POVZETEK

Multipla skleroza je vnetno demielinizacijska bolezen osrednjega živčnega sistema neznane etiopatogeneze. V zadnjem času je predmet številnih raziskav vloga venske drenaže pri bolnikih z multiplo sklerozo. Zamboni s sodelavci je ugotavljal moten venski krvni odtok pri večini bolnikov z multiplo sklerozo. Izdelal je kriterije za ugotavljanje kronične cerebrospinalne venske insuficience z ultrazvočno preiskavo vratnih in znotrajlobanjskih ven in rezultate primerjal še z digitalno subtrakcijsko venografijo. Pri večini bolnikov je odkril zožitve vratnih ven, ki pa jih pri bolnikih iz kontrolne skupine ni ugotavljal. Podobne študije drugih avtorjev, ki so poskušali potrditi obstoj kronične cerebrospinalne venske insuficience pri bolnikih z multiplo sklerozo, v večini niso uspele ponoviti in potrditi zgoraj omenjenih izsledkov.

Vloga kronične cerebrospinalne venske insuficience v etiologiji multiple skleroze je nejasna še zlasti, ker je slabo poznana že anatomija in fiziologija možganskih ven pri zdravih. Variabilnost ven je velika, preiskovalne metode za preučevanje znotrajlobanjskih žil pa so se razvile šele pred kratkim. V prispevku sem sistematično prikazala dosedanje izsledke o kronični cerebrospinani insuficienci.

ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA MOŽGANSKEGA VENSKEGA OBTOKA

Možgansko žilje ima ključno vlogo pri vzdrževanju zadostne perfuzije možganov, ki je nujna za njihovo normalno delovanje. Anatomija, fiziologija in patologija arterijskega sistema so dobro poznane, medtem ko je možganski venski sistem slabo raziskan. V zadnjem času narašča predvsem zanimanje za venski sistem in njegovo vlogo pri nekaterih boleznih.

Anatomski opisi možganskega venskega sistema v glavnem temeljijo na embrioloških modelih, ki so ga v zadnjem času dopolnili s podatki pridobljenimi na podlagi slikovnih metod. Jasno je, da proučevanje patologije kateregakoli sistema zahteva predhodno znanje o njegovem fiziološkem delovanju. Enega izmed pomembnejših prispevkov o delovanju in anatomiji možganskega venskega sistema, ki služi kot izhodišče vsem trenutnim kliničnim raziskavam, je objavil Schaller z Inštituta za nevrološke raziskave Max Planck v letu 2004 (1).

Glavni del možganskega venskega sistema so venski sinusi in možganske vene (1, 2). Na podlagi embrioloških modelov so ugotovili, da kri iz možganov odteka po povrhnjem in globokem venskem sistemu (2). Povrhnji sistem odvaja kri iz možganske skorje in subkortikalne bele možganovine po kortikalnih venah v lateralnih delih možganov skozi zgornji sagitalni sinus, iz sprednjih predelov možganov pa prek kavernoznega v zgornji in spodnji petrozni sinus. Zgornji sagitalni sinus ter zgornji petrozni sinus sta povezana s transverznim sinusom, ta pa prek sigmoidnega z jugularno veno. Iz spodnjega petroznega sinusa kri odteka direktno v jugularno veno. Venska kri iz globokih jeder ter drugih struktur ob tretjem ventriklu odteka po bazalnih venah in veliki veni najprej v ravni in nato v transverzni sinus. V ravni sinus se kri steka tudi iz spodnjega sagitalnega sinusa, ki ravno tako odvaja kri iz globokih ven (1, 2).

Kompleksnost venskega sistema poveča obstoj številnih kolateralnih poti. V grobem jih lahko razdelimo na anastomoze povrhnjih možganskih ven, anastomoze med globokimi venami, anastomoze med venami zadnje kotanje in anastomoze med intra- in ekstrakranialnimi venami s posteriornim in sprednjim zunanjim ter notranjim vertebralnim pletežem. Vertebralni pletež je v torakolumbalnem predelu povezan z veno azigos, ki ima kolaterale s spodnjo in zgornjo veno kavo. V veni azigos ni zaklopk ali pa ne delujejo. Vertebralni pletež v vratnem predelu je povezan z notranjo jugularno veno, globokimi vratnimi venami, vertebralnima venama in zunanjo jugularno veno. Vse opisane vene se izlivajo v notranjo jugularno ali v podključnično veno. Večina možganske venske krvi odteka po vratnih venah. V ležečem položaju je glavni odtok usmerjen po notranjih jugularnih, v stoječem položaju pa po vertebralnih venah (1).

Možganske vene so stisljive. Ko je transmuralni tlak blago pozitiven, je žila okrogla, ko je negativen, pa žilna stena kolabira (3). Pretok skozi vene so proučevali s Starlingovim upornikom. Lyon, ki je proučeval pomen viskoznosti tekočin na pretok skozi Starlingov upornik, meni, da je ta model primeren le, kadar so tekočine zelo malo viskozne (Reynoldsovo število znaša manj kot 1). Za kri velja takšno stanje le v njenem toku skozi kapilare, ne pa pri toku skozi velike stisljive žile (4, 5). V zadnjem času uporabljajo za preučevanje hemodinamskih značilnosti možganskega pretoka električne analogne kroge.

Hitrost krvi v možganskih mikrožilah je približno 0,05 cm/s, v kapacitivnih venah okoli 10 cm/s, za preostale vene in venske sinuse pa ni znanih podatkov (6). Hitrost venskega pretoka je odvisna od parcialnega tlaka CO₂, ventilacijskih tlakov in arterijskega diastoličnega tlaka. Dokazali so, da ob povišanem končnem inspiracijskem tlaku hitrost v bazilarni veni prehodno upade na 0 m/s (7, 8), kar kaže na moten venski odtok ob visokih ventilacijskih tlakih (9).

Na tlak v možganskih venah in sinusih vpliva telesni položaj. V venskih sinusih v ležečem položaju znaša tlak 1 mm Hg, v sedečem pa –3 mm Hg (10). Na tlak v prečnem sinusu ter bazilarni in veliki veni pa vplivajo tudi arterijske pulzacije (1). Z magnetno resonančno spektroskopijo (MRS) venskega signala so v možganskih venah posneli signal, sestavljen iz veliko različnih frekvenc (11). Manjši delež so imele frekvence zaradi arterijskih pulzacij in tiste, ki so nastale kot posledica spreminjanja ventilacijskih tlakov. Večji delež pa so imele počasne oscilacije, ki so verjetno rezultat venske avtoregulacije (12).

