UVOD

Atrijska fibrilacija (AF) je najpogostnejša obstojna motnja srčnega ritma. Prisotna je pri 1 do 2 % populacije (1, 2), Pri mnogih bolnikih je nerazpoznana, saj je pogosto asimptomatična (3). Pogostnost hitro narašča s starostjo in med starejšimi od 80 let jih zajame že do 10 %.

Atrijska fibrilacija je pogostna spremljevalka različnih bolezni srca in ožilja, ki pa ne vplivajo le na nastanek, napredovanje in vzdrževanje aritmije, ampak so sočasno kazalniki srčnožilne ogroženosti in pomembno vplivajo na odločitev o obliki protitrombotičnega zdravljenja. Bolniki z atrijsko fibrilacijo imajo najpogosteje tudi pridruženo arterijsko hipertenzijo, sledijo ji srčno popuščanje, koronarna bolezen, sladkorna bolezen, debelost in pljučne bolezni. Pri pomembnem deležu bolnikov je prisotna kronična ledvična bolezen (4). Manj kot 10 % bolnikov z atrijsko fibrilacijo pa nima pridruženih srčnih in pljučnih bolezni (5, 6).

Atrijska fibrilacija je povezana s povečano umrljivostjo, možgansko kapjo, srčnim popuščanjem in zmanjšano kakovostjo življenja. Njen najpomembnejši zaplet je možganska kap, ki je pri teh bolnikih kar 5-krat pogostejša kot pri tistih s sinusnim ritmom. Z atrijsko fibrilacijo je v poprečju mogoče pojasniti vsako šesto možgansko kap, pri starejših od 80 let pa celo več kot četrtino vseh možganskih kapi (7). Embolične možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo so obsežnejše, povzročajo hujšo nevrološko prizadetost in večjo umrljivost kot kapi pri bolnikih s sinusnim ritmom. Bolnike, ki so že utrpeli možgansko kap ali prehodni ishemični napad in če so brez ustreznega zdravljenja, spremlja letno tveganje za ponovni dogodek kar v 12 %.

Od vseh oblik zdravljenja atrijske fibrilacije nedvomno zmanjša umrljivost samo ustrezno protitrombotično zdravljenje (8, 9). Pri izbiri vrste, nadaljnega spremljanja in prilagajanja protitrombotičnega zdravljenja v Sloveniji uporabljamo smernice, ki jih je izdala Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje leta 2009 (10), za natančnejšo opredelitev tveganja za trombembolične zaplete in tveganja za krvavitev pa dodatno še nedavne smernice, ki jih je izdalo Evropsko kardiološko združenje (4).

UČINKOVITOST PROTITROMBOTIČNEGA ZDRAVLJENJA

Za preprečevanje trombemboličnih zapletov so pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo preizkusili različne oblike protitrombotičnega zdravljenja: antikoagulacijsko, antiagregacijsko z Aspirinom in kombinirano antiagregacijsko zdravljenje z Aspirinom in klopidogrelom.

Najučinkovitejše je antikoagulacijsko zdravljenje, s katerim lahko tveganje za možgansko kap zmanjšamo za približno 70 %. V primarni preventivi se pogostnost možganske kapi zmanjša s 4,5 na 1,4 % na leto. V sekundarni preventivi pa z 12 na 4 % na leto, in sicer pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki so že preboleli možgansko kap, prehodni ishemični napad (TIA) ali sistemsko embolijo in jih spremlja večje absolutno tveganje za ponovno možgansko kap. Da bi preprečili eno možgansko kap, moramo letno v primarni preventivi zdraviti 32 bolnikov, v sekundarni preventivi pa le 13 (11).

Antigregacijsko zdravljenje je za preprečevanje možganske kapi manj učinkovito. Zdravljenje z Aspirinom zmanjša tveganje za možgansko kap v povprečju le za 20 % (12). Še najučinkovitejše je pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in sladkorno boleznijo, najmanj pa pri tistih, ki so že preboleli možgansko kap ali drugo trombembolijo. Tudi kombinacija Aspirina in klopidogrela je le pol tako učinkovita kot zdravljenje s kumarini, obenem pa povezana s podobnim tveganjem za krvavitve kot antikoagulacijsko zdravljenje (13).

