manj dosledni, pa tudi vzorčna povezanost med njim ni jasno dokazana.

Pomanjkanje proteina C

Protein C, od vitamina K odvisni protein, kroži v krvnem obtoku v inaktivni obliki. Aktivirani protein C (APC) zavira nastajanje strdkov s proteolitično degradacijo aktiviranega faktorja V in VIII (7). Podedovano pomanjkanje proteina C, katerega pogostnost je ocenjena na 0,2 do 0,5 % v splošni populaciji, vodi v nastanek hiperkoagulabilnega stanja in je povezano s povečanim tveganjem za nastanek venskih trombotičnih dogodkov (8). Ugotovili so veliko različnih mutacij na genu, ki kodira protein C, vse pa vodijo v nastanek več tipov pomanjkanja proteina C. Večina bolnikov ima heterozigotno pomanjkanje proteina C z vrednostmi, ki se gibljejo okoli 50 % njegove normalne vrednosti. Omejeno število raziskav je proučevalo vrednosti ali pomanjkanje proteina C v povezavi z ishemično možgansko kapjo. Nekaj poročil o takih kliničnih stanjih in manjše raziskave teh primerov ter njihovih kontrol navajajo povezavo med pomanjkanjem proteina C in ishemično možgansko kapjo (9, 10). V večjih raziskavah primerov in kontrol pa niso opazili pomembne korelacije (5). V prospektivni raziskavi ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) je kazalo, da so manjše vrednosti proteina C povezane s povečanim tveganjem za ishemično možgansko kap, vendar rezultati niso bili statistično pomembni (11). Omeniti je treba, da so analizirali le enkratna merjenja koncentracije antigena proteina C in da so resnično znižane vrednosti našli le pri nekaj udeležencih te kohorte. V isti raziskavi je bila izhodiščna vrednost proteina C povezana tudi s možganskimi infarkti, ki so bili vidni na kontrolni magnetnoresonančni sliki (MRI) glave, medtem ko izhodiščni tovrstni posnetki niso bili na voljo (12). Večina drugih raziskav o pomanjkanju proteina C pri ishemični možganski kapi vključuje tudi pediatrične bolnike. Prospektivna raziskava pri 301 otroku s prvo ishemično kapjo je pokazala bistveno povečano tveganje za njeno ponovitev pri otrocih s pomanjkanjem proteina C. Metaanaliza 11 raziskav je ugotovila povezavo med pomanjkanjem proteina C in ishemično možgansko kapjo pri otrocih (14).

Pomanjkanje proteina S

Protein S, od vitamina K odvisni protein, je kofaktor pri proteolitični inaktivaciji faktorjev Va in VIIIa z APC, ki zavira koagulacijsko kaskado (8). Opisanih je več mutacij, ki povzročajo pomanjkanje vitamina S. Zabeleženih je nekaj primerov homozigotnega ali heterozigotnega pomanjkanja proteina S s hudo obliko tromboze v zgodnji mladosti. Heterozigotno pomanjkanje proteina S je pogostejše; v več raziskavah so ga povezali tudi s povečanim tveganjem za nastanek venskih trombemboličnih dogodkov (8, 15).

Odnos med pomanjkanjem proteina S in tveganjem za ishemično možgansko kap pri odraslih je sistematično slabo raziskan. Objavljena poročila vključujejo majhne raziskave, število primerov in opise zdravljenja brez kontrole (8, 16, 17). Prospektivne raziskave še niso opravili. Sorazmerno obsežna raziskava ni dokazala pomembne povezave med pomanjkanjem proteina S in tveganjem nastanka ishemične možganske kapi (5). Haywood s sodelavci (14) v metaanalizi 9 raziskav primerov in kontrol pri otrocih ni našel pomembnih povezav.

Pomanjkanje antitrombina

Antitrombin je serumski proteazni zaviralec, ki inaktivira trombin in druge koagulacijske encime, vključno s faktorji IX, X, XII (8). Deluje kot naravni antikoagulant. Odkrili so več mutacij antitrombinskega gena, ki lahko povzročijo pomanjkanje antitrombina. Vzorec dedovanja je ponavadi avtosomno dominanten. Pomanjkanje antitrombina povzroči nastanek hiperkoagulabilnega stanja in je povezano s povečanim tveganjem za nastanek venskega trombembolizma (8). Do zdaj še niso pridobili znatnih dokazov za povezavo med pomanjkanjem antitrombina in tveganjem za nastanek arterijskih ishemičnih dogodkov, vključno z ishemično možgansko kapjo. Tako v veliki raziskavi primerov in kontrol (5) niti v prospektivni raziskavi (11) jim ni uspelo dokazati povezave med ishemično možgansko kapjo in dednim pomanjkanjem ter vrednostmi antitrombina. Tudi raziskave pri pediatričnih bolnikih so bile negativne; tudi metaanaliza osmih raziskav primerov in kontrol ni pokazala povezave med pomanjkanjem antitrombina in tveganjem nastanka ishemične možganske kapi pri otrocih.

Mutacija faktorja Leiden V

Mutacija faktorja Leiden V (FVL) je pogosta (1691 G > A). Dogaja se v genu, ki kodira koagulacijski faktor V in sproži nastanek faktorja Va, ki je neobčutljiv za razgradnjo z aktiviranim proteinom C (APC) (18). Odpornost proti APC, bodisi zaradi mutacije FVL bodisi da jo povzroči drug genetski ali pridobljeni faktor, je eden izmed najpogostnejših neodvisnih dejavnikov tveganja za nastanek venske tromboze (VT). Njeno tveganje naj bi se povečalo za 5- do 7-krat pri heterozigotnih prenašalcih in 50- do 100-krat pri homozigotnih prenašalcih (7). Razpravljajo tudi o možnosti povezave mutacije FVL s pojavom arterijske tromboze (AT). V dveh metaanalizah 9 in 15 raziskavah primerov in kontrol niso dokazali pomembne povezave med tveganjem za nastanek ishemične možganske kapi pri odraslih in mutacijo FVL (19, 20). Tretja metaanaliza s 26 raziskavami primerov in kontrol pa je razkrila povezavo med mutacijo FVL in ishemično možgansko kapjo, vendar rezultat po izključitvi ene raziskave ni bil več statistično pomemben, kar je povzročilo pomembno heterogenost med raziskavami (21). V proučevanju primerov in kontrol znotraj prospektivne raziskave Phisician’s Health in v veliki prospektivni raziskavi Cardiovascular Health niso dokazali povezave med mutacijo FVL in pojavnostjo ishemične možganske kapi (22, 23). Nekatere, a ne vse raziskave, ki so jih izvedli pri otrocih, pa kažejo, da bi mutacija FVL lahko bila dejavnik tveganja za ishemično možgansko kap v tej podskupini (14, 24).

Mutacija protrombina G20210A

Mutacija G20210A v 3’ regiji protrombinskega gena poveča vrednosti protrombina (faktor II) v plazmi, ki deluje kot predhodnik trombina. Nosilce mutacije, predvsem homozigotne posameznike, spremlja trikrat večje tveganje za nastanek venske tromboze (25). Povezavo med mutacijo protrombina G20210A in tveganjem za ishemično možgansko kap so ugotavljali prospektivno v dveh velikih populacijskih raziskavah. V obeh (Phisicians’ Health in Cardiovascular Health) niso opazili pomembne povezave med mutacijo protrombina in pojavnostjo ishemične možganske kapi (26, 27). V objavljenih retrospektivnih raziskavah primerov in kontrol so pomembno povezavo opazili le v dveh raziskavah, v večini drugih pa je niso uspeli dokazati (4). V metaanalizi 10 raziskav rezultati niso bili statistično pomembni (19), toda večja metaanaliza 19 raziskav primerov in kontrol je pokazala majhno, vendar statistično pomembno povezavo (21).

