POVZETEK

Protikoagulacijsko zdravljenje z zaviralci vitamina K (z varfarinom) je pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo zelo učinkovito v primarni in sekundarni preventivi ishemične možganske kapi. Z njim lahko preprečimo kar 60 do 70 % možganskih kapi v primerjavi s placebom, smrtnost pa zmanjšamo za 26 %. Acetilsalicilna kislina (Aspirin) zmanjša relativno tveganje za ishemično možgansko kap za statistično nepomembnih 19 % v primerjavi s placebom, hkrati pa poveča tveganje za krvavitev, če jo dajemo v kombinaciji s klopidogrelom. Pričujoči pregledni članek opisuje trenutno stanje in novosti v preventivi ishemične možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in zlasti poudarja pomen sekundarne preventive. Trenutno potekajo številne klinične raziskave oralnih protikoagulacijskih zdravil, vključno z neposrednimi zaviralci faktorja Xa, in neposrednih zaviralcev trombina. Nedavno končane raziskave (RE-LY, ROCKET-AF, AVERROES, ARISTOTLE) ponujajo spodbudne rezultate zdravljenja z novimi oralnimi protikoagulacijskimi zdravili, ki so v primerjavi z varfarinom izkazale tudi njihovo večjo učinkovitost in pomembno manjše tveganje za znotrajlobanjske krvavitve in vseh vzrokov smrti. Nova zdravila so dosegla enake rezultate v primarni in sekundarni preventivi možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo. Še več, v terapevtskih odmerkih imajo tudi številne prednosti pred varfarinom, ki so ugodne tako za zdravnike kot za bolnike. Spremlja jih tudi manjše tveganje za krvavitve in so enostavnejša za uporabo. Nova zdravila bodo zagotovo pripomogla k boljšemu odločanju o načinu zdravljenja in prispevala k spremembi nacionalnih smernic.

Ključne besede: Apiksaban; atrijska fibrilacija; dabigatran; rivaroksaban; možganska kap; varfarin.

SUMMARY

Oral anticoagulation with vitamin K antagonists (warfarin) is successful in both primary and secondary stroke prevention in patients with atrial fibrillation, yielding a 60–70 % relative reduction in stroke risk compared with placebo, as well as a mortality reduction of 26 %. Acetylsalicylic acid (ASA) reduces the relative risk of stroke by a nonsignificant 19 % compared with placebo, and increased bleeding risk offsets any therapeutic gain from the combination of ASA with clopidogrel. This review describes the current landscape and developments in stroke prevention in patients with atrial fibrillation, with special reference to secondary prevention. A number of new drugs for oral anticoagulation are under investigation. These include direct factor Xa inhibitors and direct thrombin inhibitors. Recent studies (RE-LY, ROCKET-AF, AVERROES, ARISTOTLE) provide promising results for new agents, including higher efficacy and significantly lower incidences of intracranial bleeds compared with warfarin. The new substances show similar results in secondary as in primary stroke prevention in patients with atrial fibrillation. New anticoagulants add to the therapeutic options for patients with atrial fibrillation, and offer a number of advantages over warfarin, for both the clinician and patient, including a favourable bleeding profile and convenience of use. Consideration of these new anticoagulants will improve clinical decision making and change the national guideline recommendations as well.

Key words: Apixaban; atrial fibrillation; dabigatran; rivaroxaban; stroke; warfarin.