Fiziološki faktorji, ki vplivajo na možgansko vensko drenažo so intratorakalni tlak, razlika med tlakom v subarahnoidnem prostoru in tlakom v venah. Negativni intratorakalni tlak pospeši dotok krvi v srce (13). Tlačni gradient med subarahnoidnim prostorom in venami je gonilna sila spinalnega venskega pretoka (14). Pri primatih večina venskega odtoka v ležečem položaju poteka po sprednjem jugularnem sistemu, v sedečem in stoječem pa po spinalnem sistemu (15). Po Ruitovem mnenju je spinalni sistem pri ljudeh glavna odvodna pot tudi v ležečem položaju (15). Epstein s sodelavci je pri opicah dokazal, da v pokončnem položaju kri iz možganov odteka predvsem po spinalnem venskem pletežu in le deloma po jugularni veni (16). Eckenhoff s sod. je opisal, da visok tlak med vdihom prepreči dotok krvi po jugularnih venah v prsni koš tako, da vsa venska kri odteka po spinalnem pletežu (17), katerega tvori ogromna mreža tankih žil brez zaklopk v in ob spinalnem kanalu (18). Kri prosto priteka in odteka v to žilje, ki ni direktno povezano z zgornjo veno kavo, zaradi česar ni podvrženo vplivom spreminjajočega se intratorakalnega tlaka (5).

Na možgansko vensko drenažo vplivajo tudi nefiziološki dejavniki, kot je na primer pritisk na jugularno veno. Dokazali so, da se tlak v sinuum confluens dvigne ob enostranskem in še izraziteje ob obojestranskem pritisku na jugularno veno (19). Med pritiskom nanjo so opazovali tudi kompenzacijsko povečanje pretoka v vertebralni veni (1).

S staranjem se spreminja tudi možganski žilni sistem (1). Znane morfološke spremembe so: stanjšanje endotelija, zmanjšanje premera kapilar in števila kapilarnih endotelijskih celic. Strukturne spremembe v povezavi s spremembami v koagulacijskem sistemu verjetno povzročijo neravnotežje med trombogenim in trombolitičnim stanjem (1). Vzrok za spremembe v možganskem venskem sistemu, ki nastanejo kot posledica staranja, zaenkrat še ni znan (20, 21). Schaller poudarja, da se morajo raziskovalci pri proučevanju bolezni ven zavedati razlik med starostnimi skupinami preiskovancev (1).

KRONIČNA CEREBROSPINALNA VENSKA INSUFICIENCA PRI BOLNIKIH Z MULTIPLO SKLEROZO

Multipla skleroza (MS) je vnetna demielinizirajoča, imunsko posredovana bolezen osrednjega živčnega sistema, ki prizadene mlajšo populacijo (22-24). Pri večini se bolezen začne z remisijami in zagoni, s tako imenovano remitentno-recidivirajočo obliko, ki ji najpogosteje sledi progresivno napredovanje z dodatnimi zagoni ali brez njih. Na tej stopnji govorimo o sekundarno progresivni obliki. Polovica vseh bolnikov je 15 do 20 let po začetku bolezni huje prizadetih (Expanded Disability Status Scale – EDSS je 6) (25). Natančen vzrok bolezni ni poznan. Dosedanje raziskave kažejo na velik pomen tako okoljskih kot genetskih dejavnikov (22, 26-28).

Leta 2009 je Zamboni s sod. objavil publikacijo z naslovom Kronična cerebrospinalna venska insuficienca pri bolnikih z multiplo sklerozo, v kateri je opisal njeno povezavo s patološkim delovanjem možganskega venskega sistema (29). Vaskularna hipoteza o multipli sklerozi je sprožila vrsto razprav in raziskav po vsem svetu. Samo v letu 2010 je na to temo izšlo več kot 80 publikacij (http://csvi-ms.net/en/content/publications-venous-multiple-sclerosis).

Ideja o vpletenosti žilnega sistema pri multipli sklerozi sicer ni povsem sveža. Putnam, ki je žilne spremembe pri njej opisoval v 30-tih letih prejšnjega stoletja (30), navaja, da je prvi o možni žilni vpletenosti pri multipli sklerozi pisal Cruveilhier že leta 1839 (31). Leta 1863 je Rindfleisch je v histoloških preparatih opisoval nabrekle žile v centru mielitičnih leh (32), Charcot pa zaporo žil (33). Putnam je prvi natančneje proučeval vpletenost venskega sistema pri tej bolezni. Napravil je poskus s psi, pri katerih so se po iatrogeno povzročeni zapori venskega obtoka razvile različne motnje, med njimi tudi spremembe podobne avtoimunemu encefalitisu in multipli sklerozi. Opisal jih je takole: »V pozni fazi (po 10 mesecih) so okvare predstavljale demielinizacijske lehe, s popolno ohranjenimi centralnimi cilindri in fibrozno gliozo bele substance. Podobnost med lezijami in številnimi lehami, ki sem jih opazoval pri bolnikih z multiplo sklerozo, je tako očitna, da lahko skoraj brez zadržkov sklepam, da zapora žile privede do razvoja tipične sklerotične lehe (34).« Zgodba se nadaljuje z delom Borsta, ki je razvil hipotezo, da je osnovni problem pri multipli sklerozi napredujoča zožitev žil, katera sčasoma privede do obliteracije in hialine transformacije žil (35). Isti avtor je opisoval tudi odlaganje pigmentov v območje sklerotičnih leh (35). Adams je približno 80 let pozneje med obdukcijami pokojnih z multiplo sklerozo pri 30 % odkril depozite hemosiderina v sklerotičnih lehah, ki so bili po njegovem mnenju najverjetneje posledica drobnih krvavitev v tem območju (36). Bergan je pri podganah, ki so imele zaporo jugularne vene, opisal povečan prehod levkocitov iz žilne svetline (37). O mehanski zapori ven in posledičnem vnetju je pisal tudi Schelling (38).

O pomenu žilne patologije v etipatogenezi multiple skleroze je bil prepričan Fog. Pri avtopsijah bolnikov z multiplo sklerozo je opazil, da so lehe razporejene okoli ven in da sta velikost in potek ven tista dejavnika, ki določata obliko, razporeditev in velikost leh (39) (Fog, 1963). Tudi Allen opisuje razširjeni venski sistem v osrednjem delu leh, ki je po njegovem posledica ponavljajočega se porasta tlaka v venah (40). Ligtman je v raziskavi leta 1987 opisal retinalni periflebitis pri 8 od 14 bolnikov z optičnim nevritisom, pri katerih se je v obdobju 3,5 let po optičnem nevritisu razvila multipla skleroza,, ki pa se le pri 5 od 32 v tem času ni razvila (41).

ZAMBONIJEVA RAZISKAVA O KRONIČNI CEREBROSPINALNI VENSKI INSUFICIENCI

Zamboni je kronično cerebrospinalno vensko insuficienco opredilil kot sindrom, za katerega so značilne zožitve notranjih jugularnih ven ali ven azigos ali obojih. Posledično se odpirajo kolateralne poti, po katerih pa kri odteka počasneje (42). Počasnejši pretok pomeni nezadostno drenažo, kar lahko potrdimo z ultrazvočno (UZ) izmerjenim zmanjšanim celotnim možganskim pretokom in podaljšanjem srednjega časa prehoda (mean transit time) pri magnetnoresonančnem perfuzijskem slikanju (43).

