UVOD

Bolniki z atrijsko fibrilacijo imajo 4- do 5-krat večje tveganje za možgansko kap zaradi embolije iz tromba v levem preddvoru (1). Stopnja ogroženosti se spreminja glede na prisotnost ali odsotnost drugih dejavnikov tveganja za srčnožilne bolezni (2, 3), ki so jih uporabili tudi pri nastajanju sheme stratifikacije tveganja za tromboembolijo. Lestvica loči tri stopnje: majhno, zmerno in veliko tveganje (4). Pomembna je pri določanju zdravljenja z oralnimi protikoagulacijskimi zdravili z zaviralci vitamina K, ker klinikom omogoča ugotoviti bolnike z velikim tveganjem in pomaga pri določanju ustreznega zdravljenja. Smernice priporočajo, da je treba zmerno stopnjo tveganja zdraviti z zaviralci vitamina K ali Aspirinom, samo Aspirin pa priporočajo le za bolnike z majhnim tveganjem. Sheme za opredelitev tveganja za ishemično možgansko kap so v veliki meri nastale po izsledkih velikih kliničnih raziskav. V te prvobitne, zdaj že zgodovinske raziskave so uvrstili manj kot 10 % bolnikov. V zadnjih 15 do 20 letih se kljub razvoju te sheme njena prvinska napovedna vrednost za bolnike z velikim tveganjem ni bistveno izboljšala (5). Novejši podatki pri bolnikih z zmernim tveganjem kažejo, da zaviralci vitamina K bolje zmanjšajo tveganje za možgansko trombembolijo kot Aspirin (6-8) in da samo Aspirin ne zmanjša tveganja za trombembolijo pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in majhnim tveganjem (9). Zato so predlagali paradigmo, v katero so vložili veliko truda, da bi opredeliti bolnike z ‘resnično majhnim tveganjem’, ki morda ne potrebujejo antitrombotičnega zdravljenja, saj vsi drugi ustrezajo kriterijem za oralno protikoagulacijsko zaščito (9-11).

Najpogosteje uporabljana shema za opredelitev tveganja za srčno embolično možgansko kap vsebuje naslednja merila: kongestivno srčno popuščanje, arterijsko hipertenzijo, starost ≥ 75 let, sladkorno bolezen, prebolelo možgansko kap/ prehodni ishemični napad (Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥ 75 years, Diabetes mellitus, previous Stroke/transient ischaemic attack – CHADS2) (12). Zadnja dejavnika podvojita tveganje za trombembolijo. Mnogi so razpravljali o omejitvah te ocene zaradi velikega deleža bolnikov v skupini z zmernim tveganjem (11). Leta 2006 so smernicam Ameriškega združenja za kardiologijo (American Heart Association – AHA) dodali še možne dejavnike tveganja, za katere je manj dokazov ali pa so šibkejši, vključno z ženskim spolom, starostjo med 65. in 74. letom, koronarno boleznijo in tireotoksikozo (13). Z dodatnimi dejavniki bi laže identificirali bolnike z resnično majhnim tveganjem. Zato so jih združili v lestvico, ki opredeljuje: kongestivno srčno popuščanje, hipertenzijo, starost ≥ 75 let, sladkorno bolezen, prebolelo možgansko kap/prehodni ishemični napad, žilne bolezni, starost 65 do 75 let in spol (Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥ 75 years, Diabetes mellitus, previous Stroke/transient ischaemic attack, Vascular disease, Age 65-74 years, Sex category – CHA2DS2-VASc). Z analizo 121.280 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo so dokazali, da je tveganje po obeh lestvicah CHADS2 in CHA2DS2-VASc odvisno od dejavnikov tveganja. Druga lestvica se je izkazala za boljšo od prve pri napovedovanju bolnikov z velikim tveganjem, hkrati pa jo lahko uporabljamo tudi za odkrivanje bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo z resnično majhnim tveganjem za trombembolijo (14).

Tri točke ali več na lestvici HAS-BLED pomenijo veliko tveganje za krvavitev.