UVOD

Bolnikom z atrijsko fibrilacijo preti 4- do 5-krat večje tveganje za možgansko kap zaradi embolije iz tromba v levem preddvoru (1). Stopnja ogroženosti se spreminja glede na prisotnost ali odsotnost drugih dejavnikov tveganja za srčnožilne bolezni (2, 3), ki so jih upoštevali tudi pri nastajanju sheme stratifikacije tveganja za tromboembolijo (4). Shema je pomembna pri določanju zdravljenja z oralnimi protikoagulacijskimi zdravili z zaviralci vitamina K, ker klinikom pomaga pri ugotavljanju bolnikov z velikim in majhnim tveganjem in določanju ustreznega zdravljenja. Dolgotrajno protikoagulacijsko zdravljenje z antagonisti vitamina K (kot je varfarin) dokazano zmanjša velike trombembolične dogodke pri bolnikih z različnimi kroničnimi stanji, vključno z atrijsko fibrilacijo, anamnezo globoke venske tromboze, pljučno embolijo in umetno srčno zaklopko. Žal imajo antagonisti vitamina K zelo ozko terapevtsko širino, ki narekuje pogoste laboratorijske kontrole krvi. Potrebne so predvsem zato, da bolnik pri čezmerni protikoagulaciji ne bi zakrvavel ali pri premajhni doživel trombembolični dogodek. Z laboratorijskimi preiskavami moramo vsake 4 do 6 tednov nadzirati nagnjenost krvi k strjevanju, pri katerih uporabljamo test za internacionalno normalizirano razmerje (International-Normalized-Ratio – INR). Odmerek varfarina nato določimo glede na vrednost INR, ki mora biti med 2 in 3 (5).
Ker dolgotrajna obravnava bolnikov na oralnem protikoagulacijskem zdravljenju zahteva pogosto testiranje in prilagajanje odmerka zdravila, so v številnih državah organizirali nadzor v protitrombotičnih ambulantah, ki so poenostavile in poenotile skrb zanje in prevzele tudi njihovo izobraževanje (5). S prenosnimi aparati, s katerimi si bolniki lahko sami testirajo INR iz kapljice kapilarne krvi, so protikoagulacijsko zdravljenje še poenostavili. Pri tem je pomembno poudariti, da nova protikoagulacijska zdravila ponujajo enako klinično učinkovitost in varnost kot varfarin, vendar z znatno manjšo potrebnostjo nadzora, zato bodo v prihodnosti zagotovo vplivala na smernice in standarde obravnave bolnikov, ki potrebujejo protikoagulacijsko zdravljenje.

DOLGOTRAJNO PROTIKOAGULACIJSKO ZDRAVLJENJE OSEB Z ATRIJSKO FIBRILACIJO Z ANTAGONISTI VITAMINA K

Protikoagulacijsko zdravljenje z zaviralci vitamina K zelo učinkovito preprečuje možgansko kap v primerjavi s placebom, saj lahko z njim pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo preprečimo kar 60 do 70 % možganskih kapi (6, 7), smrtnost pa zmanjšamo za 26 % (7). Acetilsalicilna kislina (Aspirin) zmanjša relativno tveganje za ishemično možgansko kap za nepomembnih 19 % v primerjavi s placebom, hkrati pa poveča tveganje za krvavitev, če ga dajemo v kombinaciji s klopidogrelom (7).

Prilagojeni odmerek varfarina v primerjavi z Aspirinom zmanjša ishemično možgansko kap za 39 % (RRR 39 %, 95-% IZ od 22 do 52 %) (tabela 1) (8, 21), kar kaže na veliko učinkovitost protikoagulacijskega zdravljenja. Število potrebnih zdravljenj (Number Needed to Treat – NNT) pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo je tako, da je treba zdraviti 40 oseb, da bi preprečili 1 možgansko kap na leto. Ta podatek temelji na 3,5-odstotni letni stopnji nezdravljenih bolnikov z atrijsko fibrilacijo, ki prej niso doživeli kapi ali prehodnega ishemičnega napada.

POMEN OBRAVNAVE BOLNIKOV S TRAJNIM PROTIKOAGULACIJSKIM ZDRAVLJENJEM

Nedavno je bila objavljena raziskava, v kateri so avtorji iz baze OVID MEDLINE sistematično pregledali in analizirali vse relevantne članke, objavljene v recenziranih revijah v letih od 1997 do marca 2010 (slika 1), zato da bi našli odgovore na tri vprašanja (5):

• 1.Ali je obravnava bolnikov, ki potrebujejo dolgotrajno zdravljenje s protikoagulacijskimi zdravili v specializiranih protitrombotičnih ambulantah učinkovitejša od obravnave v primarnem zdravstvu?
• 2.Ali sta samotestiranje in samoobravnava bolnikov učinkovitejša in varnejša od standardne obravnave?
• 3.Kateri dejavniki tveganja spremljajo bolnike, ki prejemajo trajno protikoagulacijsko zdravljenje?