Protein Z

Protein Z, od vitamina K odvisni glikoprotein, skupaj s protein Z z odvisnim proteaznim zaviralcem deluje kot kofaktor v zaviranju aktiviranega koagulacijskega faktorja X (28). Patofiziološke raziskave kažejo, da protein Z deluje anti in prokoagulantno (29, 30). Rezultati številnih raziskav primerov in kontrol niso podprli domneve o povezavi med vrednostmi proteina Z in vensko trombozo (28). Številne tovrstne raziskave so proučevale tudi povezavo med vrednostmi proteina Z in ishemično možgansko kapjo, vendar so prišle do nasprotujočih si spoznanj. V nekaterih raziskavah so majhne vrednosti proteina Z povezovali s povečanim tveganjem za ishemično možgansko kap (30, 31), medtem ko so v drugih ugotovili povezavo med kapjo in povečanimi vrednostmi proteina Z (32–34), v nekaterih pa niso našli nobene povezave (35). V veliki prospektivni raziskavi ARIC niso dokazali statistično pomembne povezave med vrednostmi proteina Z in ishemično možgansko kapjo (36). V nekaj raziskavah primerov in kontrol so proučevali vpliv dveh genskih polimorfizmov (G79A in G103A) za gen, ki kodira protein Z, v povezavi z nastankom ishemične možganske kapi, vendar rezultati niso bili enotni (30, 34, 37).

PRIDOBLJENE KOAGULACIJSKE MOTNJE

Številna pridobljena stanja so povezana s hiperkoagulabilnostjo. Nekatere izmed teh motenj naj bi bile v navezi s povečanim tveganjem za nastanek venske in arterijske tromboze, vendar dokazi, ki bi kazali na vzročno povezanost, niso jasni.

Antifosfolipidna protitelesa

Antifosfolipidna protitelesa so pridobljena avtoprotitelesa, ki so usmerjena proti fosfolipidom ali kompleksom fosfolipidnih proteinov (38). Antifosfolipidni sindrom (APS) je sistemska avtoimunska motnja z značilno povečanimi vrednostmi antifosfolipidnih protiteles v kombinaciji z najmanj eno klinično epizodo arterijske, venske ali drobnožilne tromboze v kateremkoli tkivu ali organu. Lahko je povezan tudi z nosečnostno morbidnostjo, v katero sodijo: nepojasnjena smrt zarodka, prezgodnji porod zaradi (pre)eklampsije ali insuficience placente in ponavljajoči se nepojasnjeni spontani splavi. Po posodobljenih mednarodnih kriterijih morajo biti laboratorijski znaki prisotni v dveh ali več izvidih, opravljenih v preiskavah vsaj 12 tednov narazen (39). O protrombinskem stanju pri antifosfolipidnem sindromu, ki je povezano s povečanim tveganjem za nastanek ponavljajočih se venskih in arterijskih trombemboličnih dogodkov, še vedno razpravljajo, vendar hkrati menijo, da nastane pretežno zaradi aktivacije endotelijskih celic in trombocitov, ki jo sprožijo antifosfolipidna protitelesa (38). Zmerno in pogosto prehodno povišane titre antifosfolipidnih protiteles lahko najdemo pri bolnikih z okužbo in nekaterih, ki uporabljajo določena zdravila. Klinična pomembnost antifosfolipidnih protiteles, kadar niso prisotni drugi kriteriji za antifosfolipidni sindrom, ni znana. Zbiranje podatkov za raziskave ovirajo tudi heterogenost laboratorijskih testov za ugotavljanje antifosfolipidnih protiteles, ki so na voljo, in potekajoče razprave o seroloških kriterijih za ta sindrom (40, 41). Kljub temu, da so v mnogih raziskavah primerov in kontrol našli povezavo med antifosfolipidnimi telesi in povečanim tveganjem za ishemično možgansko kap (42–44), pa le-teh v drugih niso zaznali (45, 46). Tudi prospektivne raziskave so izkazale neskladne rezultate (47–50). V največji prospektivni raziskavi so dokazali pomembno povezavo med povišanimi titri antifosfolipidnih protiteles in poznejšo ishemično možgansko kapjo, vendar le pri ženskah (50). Prospektivna raziskava, ki je proučevala ponavljanja te kapi, ni našla povezave med prisotnostjo antifosfolipidnih protiteles v času začetne ishemične možganske kapi in tveganjem nadaljnjih trombotičnih dogodkov (49). Več raziskav je izpričalo povezavo med antifosfolipidnimi protitelesi in to kapjo, zlasti v podskupini mlajših odraslih (51).

Z rakavimi obolenji povezane koagulacijske motnje

Več poročil kaže, da je v primerjavi s splošno populacijo pojavnost ishemične možganske kapi pogostejša pri bolnikih z malignimi boleznimi (52–54), vendar v drugih raziskavah tega niso opazili (55). Različni mehanizmi bi lahko bili možni vzrok za večjo pojavnost ishemične možganske kapi pri rakavih bolnikih. Taki vplivi so: direktni učinek tumorja (tumorski embolizem, utesnitev žilja), z zdravljenjem povezani dejavniki (kirurški posegi, vaskulopatija inducirana z radioterapijo, hormonska terapija) in motnje koagulacije. Maligne bolezni lahko sprožijo manjšo sistemsko koagulacijo, ki je povezana s povečanim tveganjem za nastanek venskih trombemboličnih dogodkov (56, 57). Najdbe številnih raziskav kažejo tudi na povezavo motenj koagulacije z rakom in ishemično možgansko kapjo. Pri obdukcijah 3426 bolnikov, ki so umrli zaradi sistemske maligne bolezni, so pri več kot polovici umrlih z ishemično možgansko kapjo ugotovili znake hiperkoagulabilnega stanja (53). Manjša retrospektivna raziskava primerov in kontrol, ki je primerjala bolnike z ishemično možgansko kapjo in sočasnim rakom ali brez njega, je pokazala večanje števila trombotičnih dogodkov pri bolnikih z maligno boleznijo (58). V drugi retrospektivni raziskavi so koagulacijske abnormalnosti ugotovili pri večjem deležu bolnikov, pri katerih je bila ta kap prva znanilka maligne bolezni (59). Vendar brez rezultatov večje prospektivne raziskave ni mogoče dokončno potrditi povečanega tveganja za ishemično možgansko kap v povezavi z motnjami koagulacije pri malignomih.

