UVOD

Možganska kap ni samo vodilni vzrok umrljivosti in zbolevnosti v svetu (1) ter prvi vzrok dolgotrajne oviranosti, je tudi drugi vzrok demence, pogosten vzrok epilepsije pri starejših in depresije (2, 3, 4). Delež ishemične možganske kapi (IMK) je do 80 % vseh oblik možganskih kapi, v Združenih državah Amerike pa celo več kot 90 % (5). Z naraščanjem pričakovane dolgosti življenja in zato večjega števila starih ljudi v populaciji se bo povečevala pojavnost možganske kapi, hkrati bo zaradi uspešnejšega zdravljenja tudi delež bolnikov po možganski kapi v populaciji vedno večji. Stroški, povezani z možganskožilnimi boleznimi, so tudi zato med največjimi v svetu.

Sprostitev lipidnih in trombotičnih mikroembolizmov iz aterosklerotične karotidne lehe je pomemben vzrok za ishemične možganskožilne dogodke in umrljivosti. Mikroembolizmi lahko zaprejo eno ali več distalnih arterij ali arteriol, kar vodi v možganski infarkt. Ocenjujejo, da je med 20 do 50 % ishemičnih možganskih kapi (IMK) in prehodnih ishemičnih napadov (tranzitorna ishemična ataka – TIA) posledica karotidne bolezni (6). V zadnjih dekadah so v velikih kliničnih raziskavah dokazali, da statini pomembno zmanjšajo tveganje za koronarne ishemične dogodke v primarni in sekundarni preventivi. Zadnje klinične raziskave pa so pokazale, da ta zdravila pomembno zmanjšajo tudi tveganje za ishemični možganskožilni dogodek pri bolnikih z žilno boleznijo (7, 8).

VPLIV STATINOV NA ZMANJŠANJE MOŽGANSKOŽILNEGA TVEGANJA

K razumevanju procesa ateroskleroze je v zadnjih letih pripomoglo več velikih raziskav, ki so proučevale učinke zniževanja ravni serumskih lipidov s statini, in sicer z zaviralcem hidroksimetilglutaril koencim A (HMG-CoA) reduktaze (9). Skandinavska raziskava 4S (The Scandinavian Simvastatin Survival Study) (10) je nepričakovano pokazala, da je zmanjševanje serumskega holesterola LDL (lipoproteina majhne gostote) povezano z velikim upadom ishemične možganske kapi (IMK) in ne le z zmanjšanjem ishemične koronarne bolezni. V metaanalizi Prospective Pravastatin Pooling Project (PPP) (11) so analizirali pojavnost možganskožilnih dogodkov v treh velikih prospektivnih raziskavah: Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Trial (LIPID), The Cholesterol and Recurrent Events Study (CARE) in West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), v katere je bilo vključenih skupno 19.768 bolnikov. V vseh treh raziskavah so v skupini, ki je prejemala statine, ugotovili statistično pomembno zmanjšanje ishemičnih možganskožilnih dogodkov. Ishemična možganska kap se je v celoti zmanjšala za 22 %, oblika brez usodnega izzida pa za 25 %. V raziskavi HPS (The Heart Protection Study), v kateri je sodelovalo kar 20.536 odraslih oseb, se je v petih letih pojavnost miokardnega infarkta, ishemične možganske kapi in revaskularizacij miokarda zmanjšala za približno tretjino (12). Šestnajttedensko intenzivno zdravljenje bolnikov s koronarno boleznijo je v raziskavi MIRACL (A Myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering) zmanjšalo pojavnost ishemične možganske kapi za 50 %, nobeden od bolnikov pa ni utrpel znotrajmožganske krvavitve (13). V raziskavi ASCOT-LLA (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm) so izmed 19.342 bolnikov z zvišanim krvnim tlakom izbrali 10.305 oseb z vrednostjo celokupnega holesterola 6,5 mmol/l ali manj ter jim dodali atorvastatin v odmerku 10 mg ali placebo. Raziskavo so prekinili po 3,3 letih, ker so že po prvem letu ugotovili pomemben upad primarnih ishemičnih dogodkov (100 dogodkov v skupini, ki je prejemala statine v primerjavi s 154 dogodki v skupini, ki je prejemala placebo (p = 0,0005)). V skupini, ki je prejemala atorvastatin, je usodno ali neusodno ishemično možgansko kap doživelo 89 bolnikov, v skupini na placebu pa 121 bolnikov (p = 0,024). Veliki srčnožilni ishemični dogodki v skupini s statini so se v kratkem toliko zmanjšali, da so rezultati raziskave vplivali na smernice zniževanja ravni lipidov v serumu (14). Zdravljenje s statini v skupno petih randomiziranih, s placebom kontroliranih raziskavah (4S, CARE, HPS, LIPID, MIRACL), je v sekundarni preventivi vaskularnih dogodkov, kamor je bilo vključenih > 40.000 bolnikov s koronarno boleznijo, zmanjšalo relativno tveganje za usodno in neusodno ishemično možgansko kap za 19 do 50 % (p ≤ 0,048) (15, 16). Raziskava TNT (Treating to New Targets) je dodatno pokazala, da atorvastatin v velikih odmerkih zmanjša tveganje ishemične možganske kapi za 25 % (p = 0,02) (17), raziskava GRACE (GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation) pa kar za 47 % (p = 0,034) (15). Raziskava The Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators, ki je z metaanalizo zajela 90.056 bolnikov, je potrdila, da uporaba statinov pomembno zmanjša (za 17 %) pojavnost prve možganske kapi kateregakoli tipa pri z znižanjem ravni holesterola LDL za 1 mmol/l. Med povprečnim petletnim obdobjem zdravljenja se je pojavnost možganske kapi zmanjšala za eno šestino za vsak odpravljeni mmol/l holesterola LDL, kar pomeni 8 manj zbolelih na 1000 bolnikov s katerokoli možgansko kapjo in predhodno koronarno boleznijo ter 5 manj zbolelih na 1000 bolnikov, ki niso imeli anamneze koronarne bolezni (16) (slika 1).