Zamboni je v svojo raziskavo o kronični cerebrospinalni venski insuficienci pri bolnikih z multiplo sklerozo vključil 65 bolnikov, ki so jo imeli klinično dokazano (30 moških in 35 žensk), ter 235 zdravih preiskovancev in bolnikov z nekaterimi drugimi nevrološkimi obolenji, ki so sestavljali kontrolno skupino. Vsem preiskovancem je opravil ultrazvočno preiskavo vratnih in možganskih ven.
Predlagal je pet ultrazvočnih kriterijev za ugotavljanje kronične cerebrospinalne venske insuficience:

• 1.smer pretoka v vratnih venah,
• 2.smer pretoka v znotrajmožganskih venah (v Rosenthalovi veni in sfenopetroznem sinusu),
• 3.zožitve in druge anomalije jugularne vene, ki jih ugotovimo z B sliko,
• 4.odsotnost pretoka v notranjih jugularnih ali vertebralnih venah in
• 5.spreminjanje preseka notranje jugularne vene v odvisnosti od položaja telesa.

Pri razlagi kriterijev je bil skromen. Smer pretoka v jugularnih in vratnih venah naj bi bila patološka, če je prisotno zatekanje krvi v nasprotni smeri od normalne v vseh položajih telesa. Podobno naj bi se dogajalo tudi v možganskih venah, kar so ugotavljali z večkotnim dopplerskim slikanjem (Multi angle Doppler, MyLab vinco, Esaote Biosound, Genoa, Italy). Pri tretjem kriteriju je za patološko stanje ocenil prisotnost hipoplazije ven, obročev, septumov in spremenjenih zaklopk v venah. Četrti kriterij je izpolnjen, če v eni izmed notranjih jugularnih in vertebralnih ven ni bilo pretoka ne v sedečem ne v ležečem položaju ali če se je v enem položaju pojavilo zatekanje. Presek jugularne vene se pri zdravih spreminja tako, da je v ležečem položaju večji kot v sedečem, pri kronični cerebrospinalni venski insuficienci pa je stanje obratno oziroma je jugularna vena ves čas kolabirana (29).

Za postavitev diagnoze je moral preiskovanec izpolnjevati dva od petih predlaganih kriterijev. Noben preiskovanec iz kontrolne skupine ni izpolnjeval več kot en ultrazvočni kriterij za sindrom kronične cerebrospinalne venske insuficience. Ugotovil je, da so motnje venskega obtoka statistično pomembno povezane z multiplo sklerozo oziroma da ob omenjenem sindromu verjetnost njenega nastanka naraste kar za 43-krat (p < 0,0001) (29). Še več, v kohorti 109 bolnikov z multiplo sklerozo in 177 zdravih preiskovancev ter bolnikov z drugimi nevrološkimi boleznimi so ultrazvočne kriterije za kronično cerebrospinalno vensko insuficienco izpolnjevali vsi bolniki z multiplo sklerozo. V kontrolni skupini pa nihče, kar pomeni, da so predlagani kriteriji 100-% občutljivi in specifični (44). V eni izmed poznejših objav je Zamboni poudaril, da ultrazvočna preiskava lahko služi kot presejalni test v diagnostiki sindroma kronične cerebrospinalne venske insuficience, vendar le, če jo opravi izkušen ali za to posebej usposobljen preiskovalec (42). Z digitalno subtrakcijsko venografijo je nato pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki so izpolnjevali ultrazvočne kriterije za ta sindrom, prikazal različne malformacije vratnih ven in vene azigos (29). Malformacije se kažejo kot znotrajžilni obroči, septumi, spremenjene zaklopke, hipoplazija vene v daljšem segmentu, membranozne zapore, zvitje celotne vene ter agenezija vene (45). Digitalno subtrakcijsko venografijo je napravil tudi 48 preiskovancem iz kontrolne skupine, pri katerih je bila sicer načrtovana zaradi drugih vzrokov (hiperparatiroidizma, Cocketovega sindroma ipd.). Ta preiskava, pri nobenem iz te skupine z negativnim ultrazvočnim izvidom ni prikazala zožitev ven (29).

Zamboni je na podlagi rezultatov ultrazvočne preiskave in digitalne subtrakcijske angiografije, pri čemer je upošteval mesto in število zožitev ter smer pretoka krvi, predlagal 4 tipe kronične cerebrospinalne venske insuficience in sicer tip A, B, C, in D. Za tip A so značilne zožitev v veni azigos v proksimalnem poteku ter hkratne zožitve ene od obeh jugularnih ven s posledičnim zatekanjem v tisti, ki je zožena, in globokih možganskih venah. Za tip B so značilne zožitve v obeh jugularnih venah in v proksimalnem delu vene azigos, s posledičnim zatekanjem v vseh treh venskih segmentih. Za tip C je značilna obojestranska zožitev jugularnih ven s posledičnim zatekanjem v njih, za tip D pa zožitev vene azigos na več segmentih, obenem pa so lahko prisotne tudi zožitve jugularnih ven. Zatekanje je prisotno v globokih možganskih venah. Opazil je, da je vzorec kronične cerebrospinalne venske insuficience pri bolnikih s primarno progresivno obliko multiple skleroze pomembno drugačen v primerjavi s tistimi, ki imajo remitentno-recidivirajočo ali sekundarno progresivno obliko multiple skleroze. Bolniki z remitentno-recidivirajočo obliko multiple skleroze so v 83 % imeli tip A in tip B kronične cerebrospinalne venske insuficience, bolniki s sekundarno progresivno obliko te bolezni pa tipe A, B in C. Večina bolnikov s primarno progresivno obliko multiple skleroze je imela tip D kronične cerebrospinalne venske insuficience. Pri tem tipu zaradi številnih zožitev vene azigos odteka kri iz spinalnega dela le navzgor ali pa se prerazporeja v intraspinalni venski pletež. Na ta način bi lahko razložili pogosto prizadetost hrbtenjače pri tej obliki multiple skleroze (29, 42).

Posledica zatekanja je odpiranje kolateralnih venskih poti. Glavne kolateralne venske poti naj bi bile kondilarni venski sistem, pterigoidni pletež, ščitnične vene, subokcipitalni kavernozni sinus ter anastomoze med lumbalnim spinalnim pletežem in veni hemiazigos z ledvičnimi venami (42).

Zamboni je vpeljal tudi pojem stopnja motene venske hemodinamike (score of severity of anomalous venous haemodynamics – VHISS). Ta stopnja naj bi bila povezana s pomembnim zmanjšanjem pretoka likvorja, do česar pride zaradi povišanega transmuralnega tlaka pri kronični cerebrospinalni venski insuficienci (42, 46).

IZSLEDKI ŠTUDIJ DRUGIH AVTORJEV O PREVALENCI SINDROMA KRONIČNE CEREBROSPINALNE VENSKE INSUFICIENCE PRI BOLNIKIH Z MULTIPLO SKLEROZO

Objave o prevalenci tega sindroma pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki so sledile Zambonijevi, postrežejo z nasprotujočimi si podatki.