Hiperhomocisteinemija

Homocistein je neesencialna aminokislina, ki se presnavlja po dveh pomembnih poteh: z remetilacijo do metionina, za kar sta potrebna folat in vitamin B12, in s transsulfuracijo do cistationina, kjer je kot kofaktor potreben vitamin B6. V šestdesetih letih so poročali o več bolnikih z zelo velikimi vrednostmi homocisteina v plazmi, ki so razvili vensko in arterijsko trombozo v zgodnji mladosti. Ti otroci so kazali znake prezgodnje ateroskleroze in značilnosti hiperkoagulabilnega stanja. Pozneje so odkrili, da so močno povečane vrednosti homocisteina (> 100 μmol/l) povzročile številne redke prirojene motnje homocisteinskega metabolizma (60, 61). V nasprotju s temi redkimi genetsko determiniranimi oblikami hiperhomocisteinemije je blago povečana koncentracija homocisteina (> 15 μmol/l) pogostejša pri starejših ljudeh zaradi prehranskega pomanjkanja vitaminov B in pri bolnikih z ledvično odpovedjo (62). Podatki iz zadnjih dveh desetletij kažejo, da je blaga hiperhomocisteinemija povezana tudi s povečanim tveganjem za nastanek venskih in arterijskih trombotičnih dogodkov. Številne epidemiološke raziskave kažejo na pozitivno povezavo med koncentracijami homocisteina in tveganjem za bolezni srca in ožilja, vključno z ishemičmo možgansko kapjo. Metaanaliza 12 prospektivnih raziskav in 18 retrospektivnih raziskav je pokazala, da so bile po prilagoditvi srčnožilnih dejavnikov tveganja za nastanek ishemične možganske kapi, celokupne koncentracije homocisteina, ki so bile povezane z bistveno manjšim tveganjem za nastanek te kapi, manjše za 25 % (63). Druga metaanaliza na osnovi 8 prospektivnih raziskav je prav tako pokazala statistično pomembno povezavo med povečanimi vrednostmi homocisteina in tveganjem za nastanek kapi. Avtorji poročajo tudi o povečanem tveganju za nastanek kapi pri genotipu MTHFR 677TT, ki povzroča blago hiperhomocisteinemijo (64). Nadomestno zdravljenje s folatom, vitaminoma B12 in B6 zmanjša koncentracijo homocisteina (65). Vendar velikim randomiziranim raziskavam ni uspelo dokazati, da nadomeščanje vitaminov vpliva na tveganje za nastanek srčnožilnih bolezni in ateroskleroze, in to kljub uspešnemu zmanjšanju vrednosti homocisteina (66 – 69). Zato so se na podlagi rezultatov raziskav na začetku spraševali, če je hiperhomocisteinemija res vzročno povezana s tveganjem za nastanek srčnožilnih bolezni ali je le epifenomen oziroma kazalec za druge patološke procese, na primer za pomanjkanje vitaminov B (65, 70). Vendar nedavni podatki kažejo, da njihovo dodajanje morebiti le vpliva predvsem na tveganje za nastanek ishemične možganske kapi. Rezultati velike raziskave HOPE-2 so bili negativni. Ugotovili so 24-% zmanjšanje tveganja za te kapi, ki je bilo povezano z dodajanjem vitaminov (66). Te ugotovitve se ujemajo z rezultati dveh metaanaliz o dodajanju vitaminov, ki so pokazali pomembne mejne učinke na tveganje nastanka ishemične možganske kapi, medtem ko so bili dokazi za učinek na srčnožilni sistem nezadostni (71, 72). Laboratorijske raziskave kažejo, da ima homocistein tako aterogene kot trombogene značilnosti (65), vendar natančni biološki mehanizmi, ki so osnova za povezavo med povečanimi vrednostmi homocisteina in ishemično možgansko kapjo, še niso dokončno raziskani.

Motnje primarne hemostaze

Von Willebrandov faktor (vWF) je glikoprotein, ki s spodbujanjem adhezije in agregacije trombocitov igra pomembno vlogo v primarni hemostazi. Njegove velike vrednosti naj bi patogenetsko sodelovale pri nastajanju srčnožilnih bolezni (73). V raziskavi primerov in kontrol so bile velike vrednosti antigena vWF res povezane s povečanim tveganjem za nastanek prve ishemične možganske kapi (74). Veliki multimeri vWF se s pomočjo metaloproteaze ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloprotease with TromboSpondinmotifs) cepijo v manj aktivno obliko. Nedavna raziskava primerov in kontrol je pokazala, da so manjše plazemske vrednosti ADAMTS13 povezane s povečanim tveganjem za nastanek srčnožilne bolezni pri mladih posameznikih (75). Popolno pomanjkanje ADAMTS13 je izkazano pri trombotični trombocitopenični purpuri (TPP), ki je trombotična mikroangiopatija, za katero so značilne okluzivna mikrovaskularna tromboza, mikroangiopatična hemolitična anemija, porabnostna trombocitopenija in organska disfunkcija. Posledica nezadostne obdelave multimerov vWF je stalna, od vWF odvisna agregacija trombocitov, ki sčasoma povzroči nastanek mikrovaskularne tromboze. TPP so pogostni difuzni nevrološki simptomi, na primer spremembe vedenja, motne zavesti ali epileptični napadi, ki so posledica zapore majhnih možganskih arterij. Navedeni simptomi in povezane radiološke najdbe so ponavadi prehodne narave (76). V raziskavi, ki je zajela 48 bolnikov s trombocitopenično purpuro ali hemolitičnim uremičnim sindromom (HUS), ki je tudi trombotična mikroangiopatija, so nevrološke abnormalnosti našli pri 73 % (77). Delež je bil podoben tistemu, ki so ga ugotovili v manjši raziskavi s 16 bolniki, ki so imeli trombocitopenično purpuro (76). Vse kaže, da ishemična možganska kap ni glavni zaplet trombotične mikroangiopatije, saj so nevrološki zapleti kazali na mikrovaskularne okluzivne spremembe, žariščni izpadi pa so bili vidni le pri manjšini teh bolnikov. Čeprav številna objavljena poročila navajajo primere ishemične možganske kapi ali perzistentne žariščne okvare, ki so jih z magnetnoresonančno preslikavo glave odkrili pri bolnikih s trombocitopenično purpuro ali hemolitičnim uremičnim sindromom (78-80), sistematične raziskave s kontrolno skupino še niso naredili. V povezavi z ishemično možgansko kapjo so proučili več polimorfizmov gena, ki kodira trombocitni receptor, vključno s PlA1/ A2, polimorfizmom trombocitnega glikoproteinskega receptorja IIb/IIIa in variacijami purinergičnega receptorja gena P2RY12, vendar doslej še niso našli dokazov za povezavo med njimi in to kapjo (81-83).

Motnje formacije fibrina in fibrinolize

Fibrinogen je centralni protein v koagulacijski kaskadi. Je v vodi topen protein akutne faze, ki se s pomočjo trombina pretvori v netopni fibrin. Fibrile fibrina se nato s pomočjo koagulacijskega faktorja XIIIa križno povežejo v fibrinsko mrežje, ki sestavlja krvni strdek. Velike vrednosti fibrinogena so bile v prospektivnih raziskavah povezane s povečanim tveganjem za nastanek ishemične možganske kapi. Velika metaanaliza podatkov iz 31 populacijskih prospektivnih raziskav je potrdila povezavo med plazemskimi vrednostmi fibrinogena in ishemično možgansko kapjo (84). Vendar še vedno ni jasno, ali povečane vrednosti fibrinogena neposredno prispevajo k pojavnosti ishemične kapi ali pa gre za odraz splošnega vnetja ali resnosti ateroskleroze, ki povzročijo dvig vnetnih označevalcev (44, 85). Za nadaljnjo oceno narave povezave so opravili raziskave genetskih variacij kot označevalcev za raven fibrinogena. Nekatere izmed njih so pokazale povezavo med več polimorfizmi ali haptotipi in pojavnostjo ishemične možganske kapi (44, 86).