Metaanaliza 14 velikih raziskav o statinih, ki so vključile več kot 90.000 preiskovancev, je pokazala, da ta zdravila zmanjšajo 5-letno incidenco srčnožilnih dogodkov za vsak odpravljeni mmol/l holesterola LDL za približno 20 % (18). Kljub temu večnacionalna kontrolirana raziskava z rosuvastatinom (The Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure – CORONA) ni pokazala njegovega pomembnega vpliva na srčnožilno smrt, miokardni infarkt in možgansko kap pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Le v podskupini preiskovancev, katere so prepoznali s plazemskim biomarkerjem (plasma amino-terminal pro-brain natriuretic) in C-reaktivnim proteinom, so se ishemični dogodki pomembno zmanjšali. V isti metaanalizi ena od dveh randomiziranih raziskav ni potrdila, da statini zmanjšujejo napredovanje aortne stenoze. Podobno sta pokazali dve nedavno končani klinični raziskavi, kjer niti zdravljenje z atorvastatinom niti simvastainom ni potrdilo pozitivnega učinka na upočasnitev Alzheimerjeve demence. Avtor meni, da večina raziskav s statini sicer kaže preventivne učinke na zmanjšanje srčnožilnega tveganja, kar pa še ni dokazano za navedene indikacije (18).

V Evropi so na podlagi raziskave JUPITER za primarno preventivo nedavno odobrili zdravljenje z rosuvastatinom za zmanjšanje prvih večjih srčnožilnih dogodkov pri bolnikih z velikim tovrstnim tveganjem. Opredelili so jih po framinghamski lestvici tveganosti na > 20 % ali glede na sistematično koronarno tveganje (systematic coronary risk evaluation – SCORE) z ≥ 5 %. Pri bolnikih z zvišano ravnijo močno senzitivnega C-reaktivnega proteina, ki so imeli veliko srčnožilno tveganje (10-letno framinghamsko oceno tveganja > 20 % ali SCORE ≥ 5 %) in vrednost holesterola LDL, ki ne zahteva farmakološkega zdravljenja, je odmerek 20 mg rosuvastatina bistveno zmanjšal večje srčnožilne dogodke, med katere sodi tudi ishemična možganska kap (19).