Mayer s sod. je ultrazvočno pregledal 20 zdravih preiskovancev in 20 bolnikov z multiplo sklerozo. Vsaj dva kriterija za kronično cerebrospinalno vensko insuficienco je izpolnjeval le en zdrav preiskovanec in nihče izmed bolnikov z multiplo sklerozo (47). Baracchini je proučeval prisotnost kronične cerebrospinalne venske insuficience pri bolnikih s klinično izoliranim sindromom in sliko magnetnoresonančnih znakov prostorske razširjenosti bolezni. Enega ali več patoloških kriterijev na ultrazvočnem prikazu vratnih arterij je izpolnjevalo 26 od 50 bolnikov s klinično izoliranim sindromom, 35 od 110 zdravih preiskovancev ter 41 od 60 bolnikov po prehodni globalni amneziji. Le 8 bolnikov s klinično izoliranim sindromom je izpolnjevalo kriterije za kronično cerebrospinalno vensko insuficienco, pri 7 so opravili digitalno subtrakcijsko angiografijo (DSA), ki pa pri nobenem od njih ni potrdila venskih anomalij (48). Doepp s sod. pri nobenem med 56 bolniki z multiplo sklerozo niti med 20 zdravimi preiskovanci z ultrazvočno preiskavo ni odkril zožitve ven, pa tudi nobeden izmed preiskovancev ni izpolnjeval več kot en kriterij za sindrom kronične cerebrospinalne venske insuficience (49). Krogias s sod. je v manjši kohorti bolnikov z multiplo sklerozo našel kriterije za ta sindrom le pri 20 % (50).

Toda nekatera raziskovalna poročila navajajo ravno nasprotno, in sicer veliko, kar 84- do 90-% prevalenco kronične cerebrospinalne insuficience med bolniki z multiplo sklerozo (51, 52). Zivadinov je lansko leto na več mednarodnih kongresih o multipli sklerozi (AAN, Toronto 2010; ECTRIMS, Gotheburg 2010) razgrnil preliminarne rezultate raziskave o prevalenci kronične cerebrospinalne insuficience pri bolnikih z multiplo sklerozo, v katero bodo vključili 1700 preiskovancev, od tega 1000 z verjetno ali potrjeno multiplo sklerozo, 300 zdravih preiskovancev, 300 bolnikov z drugimi nevrološkimi boleznimi, 50 zdravih otrok ter 50 otrok s pridobljeno demielinizirajočo boleznijo (53). Od skupno 478 pregledanih preiskovancev iz vseh naštetih skupin so kronično cerebrospinalno vensko insuficienco odkrili pri 289 (56,4 %) bolnikih z multiplo sklerozo, pri 163 (22,7 %) zdravih preiskovancev ter pri 26 (42,3 %) bolnikih s preostalimi nevrološkimi boleznimi. Poleg tega so ugotovili še, da so motnje venskega obtoka povezane s stopnjo prizadetosti možganov, atrofijo možganske skorje, malih možganov in možganskega debla (25).

Za proučevanje kronične cerebrospinalne venske insuficience so uporabili tudi radiološke tehnike. Zivadinov s sod. je pri 57 bolnikih z multiplo sklerozo in 21 zdravih preiskovancih opravil magnetnoresonančno venografijo (2D TOF in 3D TRICKS sekvence) ekstrakranialnih ven. Pomembnih razlik med skupinama sicer ni ugotovil, vendar je spoznal, da je nujna opredelitev oziroma določitev jasnih diagnostičnih parametrov za ugotavljanje venskih anomalij z magnetnoresonančno tehniko (54). Podobno ugotavlja tudi Wattjes s sod. Z magnetnoresonančno venografijo (3D phase contrast and dynamic 3D contrast enhanced MRV) je ugotovil anomalije in zožitve intrakranialnih in ekstrakranialnih ven pri 10 od 20 bolnikov z multiplo sklerozo in pri 8 od 20 zdravih preiskovancev. Meni, da so anomalije najverjetneje normalna anatomska različica, in ne patološko stanje (55).Tudi Sundström s sod. z magnetnoresonančno diagnostiko ni ugotovil razlik v jugularnem venskem odtoku, pretoku likvorja v akveduktu in zatekanju v jugularno veno v skupini bolnikov z multiplo sklerozo in skupini zdravih preiskovancev (56). Alikhani s sod. je v skupinah 21 bolnikov z multiplo sklerozo ter 25 zdravih preiskovancev z magnetnoresonančno venografijo odkril spremembe pri 23,8 % bolnikov ter pri 21,4 % zdravih preiskovancev (57).

Yamout s sod. je napravil digitalno subtrakcijsko venografijo pri 42 bolnikih z multiplo sklerozo v različnih fazah bolezni. Zožitve vratnih ven je ugotovil pri 7 od 29 bolnikov na začetku bolezni in pri 12 od 13 bolnikov, ki trpijo za boleznijo več kot 5 let. Sklepa, da so venske zožitve najverjetneje posledica multiple skleroze, in ne vzrok zanjo (58).

VASKULARNA HIPOTEZA NASTANKA MULTIPLE SKLEROZE TER VPLETENOST ŽELEZA IN MOTNJE PERFUZIJE

Etiologija multiple skleroze ostaja nepojasnjena. V zadnjem času so v ospredju trije koncepti razlage: 1) okoljski poudarja vlogo okoljskih dejavnikov (podnebja, virusov, …), 2) imunološkiposkuša razložiti bolezensko dogajanje z motnjo v delovanju imunskega sistema ter 3) vaskularni, ki to bolezen povezuje s kronično cerebrospinalno vensko insuficienco (25).

Po Zambonijevem prepričanju privede kronična cerebrospinalna venska insuficienca do kopičenja železovih metabolitov (59, 42). Kot smo že omenili v zgodovinskem pregledu, je že leta 1988 Adams opisoval perivenozno kopičenje hemosiderina v sklerotičnih plakih (36). Zamboni opisuje odlaganje železa v feritinu podobni strukturi tudi v makrofagih (59). Podobne depozite v tkivu in makrofagih opazujejo tudi pri boleznih perifernih ven. Venska insuficienca v spodnjih okončinah privede do transkapilarne migracije eritrocitov, zunajžilne hemolize, odlaganja železovih depozitov v okolna tkiva in posledičnega vnetja (59). Zamboni meni, da ima železo osrednjo vlogo pri vnetju, zato bi lahko pomenilo stičišče med vaskularno in imunološko hipotezo (42)