Na raven delovanja koagulacijskega faktorja XII naj bi vplivale genske variacije, vendar izidi raziskav, ki so proučevale povezavo med več variantami genskega kodiranja podenote A in B faktorja XIII in pojavnostjo ishemične možganske kapi, niso skladni (87–89). Tudi motnja fibrinolize je bila povezana z nastankom arterijske tromboze, vključno z ishemično možgansko kapjo (90). V nedavnih raziskavah primerov in kontrol so pri mladih bolnikih z arterijsko trombotično boleznijo našli podaljšane čase lize, ki kažejo na hipofibrinolizo s podaljšanjem časa razpada v podskupini bolnikov z ishemično možgansko kapjo (91). Številne raziskave primerov in kontrol so pokazale povezavo med plazemskimi vrednostmi trombinaktivirajočega fibrinolitičnega zaviralca (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor – TAFI) in to kapjo (92-94). Ena izmed njih je dokazala povezavo med polimorfizmom 325Thr/Ile gena TAFI in arterijsko trombozo. Nedavna metaanaliza, ki je vključevala 2500 primerov in 3500 kontrol, je močno dokazala povezavo med ishemično možgansko kapjo in promotorskim polimorfizmom gena 4G/5G. Le-ta kodira plazminogen aktivator zaviralec-1 (PAI-1) ki je tudi zaviralec fibrinolize, z veliko heterogenostjo med raziskavami (95). Na žalost so skoraj vse raziskave poročale le o genotipu in ne sočasno tudi o genotipu in vrednostih. V eni raziskavi primerov in kontrol so ovrednotili tako polimorfizem 4G/5G kot vrednosti antigena PAI-1, a niso našli povezave med vrednostmi PAI-1 in prvo ishemično možgansko kapjo (96).

MEDSEBOJNI VPLIVI

O arterijski trombozi in tudi ishemični možganski kapi čedalje bolj prevladuje mnenje, da gre za multifaktorsko bolezen, kot podobno velja za vensko trombozo. Menijo namreč, da gre za rezultat medsebojnega delovanja genetskih in negenetskih (okoljskih in vedenjskih) dejavnikov tveganja (1, 7, 25). Pri večini posameznikov z eno samo koagulacijsko motnjo ne pride do tromboze. Veliko primerov venske tromboze pa ima več predisponirajočih dejavnikov, kot so podedovana trombofilija v kombinaciji z drugimi dejavniki tveganja (nosečnost, operacija, travma, imobilizacija). Pri mnogih motnjah koagulacije je učinek na ishemično možgansko kap minimalen (če je sploh prisoten). Vendar nekatere raziskave kažejo, da lahko koagulacijske motnje, ki same po sebi niso ali so le v manjši meri povezane z nastankom te kapi, skupaj s soobstajanjem drugega dejavnika tveganja povečajo tveganje za nastanek ishemične možganske kapi.

Odprto ovalno okno

Odprto ovalno okno (OOO) je stalna odprtina v pretinu med desnim in levim srčnim preddvorom. Imelo naj bi ga več kot 25 % splošne populacije (97). Številne raziskave primerov in kontrol in ena metaanaliza so našle v primerjavi s kontrolno skupino višjo frekvenco odprtega ovalnega okna pri bolnikih s kriptogeno ishemično možgansko kapjo predvsem iz mlajših starostnih skupin (97–99). V prospektivni raziskavi je 581 bolnikov z ishemično možgansko kapjo, v starosti med 18 in 55 let, imelo odprto ovalno okno (ne pa tudi izoliranega okna) in atrijsko anevrizmo pomembno povezano s povečanim tveganjem za ponovitev te kapi (100). Še vedno ostaja vprašanje, ali sta to okno in ta kap vzročno povezana in kakšen je v primeru povezave osnovni mehanizem njunega nastanka. Razvili so številne teorije. Najstarejša med njimi je paradoksna embolija iz perifernega venskega sistema, ki poteka skozi odprto ovalno okno v možgane. Vendar je pri bolnikih z odprtim ovalnim oknom, ki so utrpeli ishemično možgansko kap, redko prisotna globoka venska tromboza s spremljajočim Valsavovim manevrom ali brez njega. Nekateri menijo, da je vir trombov odprtega ovalnega okna odprtina v septumu oziroma da to okno inducira tvorbo trombov zaradi prehodne aritmije (97, 100). Prisotnost hiperkoagulabilnega stanja naj bi pri bolnikih z odprtim ovalnim oknom povečala tveganje za nastanek ishemične možganske kapi zaradi pospešenega nastajanja venskih trombembolov ali zaradi povečevanja tveganja direktne embolizacije iz tega okna. Številne raziskave primerov in kontrol kažejo, da je prisotnost mutacije protrombina G20210A ali FVL povezana s povečanim tveganjem za ishemično možgansko kap pri bolnikih z odprtim ovalnim oknom (101–104). Prospektivnih raziskav, ki bi proučevale medsebojni vpliv med odprtim ovalnim oknom in koagulacijskimi nenormalnostmi v povezavi z ishemično možgansko kapjo še niso izvedli.

Jemanje oralnih kontraceptivov

Mnenja, ali jemanje oralnih kontraceptivov pomeni neodvisen dejavnik tveganja za nastanek ishemične možganske kapi, so deljena, predvsem zaradi nasprotujočih si rezultatov raziskav, ki so proučevale to povezavo. V veliki metaanalizi 16 raziskav primerov in kontrol je bila trenutna uporaba kontraceptivov pomembno povezana z nastankom te kapi, kar je izkazal dokaz odnosa odmerek-odgovor (105). Omejeno število raziskav je proučevalo medsebojni vpliv med motnjami koagulacije in jemanjem kontraceptivov. Majhna raziskava primerov in kontrol je pokazala najopaznejše tveganje za nastanek kriptogene ishemične možganske kapi pri ženskah, ki so uživale oralne kontraceptive in imele poleg tega še mutacijo FVL ali protrombina G20210A (106). V drugih raziskavah primerov in kontrol so opazili povečano tveganje za nastanek kapi pri ženskah, ki so prejemale oralno kontracepcijo in so bile obenem tudi nosilke mutacije FVL in genotipa MTHFR 677TT ali pa so imele hiperhomocisteinemijo (107–109). Dokončna patofiziološka razlaga teh sinergističnih učinkov ni popolna. Pokazalo se je, da uporaba oralnih kontraceptivov povzroči nastanek pridobljene odpornosti proti aktiviranemu proteinu C in zmanjša koncentracije prostega in celokupnega proteina S, vendar kljub temu biološka utemeljitev ostaja neznana (110).