VPLIV STATINOV V PREVENTIVI VNOVIČNEGA ISHEMIČNEGA MOŽGANSKOŽILNEGA DOGODKA

Izvedli so prvo specifično zaziskavo (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL), v kateri so opazovali učinek atorvastatina v velikem odmerku pri bolnikih s prebolelim možganskožilnim ishemičnim dogodkom (TIA ali IMK) brez anamneze povečanega serumskega holesterola ali koronarne bolezni. Vanjo so uvrstili 4731 bolnikov s prebolelim prehodnim ishemičnim napadom ali ishemično možgansko kapjo v zadnjih 1 do 6 mesecih, ki so prejemali 80 mg atorvastatina na dan ali placebo (20). Začetna srednja vrednost holesterola LDL v serumu se je v skupini, ki je prejemala statin, zmanjšala za 37 % (z 2,6 do 4,9 mmol/l na 1,9 mmol/l). V naslednjih 4,9 letih, kolikor je potekala raziskava, se je holesterol LDL ustalil pri za 7 % manjši vrednosti v primerjavi z začetno. V zdravljeni skupini se je zmanjšalo relativno tveganje za usodno in neusodno IMK za 16 % (p = 0,03) (slika 2), samo za usodno IMK pa kar za 43 % (p = 0,03). Med sekundarnimi cilji raziskave je atorvastatin zmanjšal relativno tveganje za IMK in TIA skupaj za 23 % (p < 0,001), samo za TIA za 26 % (p = 0,004) in samo za IMK za 22 % (p = 0,01). Pojavnost neželenih učinkov se med skupinama ni pomembno razlikovala. V zdravljeni skupini so opazovali tudi pomembno manj velikih koronarnih dogodkov (3,4 v primerjavi s 5,1; p = 0,03) (15, 20).

V celoti je raziskava SPARCL nakazala, da bi morali agresivno zdravljenje z atorvastatinom začeti takoj po akutni ishemični možganski kapi ali prehodnem ishemičnem napadu in da je atorvastatin pomembno zdravilo v preventivi možganskožilnih ishemičnih dogodkov. Še posebej pomembno mesto pa si zasluži v preventivi vnovične ponovitve obeh preboljenih bolezni pri bolnikih brez koronarne bolezni.

V zdravljeni skupini se je relativno tveganje za usodno in neusodno IMK zmanjšalo za 16 % (p = 0,03), samo za usodno IMK pa kar za 43 % (p = 0,03) (20).

V eni izmed podanaliz raziskave SPARCL so ugotavljali tveganje za večje koronarne dogodke, vse koronarne dogodke in revaskularizacijske posege pri bolnikih s prebolelim možganskožilnim ishemičnim dogodkom (20). Po 4,9 letih je tveganje za srčnožilne ishemične dogodke v skupini, ki je prejemala atorvastatin, znašalo 5,1 %, v skupini s placebom pa 8,6 %. Tveganje za možgansko kap se je v času raziskave pri skupini, zdravljeni z atorvastatinom, ves čas manjšalo, medtem ko je za velike koronarne dogodke ostalo nespremenjeno. Bolnike z vsemi oblikami možganske kapi, tako zaradi bolezni velikih ali malih arterij, prehodnega ishemičnega napada in hemoragične kapi kot možganske kapi neznanega vzroka je spremljalo enako tveganje za velike koronarne ali katerekoli koronarne dogodke, medtem ko so imeli bolniki s prehodnim ishemičnim napadom, boleznijo malih žil in možgansko kapjo neznanega vzroka manjše absolutno tveganje za revaskularizacijske posege na srcu. Avtorji menijo, da je srčnožilno tveganje pomembno manjše pri bolnikih, ki se zdravijo z atorvastatinom in so nedavno utrpeli ishemično možgansko kap ali prehodni ishemični napsad, in to ne glede na obliko možganske kapi (20).

V randomizirani, dvojno slepi s placebom nadzorovani raziskavi The Regression of Cerebral Artery Stenosis (ROCAS) so ugotavljali učinek statinov na razvoj možganskih infarktov (21). Dve leti so spremljali vpliv simvastatina v odmerku 20 mg na dan na napredovalo nesimptomatično zožitev srednje možganske arterije pri bolnikih brez možganske kapi. Bolnike so uvrstili v dve skupini, prva je prejemala placebo, druga pa simvastatin. Pred začetkom in na koncu raziskave so z magnetnorezonančno tomografijo (MRI) ugotavljali število možganskih infarktov. Primarni cilj raziskave je bil ugotoviti število novih možganskih infarktov v obeh skupinah po dveh letih. V obeh skupinah je imelo na začetku raziskave neme možganske infarkte 14,5 % bolnikov, na koncu pa so v prvi, zdravljeni s simvastatinom, ugotovili pomembno manj možganskih infarktov kot v drugi, ki je prejemala placebo (p = 0,018). Vsi novi možganski infarkti v zdravljeni skupini so bili subklinični, v placebni pa je bila več kot ena tretjina infarktov simptomatičnih. Možganski infarkti pred začetkom raziskave in simvastatin so se izkazali za neodvisne spremenljivke. Avtorji na osnovi dobljenih rezultatov menijo, da zdravljenje s statini lahko prepreči razvoj novih možganskih infarktov.