Worthington s sod. je v možganih več kot 1000 preiskovancev s posebnim magnetnoresonančnim slikanjem meril raven feritina. Glede na Zambonijevo predpostavko, da zožitev ven privede do venske zastoja in posledičnega odlaganja železa, bi se po njegovem obenem morala povečati sinteza proteinov, vpletenih v intratekalni prenos železa, med katere sodi feritin. Ugotovil je, da v možganovini med skupinama zdravih preiskovancev in bolnikov z multiplo sklerozo ni statistično pomembnih razlik v koncentraciji feritina (60). Drugače trdi Haacke s sod., ki je depozite železa proučeval s posebno občutljivo tehniko magnetnoresonančne tomografije (susceptibility weighted imaging – SWI). Z njo je v možganovini pri 12 od 14 preiskovancev ugotovil povečane vrednosti železovih depozitov okoli osrednjega venskega sistema in ugotovil, da železo lahko služi kot biološki kazalec okvare pri multipli sklerozi, ki nastane kot posledica motenega venskega odtoka (61). Zivadinov s sod. nadalje ugotavlja, da je koncentracija železa, ki jo lahko izmerimo s to tehniko, zmeren do močan napovednik napredovanja bolezni in obsega prizadetosti možganovine (62). Khalil s sod. je povečane vrednosti železovih depozitov v bazalnih jedrih pri bolnikih z multiplo sklerozo ugotavljal z R2*-relaksometrijo (ki je tudi magnetnoresonančna slikovna tehnika). Glede na izrazitejša odlaganja pri bolnikih z dlje časa trajajočo boleznijo in izrazitejšo možgansko atrofijo je dognal, da so železovi depoziti posledica in ne vzrok za okvaro možganovine (63). Hammond s sod. je z 7T-magnetnoresonančnim slikanjem v več kot 70 % sklerotičnih plakov odkril železove depozite. Ravno tako kot Khalil je ugotovil, da so v večjem odstotku prisotne pri bolnikih z dlje časa trajajočo boleznijo (64).

Po Haackejevem mnenju je dokaz o povezavi venskega sistema in multiple skleroze tudi perfuzijski primanjkljaj v delih možganov pri bolnikih z multiplo sklerozo (65). Simka s sod. domneva, da med patološkim zatekanjem pride do nezadostnega venskega odtoka in posledično do zmanjšanja perfuzije (66). Juurlink s sod. meni, da hipoperfuzija najprej prizadene oligodendrocite in tako povzroča demielinizacijo in aktivacijo mikroglije (67). Ge s sod. je pri dveh bolnikih z multiplo sklerozo s 7T-magnetnoresonančnim slikanjem prikazal poleg zmanjšane perfuzije tudi zmanjšano gostoto najdrobnejših žil v sklerotičnih plakih (68).

Razvoj perfuzijske magnetnoresonančne tehnike je omogočil dokaj enostavno proučevanje perfuzije, zato se je v zadnjem času pojavilo veliko število publikacij, ki opisujejo zmanjšano ali moteno perfuzijo v možganih pri bolnikih z multiplo sklerozo. Z radioaktivno označenimi izotopi je perfuzijo pri bolnikih z multiplo sklerozo že v 80-tih letih prejšnjega stoletja proučeval Swank s sodelavci in ugotovil, da imajo med njimi starejši od 40 let pomembno zmanjšan možganski pretok v primerjavi z zdravo populacijo (69). Law s sod. je z magnetnoresonančnim slikanjem ugotovil zmanjšano perfuzijo v na videz neprizadeti periventrikularni beli možganovini pri bolnikih z multiplo sklerozo (43). Ugotavljajo tudi zmanjšano perfuzijo v območju bazalnih jeder in talamusa, ki naj bi bila po prepričanju nekaterih avtorjev povezana s simptomom kronične utrudljivosti (70-72).

Adams in Zamboni (36, 59) sta navedla, da sta v histoloških preparatih bolnikov poleg železovih depozitov našla tudi perikapilarne depozite fibrina, ki jih ponavadi najdemo pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo. Po mnenju Zambonija je to še en dokaz o tem, da ima kronična cerebrospinalna venska insuficienca pomembno vlogo v razvoju multiple skleroze (42). Venska hipertenzija naj bi privedla do trganja tesnih stikov med endotelijskimi celicami in do posledičnega zatekanja eritrocitov in proteinov, ki sodelujejo pri vnetju (38, 42, 73). Ponavljajoče zatekanje krvi v možganske vene privede tudi do povečane ekspresije adhezijskih molekul, ki sodelujejo pri razvoju vnetja (74, 75).

Na lanskem Evropskem strokovnem srečanju o multipli sklerozi (ECTRIMS 2010, Goetheburg) so strokovnjaki presodili, da zaenkrat predstavljeni dokazi ne potrjujejo, da bi kronična cerebrospinalna venska insuficienaca lahko povzročila multiplo sklerozo (25). Dokazi o etiološki vlogi okoljskih in genetskih dejavnikov, ki temeljijo na rezultatih velikih epidemioloških in patoloških raziskav namreč kažejo, da je multipla skleroza bolezen, na katero verjetno vpliva več dejavnikov ( 22, 25-28).

ZNOTRAJŽILNO ZDRAVLJENJE KRONIČNE CEREBROSPINALNE VENSKE INSUFICIENCE PRI BOLNIKIH Z MULTIPLO SKLEROZO

Rezultate znotrajžilnega zdravljenja pri bolnikih z multiplo sklerozo je prvi predstavil Zamboni s sod (45). V raziskavo je vključil 65 bolnikov z multiplo sklerozo, med katerimi jih je 35 imelo remitentno-recidivirajočo, 20 sekundarno progresivno in 10 primarno progresivno obliko. Vsem so napravili perkutano transluminalno angioplastiko, bolnikom z zvito veno azigos pa vstavili žilno opornico. Pomembnejših zapletov med operacijami ni bilo, vendar je v 18 mesecih zatem prišlo do ponovnih zožitev pri 47 % bolnikov po posegu v jugularni veni, ter le pri 4 %, ki so imeli poseg v veni azigos. V istem obdobju pa opisujejo tudi pomembno izboljšanje kliničnega poteka v skupini bolnikov z remitentno-recidivirajočo obliko multiple skleroze. Delež bolnikov, ki v določenem obdobju ni doživel zagona bolezni, se je povečal s predoperativnih 27 % na 50 % po operaciji, hkrati pa se je zmanjšal delež bolnikov z Gadolinijem obarvanimi lezijami na magnetnoresonančnih slikah možganov s 50 % na 12 % (p < 0,0001). Izboljšanje je bilo očitno tudi pri merjenju telesne in duševne kakovosti življenja s posebnim vprašalnikom (MS quality of life questionnaire; QoL) in glede na klinično oceno po sistemu MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite) (42, 45). V eni izmed raziskav so avtorji ocenjevali stopnjo utrudljivosti bolnikov pred znotrajžilnim posegom in po njem in ugotovili njegovo pomembno zmanjšanje po posegu (76).

Ne glede na dobre rezultate je vrednost raziskave majhna, zato ker ni bila slepa in je potekala brez kontrolne skupine in ker je zajela pre/skromno število preiskovancev, ki so jih opazovali pre/kratko obdobje (25).