Aterosklerotične okvare

Obstajajo dokazi, da so aterosklerotične okvare, predvsem nestabilne obloge, ki so nagnjene k razpoku, povezane z aktivacijo trombocitov, iniciacijo koagulacijske kaskade in povečanim obratom fibrina (111). Obstaja domneva, da ateroskleroza lahko vpliva na tveganje za nastanek trombotičnih dogodkov v venskem sistemu. Dokaz za to hipotezo izhaja iz raziskav primerov in kontrol, ki je pokazala, da je bila z ultrazvočno preiskavo ugotovljena asimptomatična karotidna arterijska ateroskleroza pogostejša pri bolnikih z globoko vensko trombozo neznanega vzroka v primerjavi s kontrolno skupino, v kateri so bili bolniki s sekundarno trombozo (112). Dve prospektivni populacijski kohortni raziskavi nista našli povezave med meritvami pri subklinični aterosklerozi (debelina intime-medije karotidne arterije ali prisotnost aterosklerotičnih oblog) in pojavnostjo venskih trombemboličnih dogodkov v času sledenja (113, 114). Predvidljivo je, da sočasno obstajanje aterosklerotičnih okvar, predvsem razpočenih oblog, in koagulacijskih motenj sinergistično vpliva na tveganje za nastanek ishemične možganske kapi. Tega medsebojnega vpliva doslej še niso sistematično ocenili, zato ostaja zanimiva osnova za nadaljnje raziskovanje z uporabo neinvazivnih metod (CT, MRI) za oceno karotidne aterosklerotične bolezni (115).

RAZPRAVA

Malo je metodološko zanesljivih raziskav o povezavi med motnjami koagulacije in ishemično možgansko kapjo. Večina objavljenih raziskav ne izpolnjuje kriterijev za vzročnost, ki so omenjeni v uvodu, pristranskost objavljenih izidov pa je prav gotovo vplivala na navedbe v literaturi. Skoraj vse raziskave so bile zasnovane na podlagi retrospektivnih raziskav primerov in kontrol, ki so dovzetne za različne napake. Slaba izbira kontrolne skupine lahko vodi v pristranskost podatkov in nepravilna sklepanja, predvsem v raziskavah, ki obravnavajo specifične podskupine, na primer otroke ali mlade odrasle. Enako pomembno vlogo je lahko odigrala obratna povezanost, na primer pri meritvah po nastopu kapi, s katerimi so določali faktorje, na katere vpliva vnetje (fibrinogen, PAI-1). Motnje koagulacije bi lahko nastale sekundarno zaradi ishemične možganske kapi ali kot posledica reakcije akutne faze, zato je treba rezultate retrospektivnih razprav previdno razlagati. Velikost analiziranega vzorca ima pogosto za posledico nezadostno statistično moč. Premajhna statistična moč je predvsem verjetna v raziskavah genetsko povzročenih motenj, saj gre v večini za eno genetsko variacijo, zaradi česar so raziskave pričakovano majhne. To podpira dejstvo, da pri nekaterih prirojenih motnjah koagulacije z individualnimi raziskavami niso uspeli dokazati povezave med ishemično možgansko kapjo in koagulacijsko motnjo, medtem ko so meta-analize izkazale zmerno, a pomembno povezavo. Velike prospektivne raziskave so maloštevilne, poleg tega imajo nekatere izmed njih omejitve. V več primerih, so bile meritve opravljene le enkrat, na primer proteina C in S ter antitrombina, čeprav so pridobljena in prehodna zmanjšanja vrednosti teh proteinov pogostejša od prirojenih pomanjkanj (4). Ravni antifosfolipidnih protiteles so prav tako lahko prehodno povišane zaradi nespecifičnih vzrokov, vendar ponovnega laboratorijskega testiranja v večini raziskav niso opravili. Le majhno število jih je predvidelo oceno potencialnega odnosa med odmerkom in odgovorom, v mnogih genetskih raziskavah pa jim ni uspelo raziskati odnosa med genetskimi variacijami in vrednostmi niti funkcije genetskega produkta. Le nekaj raziskav je sočasno ocenilo multiple koagulacijske abnormalnosti ali možne dejavnike tveganja za trombozo in tako omogočilo proučevanje interakcij med številnimi genetskimi in negenetskimi dejavniki. Zato je zmeren učinek na koagulacijske motnje, ki se pojavi le v prisotnosti drugega dejavnika, mogoče spregledati. S tega vidika bi bila najobetavnejša navzkrižna metoda.

Glede na pomanjkljivo metodologijo dostopne literature bo treba opraviti večjo populacijsko prospektivno raziskavo, ki bi ocenila vlogo koagulacijskih abnormalnosti v patofiziologiji ishemične možganske kapi. Da bi lahko prišli do podatkov o vzročni zvezi in posameznem vodenju bolnikov, so potrebni prospektivni podatki, predvsem za prirojene koagulacijske motnje, prisotnost antifospolipidnih protiteles brez antifosfolipidnega sindroma ter za komajda raziskane faktorje, kot so vWF, ADAMTS13 in PAI-1. Velike intervencijske raziskave bi lahko odgovorile na vprašanje, ali zmanjševanje vrednosti homocisteina lahko prepreči ponovno ishemično možgansko kap (86). Prav tako so potrebne večje raziskave za razumevanje vloge genetskih variacij.

Za zdaj ni soglasja o pomenu presejanja za ugotavljanje motenj koagulacije pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo (4–6). Večina avtorjev ne priporoča rutinskega testiranja za prirojene motnje koagulacije, nekateri pa pravijo, da bi ga bilo koristno opraviti predvsem pri mlajših bolnikih (4, 8, 116).

SKLEP

Za zdaj še nimamo prepričljivih dokazov o povezavi med ishemično možgansko kapjo in prirojenim pomanjkanjem proteinov C in S, antitrombina, mutacijama FVL in protrombina G20210A ter proteina Z, z izjemo mutacije protrombina G20210A pri odraslih in pomanjkanjem proteina C pri otrocih. Zato ni utemeljene indikacije za testiranje vseh naštetih stanj pri vseh bolnikih z ishemično možgansko kapjo. Podatki o rahlo povišanih titrih antifosfolipidnih teles brez drugih značilnosti antifosfolipidnega sindroma so si nasprotujoči. Nekateri menijo, da bi morali testiranje opraviti vsakemu bolniku z ishemično možgansko kapjo (4) ali le mladim osebam in bolnikom z drugimi značilnostmi omenjenega sindroma (51). Drugi pa menijo, da na podlagi doslej znanih dokazov to ni primerno (49). Znani podatki ne upravičujejo diagnostičnega testiranja za maligne bolezni pri bolnikih, ki so utrpeli ishemično možgansko kap. Kljub dokazom o pomembni, vendar zmerni povezavi med povečano vrednostjo homocisteina in ishemične možganske kapi je rutinsko določanje vrednosti homocisteina po njenem preboletju odsvetovano, saj o vzročnosti te povezave še vedno razpravljajo.Tudi dokončnega dokaza o učinku zdravljenja z nadomeščanjem vitaminov še ni (60). Za prenagljen ukrep velja tudi določanje vrednosti fibrinogena v diagnostični obravnavi bolnika z ishemično možgansko kapjo, ker klinični pomen, čas določanja vrednosti in zgornja mejna vrednost fibrinogena niso zanesljivi kazalci (117). Znana dejstva ne podpirajo ovrednotenja vWF, ADAMTS13, TAFI, PAI-1 ali genetskih variacij faktorjev, ki sodelujejo pri koagulaciji. Kljub temu si vsak bolnik z ishemično možgansko kapjo zasluži individualno diagnostično obravnavo, ki lahko včasih vključuje tudi testiranje za določeno koagulacijsko motnjo. Poudariti pa je treba, da se s postavitvijo diagnoze koagulacijske motnje ni mogoče izogniti potrebni diagnostični obravnavi bolnika, pri katerem je prišlo do ishemične možganske kapi.