Registri bolnikov po preboleli trombotični možganski kapi kažejo, da kljub prepričljivim dokazom velikih randomiziranih raziskav le okoli polovica bolnikov prejema statine. Metaanaliza raziskav s statini, ki je zajela 90.056 preiskovancev, je nedvomno izpričala, da statini pomembno zmanjšajo možgansko kap in miokardni infarkt, prav tako tudi srčnožilno in celotno umrljivost. Analiza podskupin v raziskavi SPARCL, ki je primerjala bolnike z ≥ 50-odstotnimi vrednostmi holesterola LDL s tistimi, ki tolikšnega zmanjšanja niso dosegli, pa je pokazala statistično pomembno 31-odstotno zmanjšanje tveganja za vnovično ishemično možgansko kap. Na osnovi te analize so avtorji svetovali, da je treba v nacionalne smernice vnesti priporočilo za širšo uporabo statinov pri bolnikih po preboleli aterotromotični možganski kapi (22).

Objava raziskave The Scandinavian Simvastatin Survival Study - 4S leta 1994 je dosegla soglasje, da statini rešujejo življenja in zmanjšajo miokardni infarkt in možgansko kap pri bolnikih s koronarno boleznijo ne glede na izhodiščno raven holesterola v serumu. Sporen je ostal pravi odmerek zdravila in korist zdravljenja do ciljnih vrednosti holesterola LDL. V ta namen so avtorji izvedli enostavno metaanalizo 3 velikih raziskav (Treating to New Targets – TNT, Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid lowering – IDEAL in Study, Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine – SEARCH), ki so trajale povprečno 5 let in primerjali rezultate s starejšimi izidi, vključno z dolgoročnimi podatki o varnosti. Rezultati so pokazali, da povečevanje odmerkov simvastatina in atorvastatina do 80 mg ni zmanjšalo smrtnosti, doseglo je le manjši padec miokardnih infarktov in možganskih kapi v primerjavi z manjšimi odmerki. Ti rezultati kažejo, da je stroškovno učinkovit varen odmerek po 40 mg simvastatina in atorvastatina za skoraj vse bolnike s kardiovaskularnimi ishemičnimi dogodki (23).

SKLEPNO RAZMIŠLJANJE

Zdravljenje bolnikov z možganskožilnimi boleznimi s statini je nedvomno pomembno. Kljub številnim dokazom o ugodnem učinku statinov na preprečevaje ishemičnih možgansko žilnih dogodkov, obstaja še veliko neodgovorjenih vprašanj o njihovem delovanju in uporabi. Zakaj statini zmanjšujejo možganskožilno tveganje, ne pa tudi druga zdravila za zmanjševanje serumskih maščob, še ni pojasnjeno. Možen vzrok so različni patofiziološki mehanizmi, ki povzročajo možgansko kap. Mogoče je pleotropni učinek statinov pomembnejši za preprečevanje možganskožilnega ishemičnega dogodka od drugih ukrepov, kot so izboljšanje endotelijske funkcije, zmanjšanje agregacije trombocitov, zmanjšanje žilnega vnetja, delovanje na metabolizem glutamata, imunski odgovor na apopotozo, ki ni neposredno povezan z zniževanjem ravni serumskih lipidov (24). Nova dognanja podpirajo mnenje, da statini stabilizirajo aterosklerotične lehe in s tem zmanjšajo možganskožilne dogodke, ki jih velikokrat povzroči razpok posamezne lehe. Z vplivom na različne mehanizme v obdobju akutne možganske kapi pa imajo statini tudi nevroprotektivni učinek. V zadnjem času prinašajo statini nove in nove izzive v zdravljenje, saj raziskave na živalih in ljudeh potrjujejo njihov vpliv na angiogenezo pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo, ishemično boleznijo srca, ishemično boleznijo oči in celo z rakom (25). Statini izboljšajo izid možganske kapi, tudi če ga dajemo po dogodku. Zaradi žilnovarovalnih učinkov statinov so koristni pri različnih motnjah delovanja endotelija. Obratno se dogaja po nenadni prekinitvi zdravljenja s statini po akutni ishemični možganski kapi, ki lahko vodi v povečano zbolevnost in smrt. Pomembna je tudi lastnost, da statini povečujejo učinkovitost trombolitičnega zdravljenja in delujejo varovalno na živce, saj stabilizirajo endotelijsko funkcijo, delujejo profibrinolitično, imunomodulatorno in antioksidacijsko (26).