Ad 1. V zvezi z večjo učinkovitostjo obravnave bolnikov s trajnim protikoagulacijskim zdravljenjem v specializiranih protitrombotičnih ambulantah je raziskava pokazala, da obravnava v njih lahko izboljša protikoagulacijski nadzor teh bolnikov. Premalo je podatkov o tem, da bi lahko specializirana obravnava zmanjševala smrtnost, trombembolične dogodke ali velike krvavitve v primerjavi z oskrbo v primarnem zdravstvu. Izkazalo pa se je, da dajejo bolniki prednost kontrolam v usmerjenih ambulantah.

Ad 2. Na vprašanje, ali je samotestiranje oz. samoobravnava bolnikov učinkovitejša in varnejša, so v raziskavi dognali, da je stopnja smrtnosti, trombemboličnih dogodkov ali velikih krvavitev pomembno nižja pri bolnikih na dolgotrajnem protikoagulacijskem zdravljenju z zaviralci vitamina K, ki si sami kontrolirajo INR in sami ali s pomočjo strokovnjaka odrejajo odmerek protikoagulacijskega zdravila. Za trombembolične dogodke in velike krvavitve je zanesljivost dokazov zmerna, za smrtnost pa majhna. Dejansko učinkovitost tega modela bo treba dokazati z nadaljnjimi raziskavami.

Ad 3. V raziskavi so pri bolnikih, ki so prejemali trajno protikoagulacijsko zdravljenje, dokazali različne dejavnike tveganja za velike krvavitve. Na njihovi osnovi so jih razporedili v skupine z velikim in majhnim tveganjem. Identifikacija teh dejavnikov bi lahko pomagala klinikom in bolnikom pri odločitvi za vrsto protikoagulacijskega zdravljenja. Predvidevajo, da so najpomembnejši dejavniki tveganja za krvavitev visoka starost, prvi mesec po uvedbi protikoagulacijskega zdravila, sočasno jemanje drugih zdravil (zlasti Aspirina), sočasne bolezni (anamneza želodčno-črevesnih krvavitev ali sladkorne bolezni), če je indikacija za uporabo varfarina bolezen srčnih zaklopk, nihanje vrednosti INR in genski dejavniki (npr. variacija gena CYP2C). Žal ni dovolj dokazov, da je katerikoli dejavnik pomembnejši od drugih. Ali je v strategijo protikoagulacijske obravnave bolnikov z atrijsko fibrilacijo potrebno vključiti tudi različne kombinacije dejavnikov tveganja za krvavitev, bodo pokazale šele nadaljnje raziskave.

Kljub izredni učinkovitosti varfarina in ponekod (tudi v Sloveniji) dobro organiziranemu nadzoru bolnikov z atrijsko fibrilacijo v protitrombotičnih ambulantah, ima zdravljenje z varfarinom številne pomanjkljivosti. Ravno zato, ker je zahtevno, ni dostopno ali primerno za vse bolnike, ki bi ga potrebovali. V praksi prejema protikoagulacijska zdravila le 50 do 70 % vseh bolnikov, ki bi jih potrebovali (9). Pomanjkljivosti tega zdravljenja so ozko terapevtsko okno, dolga razpolovna doba, interakcije z zdravili in hrano ter nujne redne laboratorijske kontrole. Poleg tega pri mnogih bolnikih povzroča pomembna nihanja vrednosti INR, kar zmanjšuje učinkovitost in varnost zdravljenja.

NOVA ZDRAVILA ZA PREPREČEVANJE MOŽGANSKE KAPI PRI BOLNIKIH Z ATRIJSKO FIBRILACIJO

V zadnjih letih so preizkušali več novih protitrombotičnih zdravil. Velike randomizirane kontrolirane raziskave so pokazale učinkovitost neposrednih zaviralcev trombina in zaviralcev faktorja X (9). V randomizirani raziskavi, v kateri so proučevali dolgotrajno antikoagulantno zdravljenje (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy – RE-LY), so potrdili, da je zaviralec trombina dabigatran za bolnike z atrijsko fibrilacijo primerna zamenjava za varfarin (10). Druga raziskava je potrdila učinkovitost zaviralca faktorja Xa – rivaroksabana (11) (The Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation – ROCKET-AF), drugi dve raziskavi pa učinkovitost apiksabana (The Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes – AVERROES (12) in The Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation – ARISTOTLE) (13).