Da je znotrajžilno zdravljenje kronične cerebrospinalne venske insuficience varno, trdi na podlagi svoje raziskave tudi Ludyga s sod. V skupini 331 bolnikov z multiplo sklerozo in kronično cerebrospinalno vensko insuficienco so 192 napravili perkutano transluminalno angioplastiko, ostalim 152 pa so poleg nje vstavili še žilno opornico. O večjih zapletih, kot je na primer tromboza žilne opornice, poročajo pri 1,5 %, o manjših pa pri 2,1 % bolnikov (77). Samson navaja hude zaplete znotrajžilnega zdravljenja pri dveh bolnikih. Bolnik z vstavljeno žilno opornico na antikoagulantnem zdravljenju je utrpel možgansko krvavitev in zaradi tega pozneje umrl. Pri drugem bolniku je žilna opornica zdrsnila iz jugularne vene v desni prekat, zaradi česar je bila nujna operacija na odprtem srcu (78).

V literaturi najdemo malo uradnih izjav pristojnih skupin o ustreznosti znotrajžilnega zdravljenja pri bolnikih z multiplo sklerozo. Evropsko srčnožilno in interventno radiološko društvo (Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe – CIRSE) zaenkrat endovaskularnega zdravljenja pri bolnikih z multiplo sklerozo ne odobrava (79). Skupina interventne radiologije, ki deluje v sklopu Kanadske interventne radiološke družbe, podpira znotrajžilne posege pri bolnikih z multiplo sklerozo, vendar le v sklopu skrbno načrtovanih in kontroliranih raziskav (80).

Večinoma se strokovnjaki strinjajo, da mora zdravljenje temeljiti na trdni znanstveni podlagi in da so pred uvedbo znotrajžilnih posegov pri bolnikih z multiplo sklerozo v vsakdanjo klinično prakso nujne dobro zasnovane klinične raziskave (25, 42, 50, 81-84 ). Ena od teh že poteka v centru Buffalo v New Yorku pod vodstvom Siddiquija. Gre za prvo prospektivno randomizirano dvojno slepo raziskavo o znotrajžilnem zdravljenju pri bolnikih z multiplo sklerozo (Prospective Randomized Endovascular therapy in Multiple Sclerosis – PREMiSE), s katero želijo preveriti, ali zdravljenje dejansko vpliva na potek te bolezni. Rezultati zaenkrat še niso znani (85).

SKLEPNE MISLI

Obstoj kronične cerebrospinalne venske insuficience pri multipli sklerozi oziroma njena vloga pri tej bolezni zaenkrat ni potrjena. V prispevku sem želela nepristransko prikazati dosedanja spoznanja, ki govorijo v prid in proti vaskularni hipotezi nastanka multiple skleroze. Nobenega dvoma ni, da bodo za razrešitev uganke nujne dobro zasnovane in ustrezno metodološko podprte raziskave, ki sicer v svetu že potekajo.

Patologija možganskih ven ostaja izziv ne le za klinike, temveč tudi za raziskovalce. Razmah slikovnih tehnik je omogočil proučevanje venskega sistema, vendar pomanjkanje izkušenj otežuje začetne raziskave. Pri vseh metodah bo nujno izdelati natančne in enotne diagnostične kriterije z zadovoljivo občutljivostjo in specifičnostjo, ker bomo le tako lahko uspešno primerjali rezultate posameznih raziskav.

Na koncu naj omenim še, da bolezni možganskih ven povezujejo tudi z nekaterimi drugimi nevrološkimi boleznimi in stanji, kot so prehodna globalna amnezija (86), levkoaraioza (87) in glavobol med naporom (88). Verjetno ne bo presenečenje, če se bo v prihodnje na seznamu znašla še katera izmed etiološko doslej nepojasnjenih nevroloških bolezni.