ZDRAVLJENJE IN PRIMARNA PREVENTIVA ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI PRI BOLNIKIH Z ATRIJSKO FIBRILACIJO

Konverzija srčnega utripa in nadzor ne zmanjšujeta tveganja za ishemično možgansko kap (18). Tudi perkutana zapora levega preddvora izpričuje nejasno korist (19, 20). Na podlagi dosedanjih rezultatov 12 randomiziranih raziskav je protikoagulacijsko zdravljenje dokazano učinkovito preprečevalo možganske kapi in zmerno učinkovito zmanjšalo smrtnost (21). V 33 randomiziranih raziskavah, ki so zajele > 60.000 oseb, so različne protitrombotične učinkovine primerjali s placebom ali z drugo učinkovino (21, 22-24). Zdravljenje z varfarinom v odmerku, ki doseže ciljno vrednost INR med 2,0 in 3,0, zagotavlja največjo zaščito pred kapjo z relativnim zmanjšanjem tveganja (Relative Risk Reduction - RRR) za 64 % in 95-% intervalom zaupanja (IZ) od 49 do 74 %). Poleg tega prepreči pomembno število ishemičnih kapi, povezanih z atrijsko fibrilacijo, in zmanjša smrtnost za 26 % (95-% interval zaupanja od 3 do 23 %) (tabela 3) (21). Aspirin nudi skromno zaščito pred ishemično možgansko kapjo (RRR 22 %, 95-% IZ od 6 do 35 %) (21). O koristih acetilsalicilne kisline (Aspirina) v odmerku od 50 do 325 mg na dan ni prepričljivih podatkov. Prilagojeni odmerek varfarina v primerjavi z Aspirinom zmanjša ishemično možgansko kap za 39 % (RRR 39 %, 95-% IZ od 22 do 52 %) (tabela 3) (21).

V dveh randomiziranih raziskavah so ocenjevali potencialno vlogo kombinacije klopidogrela po 75 mg in Aspirina od 75 do 100 mg pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo. V raziskavi ACTIVE W (The Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events) so v zdravljenju atrijske fibrilacije in enega dejavnika tveganja za možganskožilne bolezni ugotovili 40-% zmanjšanje relativnega tveganja za možgansko kap pri dajanju varfarina v primerjavi s kombinacijo klopidogrel/Aspirin (95-% IZ od 18 do 56 %, p = 0,001) (21). V drugi raziskavi ACTIVE A so primerjali kombinacijo Aspirina in klopidogrela z uporabo samo Aspirina pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in vsaj še enim dodatnim dejavnikom tveganja. Z dvojno protiagregacijsko zaščito so dosegli relativno zmanjšanje tveganja za vse možganske kapi za 28 % (RRR 95-% od 17 do 38 %, p = 0,0002), vendar se je pojavnost krvavitev povečala za 57 % (RRR 95-% od 29 do 92 %, p < 0,001). V absolutnem smislu so se veliki žilni dogodki zmanjšali za 0,8 % letno, medtem ko so se velike krvavitve povečale za 0,7 %. Velika možganska in usodna možganska kap sta se pri dvojni protiagregacijski zaščiti pomembno zmanjšali (RRR 26 %; 95-% IZ od 11 do 38 %, p = 0,001).

V prvih treh mesecih zdravljenja z varfarinom v prilagojenih odmerkih je tveganje za krvavitve izredno veliko (25), zato je treba vrednost INR v krvi v tem obdobju natančno nadzirati. Zdravljenje arterijske hipertenzije pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo zmanjšuje tveganje za znotrajmožgansko krvavitev in ishemično možgansko kap, zato dvojno koristi bolnikom z atrijsko fibrilacijo, ki prejemajo protikoagulacijsko zaščito (26-28). Priporočljiva ciljna vrednost sistoličnega krvnega tlaka je < 140 mm Hg. Koristnost protikoagulacijskega zdravljenja v kombinaciji s protiagregacijskimi zdravili je za starejše bolnike z atrijsko fibrilacijo neustrezno opredeljena, saj poveča tveganje za znotrajin zunajlobanjske krvavitve (29). Prilagojeni odmerki INR med 2,0 in 3,0 ščitijo tudi pred miokardnim infarktom. Zaščita je primerljiva z Aspirinom pri bolnikih s fibrilacijo (30). Dodajanje Aspirina k varfarinu za večino bolnikov z atrijsko fibrilacijo in stabilno koronarno arterijsko boleznijo ni priporočljivo (31, 32). Podatki, ki opredeljujejo optimalni čas kombiniranega zdravljenja z Aspirinom in varfarinom pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo po nedavni angioplastiki, so skromni (33). Klopidogrel plus Aspirin z varfarinom predlagajo 9 do 12 mesecev po namestitvi neprevlečenih kovinskih koronarnih opornic. Ker z zdravilom prevlečene opornice zahtevajo še daljše protiagregacijsko zdravljenje, so za te bolnike priporočljivejše neprevlečene (34). Poleg tega predlagajo nižjo ciljno vrednost INR, in sicer med 2,0 in 2,5 (35).