Kljub izjemni učinkovitosti ima antikoagulacijsko zdravljenje s kumarini številne pomanjkljivosti, zaradi katerih je zahtevno in ni dostopno niti primerno za vse bolnike, ki bi ga potrebovali. Zato v zadnjih letih preizkušajo več novih protitrombotičnih zdravil. Med njimi so v ospredju predvsem peroralni neposredni zaviralci trombina in zaviralci faktorja Xa. Nedavno sta bili v velikih raziskavah dokazani učinkovitost in varnost neposrednega zaviralca trombina dabigatrana (14) in zaviralca faktorja Xa rivarokasbana. Zdravili, ki zaenkrat za zdravljenje bolnikov z atrijsko fibrilacijo še nista registrirani, v kratkem pričakujemo na evropskem tržišču.

OCENA TVEGANJA ZA MOŽGANSKO KAP

Velike raziskave so pokazale, da so nekatere značilnosti bolnikov z atrijsko fibrilacijo in nekatere pridružene ogrožajoče bolezni še posebno pomembne za nastanek možganske kapi (15-17). Dejavniki tveganja se seštevajo tako, da je bolnik z večimi bistveno bolj ogrožen. Najmočnejši dejavniki tveganja za ponovni trombembolični dogodek so prebolela možganska kap, prehodni ishemični napad ali sistemska embolija. Drugi klinično pomembni dejavniki, na osnovi katerih ocenjujemo tveganje posameznega bolnika, so še:

Ko ugotovimo te dejavnike, ocenimo skupno tveganje za možgansko kap po enostavnem točkovnem sistemu CHADS₂ (vsaka črka pomeni eno bolezen) (18). Bolnik dobi po eno točko za klinično pomemben dejavnik tveganja, kot so: srčno popuščanje ali oslabljena sistolična funkcija levega prekata (C – congestive heart failure), arterijska hipertenzija (H –hypertension), starost nad 75 let (A – age), sladkorna bolezen (D – diabetes) in dve točki za prebolelo možgansko kap (S₂ – stroke). Bolnik z atrijsko fibrilacijo lahko zbere od 0 do 6 točk (tabela 1).

Rezultat CHADS₂ je ključen pri izbiri protitrombotičnega zdravljenja. Pri bolnikih s več točkami od 2 se vselej odločimo za trajno antikoagulacijsko zdravljenje (s ciljnim INR 2,0 do 3,0). Pri bolnikih z 1 točko lahko izbiramo med antikoagulacijskim in antiagregacijskim zdravljenjem (19). Izkušnje in podatki iz zadnjih let so pokazali, da je skupina z 1 točko po CHADS₂ zelo heterogena in da je tudi pri njih antikoagulacijsko zdravljenje učinkovitejše od antiagregacijskega ter manj tvegano za krvavitev (20). Zato pri natačnejši oceni ogroženosti bolnika v tej skupini sedaj upoštevamo še naslednje klinično pomembne dejavnike tveganja:

S temi dejavniki tveganja se je sedaj točkovnik CHADS₂ razširil v CHA₂DS₂-VASc (21). Bolnik dobi dodatno po eno točko za vsakega izmed dodatnih dejavnikov tveganja, ki so: žilna bolezen ( V – vascular disease), starost med 65 in 75 let (A – age), ženski spol (S – sex). Starost nad 75 let prinese dve točki (A2). Bolnik z atrijsko fibrilacijo lahko zbere od 0 do 9 točk (tabela 3).

Pri bolnikih z manj kot 2 točkama CHADS₂ tveganje za možgansko kap dodatno opredelimo s točkovnikom CHA₂DS₂-VASc. Za starejše bolnike od 75 let ali če imajo najmanj 2 dejavnika tveganja iz končnice –VASc (žilna bolezen, starost 65 do 74 let, ženski spol), izberemo antikoagulacijsko zdravljenje (CHA₂DS₂ do VASc ≥ 2). Pri tistih, ki imajo le 1 dejavnik tveganja, pa lahko izbiramo med antikoagulacijskim in antiagregacijskim zdravljenjem. Kadar je CHA₂DS₂-VASc=0 se raje, kot da bi predpisali Aspirin, sploh ne odločimo za protitrombotično zdravljenje (4).

Vendar je za končno odločitev o izbiri protitrombotičnega zdravljenja potrebno upoštevati še tveganje za krvavitev, pridružene bolezni psihofizično stanje, kar vse je pomembno za bolnikovo sodelovanje v zdravljenju, pri čemer je pomembna tudi njegova sprejemljivost posameznega protitrombotičnega zdravila.