LITERATURA

• 1.Allen CL, BayraktutanU. Risk factors for ischaemic stroke. Int J Stroke, 2008; 3:105-16.
• 2.Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Stroke. Lancet, 2008; 371: 1612-23.
• 3.Guercini F, Acciarresi M, Agnelli G, Paciaroni M. Cryptogenic stroke: time to determine aetiology. J Thromb Haemost, 2008; 6: 549-54.
• 4.Rahemtullah A, Van Cott EM. Hypercoagulation testing in ischemic stroke. Arch Pathol Lab Med, 2007; 131: 890-901.
• 5.Hankey GJ, Eikelboom JW, van Bockxmeer FM, Lofthouse E, Staples N, Baker RI. Inherited thrombophilia in ischemic stroke and its pathogenic subtypes. Stroke 2001; 32: 1793-9.
• 6.Bushnell CD, Goldstein LB. Diagnostic testing for coagulopathies in patients with ischemic stroke. Stroke 2000; 31: 3067-78.
• 7.Segers K, Dahlback B, Nicolaes GA. Coagulation factor V and thrombophilia: background and mechanisms. Thromb Haemost 2007; 98: 530-42.
• 8.Boekholdt SM, Kramer MH. Arterial thrombosis and the role of thrombophilia. Semin Thromb Hemost 2007; 33: 588-96.
• 9.CamerlingoM, Finazzi G, Casto L, Laffranchi C, Barbui T, Mamoli A. Inherited protein C deficiency and nonhemorrhagic arterial stroke in young adults. Neurology 1991; 41: 1371-3.
• 10.Kohler J, Kasper J, Witt I, von Reutern GM. Ischemic stroke due to protein C deficiency. Stroke 1990; 21: 1077-80.
• 11.Folsom AR, Rosamond WD, Shahar E in sod. Prospective study of markers of hemostatic function with risk of ischemic stroke. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Circulation, 1999; 100: 736-42.
• 12.Knuiman MW, Folsom AR, Chambless LE, Liao D, Wu KK. Association of hemostatic variables with MRI-detected cerebral abnormalities: the atherosclerosis risk in communities study. Neuroepidemiology, 2001; 20: 96-104.
• 13.Strater R, Becker S, von Eckardstein A in sod. Prospective assessment of risk factors for recurrent stroke during childhood – a 5-year follow-up study. Lancet, 2002; 360: 1540-5.
• 14.Haywood S, Liesner R, Pindora S, GanesanV. Thrombophilia and first arterial ischaemic stroke: a systematic review. Arch Dis Child, 2005; 90: 402–-5.
• 15.Comp PC, Esmon CT. Recurrent venous thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein S. N Engl J Med, 1984; 311: 1525-8.
• 16.Green D, Otoya J, Oriba H, Rovner R. Protein S deficiency in middleaged women with stroke. Neurology, 1992; 42: 1029-33.
• 17.Barinagarrementeria F, Cantu-Brito C, De La Pena A, Izaguirre R. Prothrombotic states in young people with idiopathic stroke. A prospective study. Stroke, 1994; 25: 287-90.
• 18.Bertina RM, Koeleman BP, Koster T in sod. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature, 1994; 369: 64-7.
• 19.Kim RJ, Becker RC. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677Tmutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am Heart J, 2003; 146: 948-57.
• 20.Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Kofoed S, Jensen G, Nordestgaard BG. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 meta-analyses. Blood, 2002; 100: 3-10.
• 21.Casas JP, Hingorani AD, Bautista LE, Sharma P. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18.000 cases and 58.000 controls. Arch Neurol, 2004; 61:1652-61.
• 22.Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K, Stampfer MJ, Eisenberg PR, Miletich JP. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. N Engl J Med, 1995; 332: 912-7.
• 23.Cushman M, Rosendaal FR, Psaty BM in sod. Factor V Leiden is not a risk factor for arterial vascular disease in the elderly: results from the Cardiovascular Health Study. Thromb Haemost, 1998; 79: 912-5.
• 24.Kenet G, Sadetzki S, Murad H in sod. Factor V Leiden and antiphospholipid antibodies are significant risk factors for ischemic stroke in children. Stroke, 2000; 31: 1283-8.
• 25.Dahlback B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders. Blood, 2008; 112: 19-27.
• 26.Ridker PM, Hennekens CH, Miletich JP. G20210A mutation in prothrombin gene and risk ofmyocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in a large cohort ofUS men. Circulation, 1999; 99: 999-1004.
• 27.Smiles AM, Jenny NS, Tang Z, Arnold A, Cushman M, Tracy RP. No association of plasma prothrombin concentration or the G20210A mutation with incident cardiovascular disease: results from the Cardiovascular Health Study. Thromb Haemost, 2002; 87: 614-21.
• 28.Vasse M. Protein Z, a protein seeking a pathology. Thromb Haemost, 2008; 100: 548-56.
• 29.Yin ZF, Huang ZF, Cui J in sod. Prothrombotic phenotype of protein Z deficiency. Proc Natl Acad Sci USA, 2000; 97: 6734-8.
• 30.Van Goor MP, Dippel DW, Jie KS, de Maat MP, Koudstaal PJ, Leebeek FW. Low protein Z levels but not the protein Z gene G79A polymorphism are a risk factor for ischemic stroke. Thromb Res, 2008; 123: 213-8.
• 31.Vasse M, Guegan-Massardier E, Borg JY, Woimant F, Soria C. Frequency of protein Z deficiency in patients with ischaemic stroke. Lancet, 2001; 357: 933-4.
• 32.Kobelt K, Biasiutti FD, Mattle HP, Lammle B,WuilleminWA. Protein Z in ischaemic stroke. Br J Haematol, 2001; 114: 169-73.
• 33.McQuillan AM, EikelboomJW, Hankey GJ in sod. Protein Z in ischemic stroke and its etiologic subtypes. Stroke, 2003; 34: 2415-9.
• 34.Staton J, Sayer M, Hankey GJ, Cole V, Thom J, Eikelboom JW. Protein Z gene polymorphisms, protein Z concentrations, and ischemic stroke. Stroke, 2005; 36: 1123-7.
• 35.Lopaciuk S, Bykowska K, Kwiecinski H in sod. Factor V Leiden, prothrombin gene G20210A variant, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T genotype in young adults with ischemic stroke. Clin Appl Thromb Hemost, 2001; 7: 346-50.
• 36.Refaai MA, Ahn C, Lu L, Wu K, Broze GJ Jr. Protein Z and ZPI levels and cardiovascular events. J Thromb Haemost, 2006; 4: 1628-9.
• 37.Santacroce R, Cappucci F, Di Perna P, Sessa F, Margaglione M. Protein Z gene polymorphisms are associated with protein Z plasma levels. J Thromb Haemost, 2004; 2: 1197-9.
• 38.LimW, Crowther MA. Antiphospholipid antibiodies: a critical review of the literature. Curr Opin Hematol, 2007; 14: 494-9.
• 39.Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T in sod. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost, 2006; 4: 295-306.
• 40.Pierangeli SS, Harris EN. Clinical laboratory testing for the antiphospholipid syndrome. Clin Chim Acta, 2005; 357: 17-33.
• 41.Galli M, Reber G, deMoerloose P, de Groot PG. Invitation to a debate on the serological criteria that define the antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost, 2008; 6: 399-401.
• 42.Tuhrim S, Rand JH, Wu XX in sod. Elevated anticardiolipin antibody titer is a stroke risk factor in a multiethnic population independent of isotype or degree of positivity. Stroke, 1999; 30: 1561-5.