NOVI NAČINI ZDRAVLJENJA ATRIJSKE FIBRILACIJE

Neposredni zaviralci trombina ponujajo alternativne rešitve za zdravljenje z varfarinom pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo. V randomizirano raziskavo o dolgotrajnem protikoagulacijskem zdravljenju (RE-LY) so vključili 18.113 bolnikov z atrijsko fibrilacijo, ki so imeli vsaj en dodaten dejavnik tveganja za možgansko kap. Za primarni cilj so določili pojav možganske kapi ali sistemske embolije v dveh letih, kolikor je trajala raziskava. V skupini, ki je prejemala varfarin, so ugotovili 1,7-odstotno letno stopnjo možganske kapi, 1,5-odstotno v skupini, ki je prejemala 110-mg dabigatran (RR 0,91; 95-% IZ od 0,74 do 1,1; p < 0,001) in 1,11-odstotno v skupini, ki je prejemala 150-mg dabigatran (RR 0,66 proti varfarinu; 95-% IZ od 0,53 do 0,82; p < 0,001). Letna stopnja velikih krvavitev je znašala 3,4 % v skupini z varfarinom, 2,7 % v skupini z dabigatranom po 110 mg (p = 0,003) in 3,11 % v skupini z dabigatranom po 150 mg (p = 0,31). Raziskava je pokazala, da je zdravljenje z dabigatranom po 110 mg/dan povezano z enako stopnjo pojavnosti možganske kapi in sistemskih embolij kot ob varfarinu in z manjšo pojavnostjo velikih krvavitev. Zdravljenje z dabigatranom po 150 mg/dan pa je bilo povezano z manjšo pojavnostjo možganske kapi in sistemskih embolij ter z enako stopnjo velikih krvavitev v primerjavi z varfarinom. Dabigatran lahko povzroča pomembne interakcije z zaviralci P-glikoproteina, kot so verapamil, amiodaron in kinidin, zato odsvetujejo njihovo sočasno uporabo. Ker jih niso preizkusili niti pri bolnikih s pomembno ledvično disfunkcijo (36), veljajo za njihovo uporabo previdnostni ukrepi. Zdravilo je pred kratkim v Ameriki priznala Uprava za živila in zdravila (Food and Drug Administration – FDA). Ugodne preliminarne rezultate v preventivi možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo navajajo tudi za zaviralec faktorja Xa – rivaroksaban (38).

SEKUNDARNA PREVENTIVA ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI PRI BOLNIKIH Z ATRIJSKO FIBRILACIJO

Najnovejše spremembe smernic za obravnavo bolnikov z atrijsko fibrilacijo so zasnovane na rezultatih raziskave Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events – ACTIVE. V veji te raziskave ACTIVE A so dajanje samo Aspirina primerjali s kombinacijo klopidogrela in Aspirina pri bolnikih, ki niso bili primerni za zdravljenje z varfarinom (21, 22). Rezultati raziskave so pokazali manj ishemičnih možganskih kapi, toda več krvavitev pri zdravljenju s kombinacijo v primerjavi s samim Aspirinom (21, 22). Kombinacija obeh zdravil prinaša enako tveganje za krvavitev kot varfarin, zato ga ne priporočajo za bolnike, ki imajo kontraindikacijo za varfarin zaradi krvavitev (39).

Novost v priporočilih je tudi, da je treba bolnikom z atrijsko fibrilacijo in velikim tveganjem za vnovično kap, ki morajo začasno opustiti oralno protikoagulacijsko zaščito, prehodno uvesti premostitveno zdravljenje z nizkomolekularnim heparinom (39).