OCENA TVEGANJA ZA KRVAVITEV MED PROTITROMBOTIČNIM ZDRAVLJENJEM

Kljub temu, da se ob antikoagulacijskem zdravljenju poveča tveganje za krvavitve, je ob ustreznem nadzoru razmeroma varno. V prospektivnih raziskavah poročajo, da je utrpelo pomembno krvavitev 2 do 3 % bolnikov na leto (19). Podobno tveganje za krvavitve so pokazale tudi raziskave, ki so proučevale uspešnost antikoagulacijskih ambulant v vsakdanji klinični praksi. Najpomembnejši in po posledicah s kardioembolično možgansko kapjo edini primerljivi zaplet antikoagulacijskega zdravljenja je možganska krvavitev. Kar 90 % smrti zaradi krvavitve med antikoagulacijskim zdravljenjem je posledica možganske krvavitve. Letno jo utrpi 0,1 do 0,6 % bolnikov. Bolj ogroženi so bolniki na začetku zdravljenja, starejši, s predhodno možgansko kapjo, z neurejeno arterijsko hipertenzijo, na kombiniranem protitrombotičnem zdravljenju (sočasno zdravljenje z Aspirinom) in kadar vrednost INR preseže 3,5 do 4,0 (19, 22 ).

Doslej ni bilo priporočenega načina za ocenjevanje tveganja za krvavitev. Nedavno objavljene smernice Evropskega kardiološkega združenja pa zanj priporočajo nov, enostaven črkovni točkovnik HAS-BLED (23) (tabela 4). Bolnik dobi po eno točko za vsakega izmed pomembnih dejavnikov tveganja za krvavitev: arterijska hipertenzija in sistolični krvni tlak > 160 mm Hg (H – hypertension); ledvična odpoved in dializno zdravljenje ali vrednost serumskega kreatinina > 200 μmol/l z ali brez pridruženih stanj, kot so: jetrna okvara in povečanje koncentracije aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze ali alkalne fosfataze nad 3-kratno zgornjo normalno vrednostjo ali povečanje koncentracije bilirubina nad 2-kratno zgornjo normalno vrednostjo) (sočasna prisotnost prinese 2 točki) (A – abnormal renal/liver function); prebolela možganska kap (S – stroke); predhodna velika krvavitev ali nagnjenost k krvavitvam (B – bleeding); slabo urejeno antikoagulacijsko zdravljenje (L – labile INR); starost ≥ 65 let (E – eldery); jemanje zdravil, ki povečujejo tveganje za krvavitev, in sicer protitrombocitnih zdravil, nesteroidnih antirevmatikov in/ali pitje alkohola (D – drugs/alcohol) (sočasna prisotnost 2 točki). Bolnik lahko zbere od 0 do 9 točk.

Pri izbiri, nadzorovanju in prilagajanju protitrombotičnega zdravljenja moramo biti posebno previdni pri bolnikih s 3 točkami HAS-BLED.

ORGANIZACIJA VODENJA ANTIKOAGULACIJSKEGA ZDRAVLJENJA V SLOVENIJI

Antikoagulacijsko zdravljenje s kumarini nadziramo z rednimi meritvami tromboplastinskega časa, ki ga izražamo z INR (International Normalised Ratio – mednarodno umerjeno razmerje). Ključno je, da med zdravljenjem ohranjamo vrednosti INR v ciljnem območju 2,0 do 3,0, saj lahko le s tem načinom bolniku zagotovimo učinkovito in varno zdravljenje. Kadar so vrednosti zunaj ciljnega območja, se lahko hitro povečata tveganji za možgansko kap in krvavitev. Vse več podatkov priča o tem, da lahko pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki imajo vrednosti INR v ciljnem območju manj kot 60 % časa, zapleti tovrstnega zdravljenja presežejo njegovo korist (4).