Dabigatran in rivaroksaban sta bila za indikacijo atrijske fibrilacije nedavno registrirana tudi v Sloveniji. Nova zdravila imajo krajšo razpolovno dobo, manj interakcij z zdravili in s hrano ter predvidljivo delovanje, zaradi česar ni potreben tako intenziven nadzor bolnikov z atrijsko fibrilacijo kot pri zdravljenih z varfarinom. Prav zaradi tega pričakujemo, da bodo ta zdravila pomembno spremenila strategijo protikoagulacijskega zdravljenja v svetu in pri nas.

Dabigatran

Neposredni zaviralec trombina dabigatraneteksilat je novo protikoagulacijsko zdravilo z neposrednim, reverzibilnim vplivom na trombin, ki deluje že v 2 do 3 urah, razpolovni čas pa je 14 do 17 ur. Okoli 80 % zdravila se izloči skozi ledvice. V randomizirano raziskavo o dolgotrajnem protikoagulacijskem zdravljenju (RE-LY) so vključili 18.113 bolnikov z atrijsko fibrilacijo, ki so imeli vsaj en dodaten dejavnik tveganja za možgansko kap (10). Za primarni cilj so določili pojav možganske kapi ali sistemske embolije v dveh letih, kolikor je trajala raziskava. V skupini, ki je prejemala varfarin, so ugotovili 1,7-odstotno letno stopnjo možganske kapi, 1,5-odstotno v skupini, ki je prejemala 110-mg dabigatran (razmerje tveganja – RR 0,91; 95-% indeks zaupanja – IZ od 0,74 do 1,1; P < 0,001), in 1,11-odstotno v skupini, ki je prejemala 150-mg dabigatran (RR 0,66 proti varfarinu; 95-% IZ od 0,53 do 0,82; p < 0,001). Letna stopnja velikih krvavitev je znašala 3,4 % v skupini z varfarinom, 2,7 % v skupini z dabigatranom po 110 mg (p = 0,003) in 3,11 % v skupini z dabigatranom po 150 mg (p = 0,31). Raziskava je pokazala, da je zdravljenje z dabigatranom po 110 mg/dan povezano z enako stopnjo pojavnosti možganske kapi in sistemskih embolij kot ob varfarinu, vendar z manjšo pojavnostjo velikih krvavitev. Zdravljenje z dabigatranom po 150 mg/dan pa je bilo povezano z manjšo pojavnostjo možganske kapi in sistemskih embolij ter z enako stopnjo velikih krvavitev v primerjavi z varfarinom. Dabigatran lahko povzroča pomembne interakcije z zaviralci P-glikoproteina, kot so verapamil, amiodaron in kinidin, zato odsvetujejo njihovo sočasno uporabo. Prav tako se je treba izogibati sočasnemu jemanju ketokonazola in rifampicina (7). Ker zdravil niso preizkusili pri bolnikih s pomembno ledvično okvaro, veljajo za njihovo uporabo previdnostni ukrepi (10). Dabigatran je v raziskavi RE-LY vplival na v večjo stopnjo želodčno-črevesnih težav, kot je dispepsija (14), in bil povezan s statistično nepomembno večjim številom miokardnih infarktov v primerjavi z varfarinom (15).

Zdravljenje z dabigatranom vpliva na vse protikoagulacijske teste. Učinka na razpoložljive teste ne moremo predvideti. Protrombinski čas (INR) za učinek zdravila ni dovolj občutljiv, zato ga v tem primeru ne uporabljamo. Pri zapletih med zdravljenjem (krvavitve ali trombembolije) in pred velikimi operativnimi posegi priporočamo določitev aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (APTČ), ki omogoča grobo oceno učinka zdravila. Za kvantitativno določitev plazemske koncentracije dabigatrana je trenutno na voljo le test Hemoclot (16). Zdravilo ponuja alternativno rešitev za zdravljenje z varfarinom pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo. Leta 2011 ga je v Ameriki priznala Uprava za živila in zdravila (Food and Drug Administration – FDA) (17).