Kanadske smernice (The Canadian Cardiovascular Society – CCS) za sekundarno preventivo ishemične možganske kapi so v tem trenutku edine na svetu, ki priporočajo dabigatran za bolnike z atrijsko fibrilacijo in velikim tveganjem za možganskožilni ishemični dogodek, in sicer zaradi njegovih prednosti pred varfarinom (40).

SKLEPNO RAZMIŠLJANJE

Atrijska fibrilacija je pomemben neodvisen dejavnik tveganja za ishemično možgansko kap. Zdravljenje s prirejenimi odmerki varfarina učinkovito preprečuje kap in smrt pri bolnikih z velikim tveganjem. Imamo nekaj validiranih shem stratifikacije tveganja za možgansko kap, ki jih uporabljamo za odkrivanje bolnikov z atrijsko fibrilacijo, za katere predvidevamo, da bi jim koristilo dolgotrajno protikoagulacijsko zdravljenje. Smernice v priporočilih se razlikujejo po stratifikaciji tveganja za ishemično možgansko kap in neenotni antitrombotični preventivi, kar med zdravniki povzroča zmedo. Zato bodo potrebne nadaljnje raziskave, katerih rezultati zdravljenja naj bi uveljavili enotno doktrino in učinkovitejše protitrombotično preprečevanje ishemične možganske kapi.

Z varfarinom se še vedno zdravi premajhno število bolnikov z atrijsko fibrilacijo, zlasti starejših. Razvoj varnejših zdravil, za katera je značilna enostavnejša oralna uporaba, bo verjetno še izboljšal korist protikoagulacijskega zdravljenja. Nova oralna protikoagulacijskega zdravila, kot so neposredni zaviralci trombina in zaviralci faktorja Xa, ki so jih že in jih še preskušajo v velikih randomiziranih raziskavah, nakazujejo dodatne in verjetno tudi učinkovitejše možnosti zdravljenja. Zlasti dostopnost do učinkovitejših oralnih protikoagulacijskih zdravil brez pomembnih interakcij s hrano in z zdravili, ki ne potrebujejo stalnega nadzora koagulacije, bo postala velika prednost za bolnike z atrijsko fibrilacijo in velikim tveganjem za vnovično možgansko kap.