LITERATURA

• 1.Schaller B. Physiology of cerebral venous blood flow: from experimental data in animals to normal function in humans. Brain Research Reviews, 2004; 46: 243-260.
• 2.Meder JF, Chiras J, Roland J in sod. Venous territories of the brain. J. Neuroradiol, 1994; 21: 118-133.
• 3.Ursino M, Lodi CA. A simple mathematical model of the interaction between intracranial pressure and cerebral hemodynamic. J Appl Physiol, 1997; 82: 1256-1269.
• 4.Lyon CK, Scott JB, Wang CY. Flow through collapsible tubes atlow Reynolds numbers. Applicability of the waterfall model. Circ Res,1980; 47: 68-73.
• 5.Lyon CK, Scott JB, Anderson DK in sod. Flow through collapsible tubes at high Reynolds numbers. Circ Res, 1981; 49: 988-996.
• 6.Shakhnovich AR, Shakhnovich VA, Glashkina AA. Noninvasive assessment of the elastance and reserve capacity of the craniovertebral contents via flow velocity measurements in the straight sinus by TCD during body tilting test. J Neuroimaging, 1999; 9: 141-149.
• 7.Georgiadis D, Schwarz S, Kollmar R in sod. Influence of inspiration: expiration ratio on intracraial and cerebral perfusion pressure in acute stroke patients. Intensive Care Med, 2002; 28: 1089-1093.
• 8.Przybylowski T, Bangash MF, Reichmuth K in sod. Mechanisms of the cerebrovascular response to apnoea in humans. J Physiol 2003; 548: 323-332.
• 9.Carmelo A, Ficola A, Fravolini ML in sod. ICP and CBF regulation: a new hypothesis to explain the bwindkessel Q phenomenon. Acta Neurochir, 2002; Suppl 81: 112-116.
• 10.Haure P, Cold GE, Hansen TM in sod. The ICP-lowering effect of 10 degrees reverse Trendelenburg position during craniotomy is stable during 10-minute period. J Neurosurg. Anesthesiol, 2003; 15: 297-301.
• 11.Nagdyman N, Fleck S. Barth S in sod. Relation of cerebral tissue oxygenation index to central venous oxygen saturation in children. Intensive Care Med, 2004; 30: 468-471.
• 12.Strik C, Koose U, Kiefer C in sod. Slow rhythmic oscillations in intracranial CSF and blood flow: registered by MRI. Acta Neurochir, 2002; Suppl 81: 139-142.
• 13.Burrows PE, Konez O, Birdorff A. Venous variations of the brain and cranial vault. Neuroimaging Clin N Am, 2003; 13: 13-26.
• 14.Kate Y, Mokay M, Pucher R in sod. Cerebrovascular response to change of cerebral venous pressure and cerebrospinal fluid pressure. Acta Neurochir (Wien), 1991; 109: 52-56.
• 15.Ruit DSM, Gailloud P, Ruefenacht DA in sod. The craniocervical venous system in relation to cerebral venous drainage. AJNR, 2002; 23: 1500-1508.
• 16.Epstein HM, Linde HW, Crampton AR in sod. The vertebral venous plexus as a major cerebral venous outflow tract. Anesthesiology, 1970; 32: 332-338.
• 17.Eckenhoff E. The physiologic significance of the vertebral venous plexus. Surg Gynecol Obstet, 1970; 131: 72-78.
• 18.Batson OV. The vertebral vein system – Caldwell lecture 1956. Am.J Roentgenol, 1957; 78: 195-212.
• 19.Iwabuchi T, Sobata E, Ebina K in sod. Dural sinus pressure: various aspects in human brain surgery in children and adults. Am J Physiol, 1986; 250: 389-396.
• 20.Otsuka H, Nakase H, Nagata K in sod. Effect of age on cerebral venous circulation disturbances in the rat. J Neurosurg, 2000; 93: 298-304.
• 21.Schlesinger B. The venous system of the brain with special reference of the Galenic system. Brain, 1939; 62: 274-291.
• 22.Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet, 2010; 372: 1502-1517.
• 23.Werner HL. The challange of multipla sclerosis; how do we cure chronic heterogeneous disease? Ann Neurol, 2009; 65: 239-248.
• 24.Ebers GC. MS and autoimmune disorders. Neurogenetics, 2009; 10: 1-3.
• 25.Ghezzi A, Comi G, Federico A. Chronic cerebrospinal venous insufficiency and mutiple sclerosis. Neurol Sci, 2011; 32: 17-21.
• 26.De Jager PL, Jia X , Wang J in sod. Meta-analysis of genome scans and replication identify CD6, IRF8 and TNFRSFIA as new multiple sclerosis susceptibility loci. Nat Genet, 2009; 41: 776-782.
• 27.Ascherio A, Munger KL. Enviromental risk factors for multipla sclerosis. Part one: The role of infection. Ann Neurol, 2007; 61: 288-299.
• 28.Ascherio A, Munger KL. Enviromental risk factors for multipla sclerosis. Part two: Noninfectious factors. Ann Neurol, 2007; 61: 504-513.
• 29.Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E in sod. Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2009; 80(4): 392-399 (2009).
• 30.Putnam T. Evidences of vascular occlusion in multiple sclerosis and encephalomyelitis. Arch Neurol Psychiatry, 1937; 6: 1298-1321.
• 31.Cruveilhier J. Pathological anatomy of the human body. Billière, Paris, France,1829-1842; 2.
• 32.Rindfleisch E. Histological detail to the gray matter degeneration of brain and spine. Arch Path Anat Physiol Klin Med, 1863; 26: 474.
• 33.Charcot J. Histology of sclerotic plaques. Gaz Hopit Civils Milit, 1968; 41: 554-566.
• 34.Putnam T. Studies in multiple sclerosis: encephalitis and sclerotic plaques produced by venular obstruction. Arch Neurol Psych, 1935; 33: 929-940.
• 35.Borst M. Multiple sclerosis of the central nervous system. Ergebnisse Allg Path Pathol Anat, 1903; 9: 67-187.
• 36.Adams CW. Perivascular iron deposition and other vascular damage in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1988; 51(2): 260-265.
• 37.Bergan JJ, Pascarella L, Schmid-Schonbein GW. Pathogenesis of primary chronic venous disease: insights from animal models of venous hypertension. J Vasc Surg, 2008; 47(1): 183-192.
• 38.Schelling F. Damaging venous reflux into the skull or spine: relevance to multiple sclerosis. Med Hypotheses, 1986; 21(2): 141-148.
• 39.Fog T. On the vessel-plaque relations in the brain in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand, 1963; Suppl 39 (Suppl 4): 258-262.
• 40.Allen IV. The pathology of multiple sclerosis – fact, fiction and hypothesis. Neuropathol Appl Neurobiol, 1981; 7(3): 169-182.
• 41.Lightman S, McDonald WI, Bird AC in sod. Retinal venous sheathing in optic neuritis. Its significance for the pathogenesis of multiple sclerosis. Brain, 1987; 110: 405-414.
• 42.Zamboni P and Galeotti R: The chronic cerebrospinal venous insufficiency syndrome. Phlebology, dec 2010; 25(6): 269-79.
• 43.Law M, Saindane AM, Ge Y in sod. Microvascular abnormality in relapsing-remitting multiple sclerosis: perfusion MR imaging findings in normal-appearing white matter. Radiology, 2004; 231(3): 645-652.
• 44.Zamboni P, Menegatti E, Galeotti R, Malagoni AM, Tacconi G, Dall’Ara S, Bartolomei I, Salvi F. The value of cerebral Doppler venous haemodynamics in the assessment of multiple sclerosis. J Neurol Sci, 2009; 282(1-2): 21-7.
• 45.Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, Malagoni AM, Gianesini S, Bartolomei I, Mascoli F, Salvi F. A prospective open-label study of endovascular treatment of chronic cerebrospinal venous insufficiency. J Vasc Surg, dec 2009; 50(6): 1348-58.
• 46.Zamboni P, Menegatti E, Weinstock-Guttman B in sod. The severity of chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis is related to altered cerebrospinal fluid dynamics. Funct Neurol, 2009; 24(3): 133-8.
• 47.Mayer CA, Pfeilschifter W, Lorenz MW, Nedelmann M, Bechmann I, Steinmetz H, Ziemann U. The perfect crime? CCSVI not leaving a trace in MS. J Neurol Neurosurg Psychiatry, feb 2011.
• 48.Baracchini C, Perini P, Calabrese M, Causin F, Rinaldi F, Gallo P. No evidence of chronic cerebrospinal venous insufficiency at multiple sclerosis onset. Ann Neurol, 2011; 69 (1): 90-9.