Priporočila za dabigatran

Kanadsko kardiovaskularno združenje je že leta 2010 v smernicah priporočilo dabigatran v odmerku 150 mg kot izbirno zdravilo za preventivo možganske kapi. Za bolnike z zmanjšanim ledvičnim delovanjem, tiste z nizko telesno težo ali z velikim tveganjem za krvavitev priporočajo odmerek dabigatrana 110 mg (18). Evropsko združenje za kardiologijo (European Society of Cardiology – ESC) je leta 2010 v smernicah predlagalo dabigatran v odmerku 150 mg kot alternativo za varfarin pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in majhnim tveganjem za krvavitev. Prejeli so ga bolniki, ki so dosegli 1 do 2 točki po lestvici tveganja za krvavitev HAS- BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly), ki torej zajema hipertenzijo, ledvično in jetrno nenormalno delovanje, možgansko kap, krvavitev v anamnezi ali predispozicij zanjo, labilno vrednost INR, starost, sočasno jemanje zdravila in alkohola) (19). Združenje priporoča manjši odmerek dabigatrana 110 mg za bolnike, ki imajo veliko tveganje za krvavitev in dosegajo na lestvici HAS- BLED najmanj 3 točke. Manjši odmerek predlaga tudi kot možnost zdravljenja za bolnike z atrijsko fibrilacijo in samo enim klinično pomembnim dejavnikom tveganja za možgansko kap, kot so srčno popuščanje, zvišan krvni tlak, sladkorna bolezen, ženski spol, starost 65 do 74 let in žilna bolezen (20).

Obnovljene smernice ameriških kardioloških združenj (The American College of Cardiology Foundation – ACCF, American Heart Association Task Force – AHA in Heart Rhythm Society – HRS) priporočajo za preventivo možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo kot alternativo varfarinu dabigatran v odmerku 150 mg, za tiste z očistkom kreatinina 15 do 30 ml/minuto pa odmerek 75 mg. Smernice omogočajo tudi, da lahko zdravnik sam odloča o izbiri protikoagulacijskega zdravila, pri čemer mora upoštevati odmerek in ceno zdravila, bolnikov dostop do rednega nadzora INR, bolnikove želje in druge dejavnike (21).

Rivaroksaban

O ugodnih preliminarnih rezultatih v preventivi možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo poročajo, da jih dosega tudi zaviralec faktorja Xa – rivaroksaban (11, 22). Zdravilo izkazuje od odmerka odvisne farmakokinetične lastnosti. Izloča se po dveh poteh: ena tretjina zdravila se izloči nespremenjena s sečem, dve tretjini pa se presnovita prek jeter (23). Delovanje ni odvisno od spola ali telesne teže. Ugotovili so relativno interakcijo z zaviralci CYP3A4 in P-glikoproteini, kot so azolni antimikotiki ali zaviralci HIV-proteaze (24, 25). Izločanje zdravila zmerno vpliva na ledvično delovanje, vendar pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro ni škodljivo (7).