LITERATURA

• 1.Kannel WB, Benjamin EJ. Status of the epidemiology of atrial fibrillation. Med Clin North Am. 2008; 92: 17-40.
• 2.HughesM, Lip GY. Stroke and thromboembolismin atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data. Thromb Haemost, 2008; 99: 295-304.
• 3.Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology, 2007; 69: 546-54.
• 4.Lim HS, Lip GY. Thromboprophylaxis in acute ischaemic stroke: how can we PRE- VAIL? Lancet Neurol, 2007; 6: 578-9.
• 5.4 Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky L, Pomernacki NK, Singer DE. Comparison of risk stratification schemes to predict thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol, 2008; 51: 810-5.
• 6.Lee BH, Park JS, Park JH, Kwak JJ, Hwang ES, Kim SK in sod. The effect and safety of the antithrombotic therapies in patients with atrial fibrillation and CHADS score 1. J ardiovasc Electrophysiol, 2010; 21: 501-7.
• 7.Gorin L, Fauchier L, Nonin E, de Labriolle A, Haguenoer K, Cosnay P in sod. Antithrombotic treatment and the risk of death and stroke in patients with atrial fibrillation and a CHADS2 score=1. Thromb Haemost, 2010; 103: 833-40.
• 8.Healey JS, Hart RG, Pogue J, PfefferMA, Hohnloser SH, De Caterina R in sod. Risks and benefits of oral anticoagulation compared with clopidogrel plus aspirin in patients with atrial fibrillation according to stroke risk: the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE-W). Stroke, 2008; 39: 1482-6.
• 9.Sato H, Ishikawa K, Kitabatake A, Ogawa S, Maruyama Y, Yokota Y in sod. Lowdose aspirin for prevention of stroke in low-risk patients with atrial fibrillation: Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial. Stroke, 2006; 37: 447-51.
• 10.Van Walraven C, Hart RG, Wells GA, Petersen P, Koudstaal PJ, Gullov AL in sod. A clinical prediction rule to identify patients with atrial fibrillation and a low risk for stroke while taking aspirin. Arch Intern Med, 2003;163: 936-43.
• 11.Lip GY, Halperin JL. Improving stroke risk stratification in atrial fibrillation. Am J Med, 2010; 123: 484-8.
• 12.Gage BF, Waterman AD, ShannonW, Boechler M, RichMW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the national registry of atrial fibrillation. JAMA, 2001;285:2864-70.
• 13.Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA in sod. ACC/ AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: full text: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (writing committee to revise the 2001 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Europace, 2006; 8: 651-745.
• 14.Olesen JB in sod. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation:nationwide cohort study. BMJ, 2011; 342: d124.
• 15.Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA, 2001; 285: 2864-2870.
• 16.Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest, 2010; 137(2): 263-72.
• 17.Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am Coll Cardiol, jan 2011; 57(2): 173-80.
• 18.Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, Kellen JC, Greene HL, Mickel MC, Dalquist JE, Corley SD. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2002; 347: 1825-1833.
• 19.Maisel WH. Left atrial appendage occlusion–closure or just the beginning? N Engl J Med, 2009; 360: 2601-2603.
• 20.Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M, Mullin CM, Sick P. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised noninferiority trial. Lancet, 2009; 374: 534-542.
• 21.Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med, 2007; 146: 857-867.
• 22.ACTIVE Investigators, Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009; 360: 2066-2078.
• 23.Bousser MG, Bouthier J, Buller HR in sod. Comparison of idraparinux with vitamin K antagonists for prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation: a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet, 2008; 371: 315-321.
• 24.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S in sod. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009; 361: 1139-1151.
• 25.Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation, 2007; 115: 2689-2696.
• 26.Arima H, Hart RG, Colman S in sod. Perindopril-based blood pressure-lowering reduces major vascular events in patients with atrial fibrillation and prior stroke or transient ischemic attack. Stroke, 2005; 36: 2164-2169.
• 27.Chapman N, Huxley R, Anderson C in sod. Effects of a perindopril-based blood pressure-lowering regimen on the risk of recurrent stroke according to stroke subtype and medical history: the PROGRESS Trial. Stroke, 2004; 35: 116-121.
• 28.Lip GY, Frison L, Grind M. Effect of hypertension on anticoagulated patients with atrial fibrillation. Eur Heart J, 2007; 28: 752-759.
• 29.Shireman TI, Howard PA, Kresowik TF, Ellerbeck EF. Combined anticoagulantantiplatelet use and major bleeding events in elderly atrial fibrillation patients. Stroke, 2004; 35: 2362-2367.
• 30.van Walraven C, Hart RG, Singer DE in sod. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA, 2002; 288: 2441-2448.
• 31.Fuster V in sod. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Circulation, 2006; 114: e257–354.
• 32.Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Fang MC, Go AS, Halperin JL, Lip GY, Manning WJ. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest, 2008; 133(suppl 6): 546S–592S.
• 33.Ruiz-Nodar JM, Marin F, Hurtado JA in sod. Anticoagulant and antiplatelet therapy use in 426 patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention and stent implantation implications for bleeding risk and prognosis. J Am Coll Cardiol, 2008; 51: 818-825.
• 34.Francescone S, Halperin JL. “Triple therapy” or triple threat? Balancing the risks of antithrombotic therapy for patients with atrial fibrillation and coronary stents. J Am Coll Cardiol, 2008; 51: 826-827.
• 35.King SB in sod. 2007 focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2008; 51: 172-209.
• 36.Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Med, 2009; 361: 1200-1202.
• 37.Goldstein LB in sod. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke. A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 2011; 42: 517-584.
• 38.Veltkamp R, Hacke W. New oral anticoagulants in atrial fibrillation. Nervenarzt, 2011; 82(2): 180-189.
• 39.Furie KL, Kasner SE, Adams RJ in sod. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack. A guideline for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association. Stroke, 2011; 42: 227-276.
• 40.Gillis AM, Skanes AC. Comparing the 2010 North American and European atrial fibrillation guidelines. Can J Cardiol, 2011; 27(1): 7-13.