• 49.Doepp F, Paul F, Valdueza JM, Schmierer K, Schreiber SJ. No cerebrocervical venous congestion in patients with multiple sclerosis. Ann Neurol, 2010; 68(2): 173-83.
• 50.Krogias C, Schröder A, Wiendl H, Hohlfeld R, Gold R. “Chronic cerebrospinal venous insufficiency” and multiple sclerosis: Critical analysis and first observation in an unselected cohort of MS patients. Nervenarzt, 2010; 81 (6): 740-6.
• 51.Al-Omari MH, Rousan LA: Internal jugular vein morphology and hemodynamics in patients with multiple sclerosis. Int Angiol, 2010; 29(2): 115-20.
• 52.Simka M, Kostecki J, Zaniewski M, Majewski E, Hartel M. Extracranial Doppler sonographic criteria of chronic cerebrospinal venous insufficiency in the patients with multiple sclerosis. Int Angiol, 2010; 29(2): 109-14.
• 53.Zivadinov R. CCSVI and MRI outcomes in MS. Oral presentation at AAN 2010, Toronto.
• 54.Zivadinov R, Lopez-Soriano A, Weinstock-Guttman B in sod. Use of MR Venography for Characterization of the Extracranial Venous System in Patients with Multiple Sclerosis and Healthy Control Subjects. Radiology, 2011; 258 (2): 562-70.
• 55.Wattjes MP, van Oosten BW, de Graaf WL in sod. No association of abnormal cranial venous drainage with multiple sclerosis: a magnetic resonance venography and flow-quantification study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010; Oct E pub ahead of print.
• 56.Sundström P, Wåhlin A, Ambarki K, Birgander R, Eklund A, Malm J. Venous and cerebrospinal fluid flow in multiple sclerosis: A case-control study. Annals of Neurology. 2010; 68(2): 255-259.
• 57.Alikhani K, Kremenchutzky MC. Magnetic resonance venography findignsof the veins in patients folllowed at the MS clinic in London, Ontario. Mult Scler, 2010; 16: P778.
• 58.Yamout B, Heerlopian A, Issa Z in sod. Extracranial venous stenosis is unlikely cause of MS. Mult Scler, 2010; 16: 1341-1348.
• 59.Zamboni P: The big idea: iron-dependent inflammation in venous disease and proposed parallels in multiple sclerosis. J R Soc Med, 2006; 99(11): 589-93.
• 60.Worthington V, Killestein J, Eikelenboom MJ, Teunissen CE, Barkhof F, Polman CH, Uitdehaag BM, Petzold A. Normal CSF ferritin levels in MS suggest against etiologic role of chronic venous insufficiency. Neurology, 2010; 75 (18): 1617-22.
• 61.Haacke EM, Garbern J, Miao Y, Habib C, Liu M. Iron stores and cerebral veins in MS studied by susceptibility weighted imaging. Int Angiol, 2010; 29(2): 149-57.
• 62.Zivadinov R, Schirda C, Dwyer MG in sod. Chronic cerebrospinal venous insufficiency and iron deposition on susceptibility-weighted imaging in patients with multiple sclerosis: a pilot case-control study. Int Angiol, 2010; 29(2): 158-75.
• 63.Khalil M, Enzinger C, Langkammer C in sod. Quantitative assessment of brain iron by R(2)* relaxometry in patients with clinically isolated syndrome and relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler, 2009; 15(9): 1048-54.
• 64.Hammond KE, Metcalf M, Carvajal L in sod. Quantitative in vivo magnetic resonance imaging of multiple sclerosis at 7 Tesla with sensitivity to iron. Ann Neurol, 2008; 64(6): 707-713.
• 65.Haacke EM. Chronic cerebral spinal venous insufficiency in Mutiple Sclerosis. Expert Rev Neurother, 2011; 11(1): 5-9.
• 66.Simka M. Blood brain barrier compromise with endothelial inflammation may lead to autoimmune loss of myelin during multiple sclerosis. Curr Neurovasc Res, 2009; 6(2): 132-139.
• 67.Juurlink BH. The multiple sclerosis lesion: initiated by a localized hypoperfusion in a central nervous system where mechanisms allowing leukocyte infiltration are readily upregulated? Med Hypotheses, 1998; 51(4): 299-303.
• 68.Ge Y, Zohrabian VM, Osa EO in sod. Diminished visibility of cerebral venous vasculature in multiple sclerosis by susceptibility-weighted imaging at 3.0 Tesla. J Magn Reson Imaging, 2009; 29(5): 1190-1194.
• 69.Swank RL, Roth JG, Woody DC Jr. Cerebral blood flow and red cell delivery in normal subjects and in multiple sclerosis. Neurol Res, 1983; 5(1): 37-59.
• 70.Varga AW, Johnson G, Babb JS in sod. White matter hemodynamic abnormalities precede sub-cortical gray matter changes in multiple sclerosis. J Neurol Sci, 2009; 282(1–2): 28–33.
• 71.Rashid W, Parkes LM, Ingle GT in sod. Abnormalities of cerebral perfusion in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004; 75(9): 1288-1293.
• 72.Yamada K, Gonzalez RG, ØStergaard L in sod. Iron-induced susceptibility effect at the globus pallidus causes underestimation of flow and volume on dynamic susceptibility contrast-enhanced MR perfusion images. AJNR – Am J Neuroradiol, 2002; 23(6): 1022-1029.
• 73.Talbert DG. Raised venous pressure as a factor in multiple sclerosis. Med Hypotheses, 2008; 70(6): 1112-7.
• 74.Bergan JJ, Schmid- Schonbein GW, Smith PD in sod. Chronic venous disease. N Engl J Med, 2006; 355: 488-98.
• 75.Sorescu GP, Song H, Tressel SL in sod. Bone morphologenic protein 4 produced in endothelial cells by oscillatoryshear stress induces monocyte adhesion by stimulating reactive oxygen species production from a NADPH oxidase. Circ Res, 2004; 95: 773-9.
• 76.Malagoni AM, Galeotti R, Menegatti E in sod. Is chronic fatigue the symptom of venous insufficiency associated with multiple sclerosis? A longitudinal pilot study. Int Angiol, 2010; 29(2): 176-82.
• 77.Ludyga T, Kazibudzki M, Simka M in sod. Endovascular treatment for chronic cerebrospinal venous insufficiency: is the procedure safe? Phlebology, dec 2010; 25(6): 286-95.
• 78.Samson K. Experimental MS vascular shunting procedure halted at Stanford. Ann Neurol, 2010; 67: 14.
• 79.Reekers JA, Lee MJ, Belli AM, Barkhof F. Cardiovascular and interventional radiological society of europe commentary on the treatment of chronic cerebrospinal venous insufficiency. Cardiovasc Intervent Radiol, 2011; 34(1): 1-2.
• 80.Vedantham S, Benenati JF, Kundu S, Black CM, Murphy KJ, Cardella JF. Interventional endovascular management of chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis: a position statement by the Society of Interventional Radiology, endorsed by the Canadian Interventional Radiology Association. J Vasc Interv Radiol, 2010; 21(9): 1335-7.
• 81.Laino C. New Theory on CCSVI and MS Needs Further Study, Experts Say. Neurology Today, 2010; 10(12): 28-29.
• 82.Stanbrook MB, Hébert PC. Access to treatment for multiple sclerosis must be based on science, not hope. CMAJ, 2010; 182 (11): 1151.
• 83.Khan O, Filippi M, Freedman MS in sod. Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis. Ann Neurol, 2010; 67(3): 286-90.
• 84.Weir B. Multiple sclerosis – a vascular etiology? Can J Neurol Sci, 2010; 37(6): 745-57.
• 85.Dressel P. University at Buffalo Lanches clinical trial of new multiple sclerosis treatment. News Centre from University at Buffalo.The state University of New York 2010 Jun. Dosegljivo na URL: http://www.buffalo.edu/news/11500?print=1.
• 86.Cejas C, Fernandez Cisneros L, Lagos R in sod. Internal jugular vein valve incopetence is highly prevalent in transient global amnesia. Stroke, 2010; 41: 67-71.
• 87.Chung CP, Hu HH. Pathogenesis of leukoaraiosis: Role of jugular venous reflux. Medical Hypothesis, 2010; 75: 85-90.
• 88.Donnet A, Dufour H, Levrer O in sod. Exertional headache : a new venous disease. Ceph, 2008, 28(11): 1201-3.