• 43.Nencini P, Baruffi MC, Abbate R, Massai G, Amaducci L, Inzitari D. Lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in young adults with cerebral ischemia. Stroke, 1992; 23: 189-93.
• 44.Urbanus RT, Siegerink B, Roest M, Rosendaal FR, de Groot PG, Algra A. Antiphospholipid antibodies and risk of myocardial infarction and ischaemic stroke in young women in the RATIO study: a case–control study. Lancet Neurol, 2009; 8: 998-1005.
• 45.Ahmed E, Stegmayr B, Trifunovic J, Weinehall L, Hallmans G, Lefvert AK. Anticardiolipin antibodies are not an independent risk factor for stroke: an incident case-referent study nested within the MONICA and Vasterbotten cohort project. Stroke, 2000; 31: 1289-93.
• 46.Sletnes KE, Smith P, Abdelnoor M, Arnesen H, Wisloff F. Antiphospholipid antibodies after myocardial infarction and their relation to mortality, reinfarction, and non-haemorrhagic stroke. Lancet, 1992; 339: 451-3.
• 47.Ginsburg KS, Liang MH, Newcomer L in sod. Anticardiolipin antibodies and the risk for ischemic stroke and venous thrombosis. Ann Intern Med, 1992; 117: 997-1002.
• 48.Brey RL, Abbott RD, Curb JD in sod. Beta(2)-glycoprotein 1-dependent anticardiolipin antibodies and risk of ischemic stroke and myocardial infarction: the honolulu heart program. Stroke, 2001; 32: 1701-6.
• 49.Levine SR, Brey RL, Tilley BC in sod. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA, 2004; 291: 576-84.
• 50.Janardhan V, Wolf PA, Kase CS in sod. Anticardiolipin antibodies and risk of ischemic stroke and transient ischemic attack: the Framingham cohort and offspring study. Stroke, 2004; 35: 736-41.
• 51.Brey RL. Antiphospholipid antibodies in young adults with stroke. J Thromb Thrombolysis, 2005; 20: 105-12.
• 52.Rogers LR. Cerebrovascular complications in cancer patients. Neurol Clin, 2003; 21: 167-92.
• 53.Graus F, Rogers LR, Posner JB. Cerebrovascular complications in patients with cancer. Medicine (Baltimore) , 1985; 64: 16-35.
• 54.Lindvig K, Moller H, Mosbech J, Jensen OM. The pattern of cancer in a large cohort of stroke patients. Int J Epidemiol, 1990; 19: 498-504.
• 55.Cestari DM, Weine DM, Panageas KS, Segal AZ, DeAngelis LM. Stroke in patients with cancer: incidence and etiology. Neurology, 2004; 62: 2025-30.
• 56.Caine GJ, Stonelake PS, Lip GY, Kehoe ST. The hypercoagulable state of malignancy: pathogenesis and current debate. Neoplasia, 2002; 4: 465-73.
• 57.Grisold W, Oberndorfer S, Struhal W. Stroke and cancer: a review. Acta Neurol Scand, 2008; 119: 1-16.
• 58.Zhang YY, Cordato D, Shen Q, Sheng AZ, Hung WT, Chan DK. Risk factor, pattern, etiology and outcome in ischemic stroke patients with cancer: a nested case–control study. Cerebrovasc Dis, 2007; 23: 181-7.
• 59.Taccone FS, Jeangette SM, Blecic SA. First-ever stroke as initial presentation of systemic cancer. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2008; 17: 169-74.
• 60.Lonn E. Homocysteine in the prevention of ischemic heart disease, stroke and venous thromboembolism: therapeutic target or just another distraction? Curr Opin Hematol, 2007; 14: 481-7.
• 61.Kaul S, Zadeh AA, Shah PK. Homocysteine hypothesis for atherothrombotic cardiovascular disease: not validated. J Am Coll Cardiol, 2006; 48: 914-23.
• 62.Spence JD. Homocysteine-lowering therapy: a role in stroke prevention? Lancet Neurol, 2007; 6: 830-8.
• 63.Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a metaanalysis. JAMA, 2002; 288: 2015-22.
• 64.Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ, 2002; 325: 1202-8.
• 65.Hankey GJ. Is plasma homocysteine a modifiable risk factor for stroke? Nat Clin Pract Neurol, 2006; 2: 26-33.
• 66.Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ in sod. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med, 2006; 354: 1567-77.
• 67.Toole JF, Malinow MR, Chambless LE in sod. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA, 2004; 291: 565-75.
• 68.Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM in sod. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med, 2006; 354: 1578-88.
• 69.Potter K, Hankey GJ, Green DJ, Eikelboom J, Jamrozik K, Arnolda LF. The effect of long-term homocysteine-lowering on carotid intima–media thickness and flow-mediated vasodilation in stroke patients: a randomized controlled trial and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord, 2008; 8: 24-37.
• 70.Spence JD. Homocysteine and stroke prevention: have the trials settled the issue? Int J Stroke, 2006; 1: 242-4.
• 71.Wang X, Qin X, Demirtas H in sod. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet, 2007; 369: 1876-82.
• 72.Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN, He J. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA, 2006; 296: 2720-6.
• 73.Vischer UM. von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardiovascular disease. J Thromb Haemost, 2006; 4: 1186-93.
• 74.Bongers TN, de Maat MP, van Goor ML in sod. High von Willebrand factor levels increase the risk of first ischemic stroke: influence of ADAMTS13, inflammation, and genetic variability. Stroke, 2006; 37: 2672-7.
• 75.Bongers TN, de Bruijne EL, Dippel DW, de Jong AJ, Deckers JW, Poldermans D, de MattMP, Leebeek FW. Lower levels of ADAMTS13 are associated with cardiovascular disease in young patients. Atherosclerosis, 2009; 207: 250-4.
• 76.Meloni G, Proia A, Antonini G in sod. Thrombotic thrombocytopenic purpura: prospective neurologic, neuroimaging and neurophysiologic evaluation. Haematologica, 2001; 86: 1194-9.
• 77.Dervenoulas J, Tsirigotis P, Bollas G in sod. Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome (TTP/HUS): treatment outcome, relapses, prognostic factors. A single-center experience of 48 cases. Ann Hematol 2000; 79: 66-72.
• 78.Gruber O, Wittig L, Wiggins CJ, von Cramon DY. Thrombotic thrombocytopenic purpura: MRI demonstration of persistent small cerebral infarcts after clinical recovery. Neuroradiology, 2000; 42: 616-8.
• 79.Downes KA, Yomtovian R, Tsai HM, Silver B, Rutherford C, Sarode R. Relapsed thrombotic thrombocytopenic purpura presenting as an acute cerebrovascular accident. J Clin Apher, 2004; 19: 86-9.
• 80.Scheid R, Hegenbart U, Ballaschke O, Von Cramon DY. Major stroke in thrombotic-thrombocytopenic purpura (Moschcowitz syndrome). Cerebrovasc Dis, 2004; 18: 83-5.
• 81.Oksala NK, Heikkinen M, Mikkelsson J in sod. Smoking and the platelet fibrinogen receptor glycoprotein IIb/IIIA PlA1/A2 polymorphism interact in the risk of lacunar stroke and midterm survival. Stroke, 2007; 38: 50-5.