Rivaroksaban so testirali v raziskavi ROCKET-AF, v katero je bilo vključenih 14.264 bolnikov, ki so jih razdelili v dve skupini: prva je prejemala rivaroksaban (7131 bolnikov), druga pa varfarin (7133 bolnikov). Rivaroksaban se je v preventivi možganske kapi izkazal enako učinkovito kot varfarin (2,12 % proti 2,42 %; RR, 0,88; 95 % IZ, 0,74do1,03; P = 0,117) (26, 27). V raziskavi so bolniki z atrijsko fibrilacijo prejemali dva odmerka zdravila oralno po 20 mg ali 15 mg. Slednji odmerek so prejemali bolniki, ki so imeli očistek kreatinina 30 do 49 ml/minuto. Bolniki v raziskavi ROCKET-AF so imeli večje število točk na lestvici za opredelitev tveganja za srčno-embolično možgansko kap po smernicah CHADS2, in sicer povprečno 3,5 točk. Ocena je zajela: kongestivno srčno popuščanje, arterijsko hipertenzijo, starost ≥ 75 let, sladkorno bolezen, prebolelo možgansko kap ali prehodni ishemični napad (TIA) (Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥ 75 years, Diabetes mellitus, previous Stroke/transient ischaemic attack – CHADS2) (28). Primerjalno so bolniki v raziskavi RE-LY dosegli le 2 točki (26). Tudi pri pojavnosti velikih krvavitev se rivaroksaban ni izkazal za slabšega od varfarina (3,6 % proti 3,45 %; RR, 1,04; 95 % IZ, 0,0 do 1,20; P = 0,576) (26, 27). Ena od prednosti rivaroksabana, ki jo je razkrila raziskava ROCKET-AF, je trend manjše pojavnosti miokardnega infarkta. V skupini z rivaroksabanom so sicer statistično zaznali nepomembno večje število bolnikov z epistakso (10,1 proti 8,6 % v skupini z varfarinom; P < 0,05), načeloma pa se zdravili po neželenih učinkih nista razlikovali. Na Evropskem kongresu možganske kapi maja 2011 so poročali o rezultatih v podskupini 7468 bolnikov, ki so že preboleli prehodni ishemični napad ali možgansko kap. Letna stopnja možganskih kapi v skupini teh bolnikov, ki so prejemali varfarin, je bila 2,6 %, in le 1,7 % v skupini, ki pred tem ni doživela možgansko-žilnega ishemičnega dogodka. Relativni učinek zdravljenja se med skupinama z varfarinom in z rivaroksabanom ni razlikoval (7). Bolniki so enkrat dnevno jemanje rivaroksabana dobro prenašali, zato so laže vztrajali pri zdravljenju (26).

KORIST NOVIH PROTITROMBOTIČNIH ZDRAVIL ZA PREŽIVETJE V PRIMERJAVI Z VARFARINOM PRI OSEBAH Z ATRIJSKO FIBRILACIJO

Rezultati velikih randomiziranih raziskav novih protikoagulacijskih zdravil kažejo trend zmanjševanja vseh vzrokov smrti (10, 26). Ena od nedavno končanih raziskav z novimi zdravili je jasno izkazala manjše tveganje za smrt (29). Zato so izvedli metaanalizo vseh relevantnih randomiziranih kontroliranih raziskav, da bi ugotovili morebitno korist novih protikoagulacijskih zdravil za preživetje (30). Avtorji so v bazi MEDLINE preiskali strani Znanost in poiskali vse relevantne raziskave v registru kontroliranih raziskav Cochrane za september 2011. Med iskanjem podatkov so sledili ključne besede: neposredni zaviralec trombina, neposredni zaviralec faktorja IIa, neposredni zaviralec faktorja Xa, dabigatran, rivaroksaban, apiksaban, endoksaban, varfarin in atrijska fibrilacija.

Združili so tri raziskave s 50.578 bolniki, ki so jih razvrstili v dve skupini; prva je zajela 28.342 bolnikov, ki so prejemali nova protikoagulacijska zdravila, druga pa 22.236 bolnikov, ki so prejemali varfarin. Analiza prve združene skupine (vključevala je tudi raziskavo RE- LY z dabigatranom v odmerku 110 mg) je pokazala, da so se v podskupini, ki je jemala nova protikoagulacijska zdravila, pomembno zmanjšali vsi vzroki smrti (za 10 %) v primerjavi s podskupino, ki je prejemala varfarin (RR = 0,90, 95 % IZ: 0,84 do 0,96, P = 0,002), brez pomembne heterogenosti (P = 0,86). Druga analiza (prav tako vključno z raziskavo RE-LY, vendar z večjim odmerkom dabigatrana 150 mg) je pokazala, da so nova protikoagulacijska zdravila pomembno zmanjšala vse vzroke smrti za 9 % v primerjavi s skupino, ki je prejemala prirejene odmerke varfarina (RR = 0,91, 95 % IZ: 0,85 do 0,97, P = 0,004), brez pomembne heterogenosti (P = 0,91). Ta metaanaliza je jasno potrdila korist novih oralnih protikoagulacijskih zdravil za preživetje pri osebah z atrijsko fibrilacijo, saj so se vsi vzroki smrti pomembno zmanjšali za 9 do 10 % v primerjavi z varfarinom. Mehanizem te koristi ni povsem jasen kot ni jasna niti razlaga za manj možganskih in usodnih krvavitev (30).