Urejenost antikoagulacijskega zdravljenja in z njo povezani učinkovitost in varnost sta v veliki meri odvisni od kakovosti njegovega vodenja. Zaradi zahtevnosti vodenja, ker imajo kumarini ozko terapevtsko okno, dolgo razpolovno dobo, številne interakcije z zdravili in hrano, je pomembno, da zdravljenje nadzoruje ustrezno izobražen zdravnik. Ker se število bolnikov z atrijsko fibrilacijo, ki potrebuje antikoagulacijsko zdravljenje, nenehno povečuje, v Sloveniji že več let poteka organizirana predaja njihovega vodenja, pri katerih je antikoagulacijsko zdravljenje stabilno urejeno, posebej za to izobraženim zdravnikom na primarni zdravstveni ravni. Tako na primarni ravni trenutno vodimo antikoagulacijsko zdravljenje pri več kot 10.000 bolnikih, med katerimi se večina zdravi zaradi atrijske fibrilacije. V domeni antikoagulacijskih ambulant v bolnišnicah ostajajo: uvajanje antikoagulacijskega zdravljenja, vodenje bolnikov z zapletenim zdravljenjem atrijske fibrilacije, konzultantske službe ter skrb za doktrino in izobraževanje. Večina antikoagulacijskih ambulant uporablja za vodenje zdravljenja ustrezen računalniški program. Analiza urejenosti tega zdravljenja, ki je zajela 30 tovrstnih ambulant, je pokazala, da sta skoraj dve tretjini meritev INR v ciljnem območju (24). V prid dobri kakovosti tako organiziranega zdravljenja govori tudi majhno število njegovih zapletov. V prihodnosti želimo vzpostaviti zanesljivo računalniško povezavo med antikoagulacijskimi ambulantami, da bi bilo čim več bolnikov deležnih varnega, učinkovitega in stroškovno utemeljenega antikoagulacijskega zdravljenja.

LITERATURA

• 1.Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart, 2001; 86: 516-21.
• 2.Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang YC, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults. National implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA, 2001; 285: 2370–5.
• 3.Kirchhof P, Auricchio A, Bax J, Crijns H, Camm J, Diener HC in sod. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart, J 2007; 28: 2803-17.
• 4.Camm AJ, Kirchhof , Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S in sod. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart, J 2010; 31: 2369-429.
• 5.Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, Olsson SB, Andresen D, Davies DW in sod. European Heart Survey Investigators. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries; the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J, 2005; 26: 2422-34.
• 6.AFFIRM investigators. Baseline characteristics of patients with atrial fibrillation: The AFFIRM study. Am Heart J, 2002; 143: 991-1001.
• 7.Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, Mc Namara PM. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation. N Engl J Med, 1982; 306: 1018-22.
• 8.Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med, 2003; 349:1019-26.
• 9.Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med, 1999; 131: 492-501.
• 10.Vene N. Atrijska fibrilacija in undulacija. V: Mavri A, Vene N, ur. Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje in preprečevanje trombemboličnih bolezni pri Združenju za žilne bolezni; 2009: 11-22.
• 11.Hart RG, Halperin JL. Atrial fibrillation and thromboembolism: A decade of progress in stroke prevention. Ann Intern Med, 1999; 131: 688-95.
• 12.Atrial Fibrillation Investigators. The efficacy of aspirin in patients with atrial fibrillation: analysis of pooled data from three randomized trials. Arch Intern Med, 1997; 157: 1237-40.
• 13.The ACTIVE writing group. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIWE W): a randomised controlled trial. Lancet, 2006; 367: 1903-12.
• 14.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A in sod; the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2009; 361: 1139-51.
• 15.Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med, 1994; 154: 1449-57.
• 16.Hughes M, Lip GY. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data. Thromb Haemost, 2008; 99: 295-304.
• 17.Stroke risk in atrial fibrillation working group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology, 2007; 69: 546-54.
• 18.Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from The National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA, 2001; 285: 1864-70.
• 19.Singer DE, Albers G, Dalen J, Fang MC, Go AS, Halperin JL in sod. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest, 2008; 133: 546-592.
• 20.Gorin L, Fauchier L, Nonin E, de Labriolle A, Haguenoer K, Cosnay P in sod. Antithrombotic treatment and the risk of death and stroke in patients with atrial fibrillation and a CHADS2 score=1. Thromb Haemost, 2010; 103: 833-40.
• 21.Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest, 2010; 137: 263-72.
• 22.Hart RG, Tonarelli S, Pearce LA. Avoiding central nervous system bleeding during antithrombotic therapy: recent data and ideas. Stroke, 2005; 36: 1588-93.
• 23.Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: the Euro Heart Survey. Chest, 2010; 138; 1093-1100.
• 24.Mavri A, Tratar G. Kakovost vodenja antikoagulacijskega zdravljenja v Sloveniji. ISIS, 2007; 16: 56-9.