• 82.Zee RY, Michaud SE, Diehl KA in sod. Purinergic receptor P2Y, Gprotein coupled, 12 gene variants and risk of incident ischemic stroke, myocardial infarction, and venous thromboembolism. Atherosclerosis, 2008; 197: 694-9.
• 83.Van Goor ML, Gomez Garcia E, Brouwers GJ, Leebeek FW, Koudstaal PJ, Dippel DW. PLA1/A2 polymorphism of the platelet glycoprotein receptor IIb/IIIa in young patients with cryptogenic TIA or ischemic stroke. Thromb Res, 2002; 108: 63-5.
• 84.Danesh J, Lewington S, Thompson SG in sod. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. JAMA, 2005; 294: 1799-809.
• 85.Rothwell PM, Howard SC, Power DA in sod. Fibrinogen concentration and risk of ischemic stroke and acute coronary events in 5113 patients with transient ischemic attack and minor ischemic stroke. Stroke, 2004; 35: 2300-5.
• 86.Hankey GJ, Algra A, Chen C in sod. VITATOPS, the VITAmins TO prevent stroke trial: rationale and design of a randomised trial of B-vitamin therapy in patients with recent transient ischaemic attack or stroke (NCT00097669) (IS- RCTN74743444). Int J Stroke, 2007; 2: 144-50.
• 87.Elbaz A, PoirierO, Canaple S, Chedru F, Cambien F, Amarenco P. The association between the Val34Leu polymorphism in the factor XIII gene and brain infarction. Blood, 2000; 95: 586-91.
• 88.Reiner AP, Frank MB, Schwartz SM in sod. Coagulation factor XIII polymorphisms and the risk of myocardial infarction and ischaemic stroke in young women. Br J Haematol, 2002; 116: 376-82.
• 89.Pruissen DM, Slooter AJ, Rosendaal FR, van der Graaf Y, Algra A. Coagulation factor XIII gene variation, oral contraceptives, and risk of ischemic stroke. Blood, 2008; 111: 1282-6.
• 90.Meltzer ME, Doggen CJ, de Groot PG, Rosendaal FR, Lisman T. Fibrinolysis and the risk of venous and arterial thrombosis. Curr Opin Hematol, 2007; 14: 242-8.
• 91.Guimaraes AH, de Bruijne EL, Lisman T in sod. Hypofibrinolysis is a risk factor for arterial thrombosis at young age. Br J Haematol, 2009; 145: 115-20.
• 92.Leebeek FW, Goor MP, Guimaraes AH in sod. High functional levels of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor are associated with an increased risk of first ischemic stroke. J Thromb Haemost, 2005; 3: 2211-8.
• 93.Santamaria A, Oliver A, Borrell M in sod. Risk of ischemic stroke associated with functional thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor plasma levels. Stroke, 2003; 34: 2387-91.
• 94.de Bruijne EL, Gils A, Guimaraes AH in sod. The role of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) in arterial thrombosis at young age: the ATTAC study. J Thromb Haemost, 2009.
• 95.Attia J, Thakkinstian A, Wang Y in sod. The PAI-1 4G/5G gene polymorphism and ischemic stroke: an association study and metaanalysis. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2007; 16: 173-9.
• 96.van Goor ML, Garcia EG, Leebeek F, Brouwers GJ,Koudstaal P, Dippel D. The plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphism and PAI-1 levels in ischemic stroke. A case-control study. Thromb Haemost, 2005; 93: 92-6.
• 97.Desai AJ, Fuller CJ, Jesurum JT, ReismanM. Patent foramen ovale and cerebrovasculardiseases. Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2006; 3: 446-55.
• 98.Lechat P, Mas JL, Lascault G in sod. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. N Engl J Med, 1988; 318: 1148-52.
• 99.Overell JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta-analysis of case-control studies. Neurology, 2000; 55: 1172-9.
• 100.Mas JL, Arquizan C, Lamy C in sod. Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both. N Engl J Med, 2001; 345: 1740-6.
• 101.Pezzini A, Del Zotto E, Magoni M in sod. Inherited thrombophilic disorders in young adults with ischemic stroke and patent foramen ovale. Stroke, 2003; 34: 28-33.
• 102.Lichy C, Reuner KH, Buggle F in sod. Prothrombin G20210A mutation, but not factor V Leiden, is a risk factor in patients with persistent foramen ovale and otherwise unexplained cerebral ischemia. Cerebrovasc Dis, 2003; 16: 83-7.
• 103.Botto N, Spadoni I, Giusti S, Ait-Ali L, Sicari R, Andreassi MG. Prothrombotic mutations as risk factors for cryptogenic ischemic cerebrovascular events in young subjects with patent foramen ovale. Stroke, 2007; 38: 2070-3.
• 104.Karttunen V, Hiltunen L, Rasi V, Vahtera E, Hillbom M. Factor V Leiden and prothrombin gene mutation may predispose to paradoxical embolism in subjects with patent foramen ovale. Blood Coagul Fibrinolysis, 2003; 14: 261-8.
• 105.Gillum LA, Mamidipudi SK, Johnston SC. Ischemic stroke risk with oral contraceptives: a meta-analysis. JAMA, 2000; 284: 72-8.
• 106.Aznar J, Mira Y, Vaya A in sod. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke. Thromb Haemost, 2004; 91: 1031-4.
• 107.Pezzini A, Grassi M, Iacoviello L in sod. Inherited thrombophilia and stratification of ischaemic stroke risk among users of oral contraceptives. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2007; 78: 271-6.
• 108.Martinelli I, Battaglioli T, Burgo I, Di Domenico S, Mannucci PM. Oral contraceptive use, thrombophilia and their interaction in young women with ischemic stroke. Haematologica, 2006; 91: 844-7.
• 109.Slooter AJ, Rosendaal FR, Tanis BC, Kemmeren JM, van der Graaf Y, Algra A. Prothrombotic conditions, oral contraceptives, and the risk of ischemic stroke. J Thromb Haemost, 2005; 3: 1213-7.
• 110.Rosing J, Middeldorp S, Curvers J in sod. Low-dose oral contraceptives and acquired resistance to activated protein C: a randomised crossover study. Lancet, 1999; 354: 2036-40.
• 111.Prandoni P. Venous thromboembolism and atherosclerosis: is there a link? J Thromb Haemost, 2007; 5(Suppl. 1): 270-5.
• 112.Prandoni P, Bilora F, Marchiori A in sod. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. N Engl J Med, 2003; 348: 1435-41.
• 113.Reich LM, Folsom AR, Key NS in sod. Prospective study of subclinical atherosclerosis as a risk factor for venous thromboembolism. J Thromb Haemost, 2006; 4: 1909-13.
• 114.van der Hagen PB, Folsom AR, Jenny NS in sod. Subclinical atherosclerosis and the risk of future venous thrombosis in the Cardiovascular Health Study. J Thromb Haemost, 2006; 4: 1903-8.
• 115.U-King-Im JM, Tang T, Moustafa RR, Baron JC, Warburton EA, Gillard JH. Imaging the cellular biology of the carotid plaque. Int J Stroke, 2007; 2: 85-96.
• 116.de Moerloose P, Boehlen F. Inherited thrombophilia in arterial disease: a selective review. Semin Hematol, 2007; 44: 106-13.
• 117.Di Napoli M, Singh P. Is plasma fibrinogen useful in evaluating ischemic stroke patients?: why, how, and when. Stroke, 2009; 40: 1549-52.