SKLEP

Atrijska fibrilacija je pomemben neodvisni dejavnik tveganja za ishemično možgansko kap. Protikoagulacijsko zdravljenje s prirejenimi odmerki varfarina učinkovito preprečuje kap in smrt pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo. Ta učinek je zlasti opazen, kadar bolnike obravnavajo v specializiranih protitrombotičnih ambulantah ali če imajo možnost samotestiranja ali samoobravnave in ob upoštevanju dejavnikov tveganja za možgansko kap in krvavitev. Nedavno so velike randomizirane raziskave dokazale, da so nova protitrombotična zdravila še učinkovitejša od zdravljenja z varfariom. Žal se mnoge smernice za zdravljenje atrijske fibrilacije razlikujejo tako po priporočilih o stratifikaciji tveganja za ishemično možgansko kap kot po neenotni antitrombotični preventivi, kar med zdravniki povzroča zmedo.

Diener in sod. razmišljajo, da je po 60 letih oralne uporabe zaviralcev vitamina K čas za nova zdravila (7). Trenutno je težko presoditi, katero novo protikoagulacijsko zdravilo je učinkovitejše. Neposrednih primerjav učinkovitosti med novimi zdravili ni in jih ne pričakujemo. V velike raziskave so bile vključene populacije z različnim tveganjem za možgansko kap, zato je zdravila medsebojno še teže primerjati. Za usmeritev pri zdravljenju nam morda lahko služi izračunana vrednost števila potrebnih zdravljenj (NNT) za preprečitev enega možganskožilnega dogodka pri bolnikov z atrijsko fibrilacijo in brez predhodne kapi ali prehodnega ishemičnega napada. Število potrebnih zdravljenj (NNT) za dabigatran znaša za manjši odmerek 625 in za večji 172, za apiksaban 303 in za rivaroksaban 200, vse v primerjavi z varfarinom. V tabeli 2 so navedeni primarni izidi in velike krvavitve iz raziskav novih protikoagulacijskih zdravil v preventivi možganskih kapi in sistemskih embolij pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo.

Večji odmerek dabigatrana ima največjo korist v preprečevanju možganske kapi, med tem ko je apiksabanova prednost manjše tveganje za krvavitev, kar so ugotovili v primerjavi z Aspirinom. Rivaroksaban je verjetno najprimernejši za bolnike z velikim tveganjem za možgansko kap. Nedvomno imata obe vrsti zdravil, tako oralni neposredni zaviralci trombina kot oralni neposredni zaviralci faktorja Xa, prednost pred varfarinom in drugimi zaviralci vitamina K, in sicer iz več razlogov:

• 1.Nova protikoagulacijska zdravila dajemo v fiksnem odmerku neodvisno od spola, telesne teže in starosti.
• 2.Pri novih zdravilih ni interakcij s hrano, znane so le redke interakcije z zdravili.
• 3.Ni potrebno nadzirati vrednosti INR ali drugih faktorjev koagulacije. To je lahko prednost zlasti pri bolnikih, ki imajo onesposabljajočo možgansko kap, zaradi katere si INR sami teže nadzirajo.
• 4.Velike relevantne raziskave so pokazale, da so nova oralna protikoagulacijska zdravila učinkovitejša od zaviralcev vitamina K.
• 5.Pojavnost zapletov s krvavitvami je primerljiva z varfarinom, pojavnost znotrajlobanjskih krvavitev pa je pri novih oralnih protikoagulacijskih zdravilih manjša v primerjavi z zaviralci vitamina K.
• 6.Pri bolnikih s prebolelim prehodnim ishemičnim napadom ali možgansko kapjo so nova oralna protikoagulacijska zdravila enako učinkovita kot pri tistih brez predhodnega možganskožilnega ishemičnega dogodka. Ker je tveganje za možgansko kap po prebolelem prehodnem ishemičnem napadu ali možganski kapi večja, je absolutna korist novih zdravil v sekundarni preventivi možganske kapi še večja.
• 7.V vseh raziskavah za sedaj izključujejo bolnike v akutnem obdobju možganske kapi. Vendar to ni razlog za zamudo protikoagulacijskega zdravljenja bolnikov z blago ali zmerno obliko možganske kapi od 3 do 6 dni po akutnem dogodku. Bolnika s prehodno pretočno motnjo (TIA) lahko zdravimo v 24 urah potem, ko s slikovno preiskavo izključimo možgansko krvavitev (7).
• 8.Nova oralna protikoagulacijska zdravila poleg pojava možganske kapi pomembno zmanjšajo tudi vse vzroke smrti (30).

LITERATURA

• 1.Kannel WB, Benjamin EJ. Status of the epidemiology of atrial fibrillation. Med Clin North Am, 2008; 92: 17-40.
• 2.HughesM, Lip GY. Stroke and thromboembolismin atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data. Thromb Haemost, 2008; 99: 295-304.
• 3.Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology, 2007; 69: 546-54.
• 4.Lim HS, Lip GY. Thromboprophylaxis in acute ischaemic stroke: how can we PRE- VAIL? Lancet Neurol, 2007; 6: 578-9.
• 5.Bloomfield HE, Taylor BC, Krause A, Reddy P, Greer N, MacDonald R, Rutks I, Wilt TJ. Safe and Effective Anticoagulation in the Outpatient Setting: A Systematic Review of the Evidence. Health Services Research & Development Service, 2011: pp. 88.
• 6.European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY in sod. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2010; 31: 2369-429.
• 7.Diener HC, Weber R, Lip GYH, Hohnloser SH. Stroke prevention in atrial fibrillation: do we still need warfarin? Curr Opin Neurol, 2012; 25:27-35.
• 8.Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med, 2007; 146: 857-867.
• 9.Bauer KA. Recent progress in anticoagulant therapy: oral direct inhibitors of thrombin and factor Xa. J Thromb Haemost, 2011; 9 Suppl 1: 12-9.
• 10.Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Med, 2009; 361: 1200-1202.
• 11.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011; 365 (10): 883-91.
• 12.Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Hart R, Diener HC, Golitsyn S in sod. AVER- ROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J, 2011; 364; 806- 92.
• 13.Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopez in sod. The ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011; 365: 981-92.
• 14.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S in sod. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009; 361:1139-1151.
• 15.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S in sod. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med, 2010; 363:1875-1876.
• 16.Vene N. Dabigatran v preprečevanju možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo. V: Sodobni pogledi na možgansko kap. Tetičkovič E, ur. Maribor – Univerzitetni klinični center, Oddelek za nevrološke bolezni, 2011; 181-7.
• 17.Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options: why the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran. N Engl J Med, 2011; 364: 1788-1790.
• 18.Cairns JA, Connolly S, McMurtry S in sod. Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines 2010: prevention of stroke and systemic thromboembolism in atrial fibrillation and flutter. Can J Cardiol, 2011; 27:74-90.
• 19.Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am Coll Cardiol, 2011; 57(2): 173-80.
• 20.Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY in sod. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2010; 31: 2369-2429.
• 21.Wann LS, Curtis AB, January CT in sod. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (updating the 2006 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation, 2011; 123: 104-123.
• 22.Veltkamp R, Hacke W. New oral anticoagulants in atrial fibrillation. Nervenarzt, 2011; 82 (2): 180-189.
• 23.Weinz C, Schwarz T, Kubitza D in sod. Metabolism and excretion of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, in rats, dogs, and humans. Drug Metab Dispos, 2009; 37: 1056-1064.
• 24.Mismetti P, Laporte S. Rivaroxaban: clinical pharmacology. Ann Fr Anesth Reanim, 2008; 27 (3 Suppl): S16–S21.
• 25.Perzborn E, Roehrig S, Straub A in sod. Rivaroxaban: a new oral factor Xa inhibitor. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010; 30: 376-381. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J in sod. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011; 365: 883-891.
• 26.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J in sod. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011; 365:883–891.
• 27.Mahaffey KW, Fox KAA, on behalf of the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation. http://sci- encenews.myamericanheart.org/pdfs/ROCKET_AF_pslides. Accessed February 23, 2011.
• 28.Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the national registry of atrial fibrillation. JAMA, 2001; 285: 2864-70.
• 29.Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ in sod. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011; 365: 981-92.
• 30.Liu T, Korantzopoulos P, Li L, Li G. Survival benefit of new anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: A meta-analysis. Int J Cardiol, 2012; doi:10.1016/j.ijcard. 2011.12.093.