Za klinika je informacija o različnih vplivih statinov na razvoj ishemične možganske kapi pomembna za obravnavo bolnikov, ki so preboleli srčni infarkt in tistih brez znakov koronarnega dogodka. Zmanjšanje vnovičnih ishemičnih možganskih dogodkov, vključno z nesimptomatičnimi možganskimi infarkti je še dodaten razlog za odločitev za zdravljenje s statini.

LITERATURA

• 1.Bonita R, Mendis S, Truelsen T, Bogousslavsky J, Toole J, Yatsu F. The Global Stroke Initiative. Lancet, 2004; 3: 391-3.
• 2.Kings College London, European Register of Stroke (EROS). ttp//:www.ktl.fi/eros. 2005.
• 3.Khaw KT. Epidemiology of stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1996; 61: 333-8.
• 4.Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ: Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet, 2006; 367: 1747-1757.
• 5.Brainin M, Bornstein N, Boysen G, Demarin V. Acute neurological stroke care in Europe: results of the European Stroke Care Inventory. Eur J Neurol, 2000; 7: 510.
• 6.Rothwell PM, Coull AJ, Silver LE, Fairhead JF, Giles MF, Lovelock CE, Redgrave JN, Bull LM, Welch SJ, Cuthbertson FC, Binney LE, Gutnikov SA, Anslow P, Banning AP, Mant D, Mehta Z. Population-based study of eventrate, incidence, case fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories (Oxford Vascular Study). Lancet, 2005; 366: 1773-1783.
• 7.Brien JT, Erkinjuntti T, Reisberg B, Roman G, Sawada T, Pantoni L, Bowler JV, Ballard C, DeCarli C, Gorelick PB, Rockwood K, Burns A, Gauthier S, DeKosky ST. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurol, 2003; 2: 89-98.
• 8.Zhu CZ, Norris JW. Role of carotid stenosis in ischemic stroke. Stroke, 1990: 21: 1131-4.
• 9.Paciaroni M, Hennerici M, Agnelli G, Bogousslavsky J. Statins and stroke prevention. Cerebrovasc Dis, 2007; 24 (2-3): 170-82.
• 10.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-9.
• 11.Byington RP, Davis BR, Plehn JF in sod. Reduction of stroke events with pravastatin: the Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation, 2001; 103: 387-92.
• 12.The Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet, 2002; 360: 7-22.
• 13.Waters DD, Schwartz GG, Olsson AG in sod. Effects of atorvastatin on stroke in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: a Myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering (MIRACL) sub-study. Circulation, 2002; 106: 1690-5.
• 14.Sever PS, Dahlof B, Poulter NR in sod: ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2003; 361: 1149-58.
• 15.Gaspardone A, Arca M. Atorvastatin: its clinical role in cerebrovascular prevention. Drugs, 2007; 67 Suppl 1: 55-62.
• 16.Paciaroni M, Hennerici M, Agnelli G, Bogousslavsky J. Statins and stroke prevention. Cerebrovasc Dis, 2007; 24 (2-3): 170-82.
• 17.LaRosa JC in sod; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med, 2005 7; 352 (14): 1425-35.
• 18.Waters DD. Exploring new indications for statins beyond atherosclerosis: Successes and setbacks. J Cardiol, 2010; 55 (2): 155-162.
• 19.Koenig W, Ridker PM. Eur Heart J. Rosuvastatin for primary prevention in patients with European systematic coronary risk evaluation risk ≥ 5 % or Framingham risk >20 %: post hoc analyses of the JUPITER trial requested by European health authorities. Heart J, 2011; 32(1): 75-83.
• 20.Amarenco P in sod; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Coronary heart disease risk in patients with stroke or transient ischemic attack and no known coronary heart disease: findings from the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke, 2010; 41(3): 426-30.
• 21.Fu JH, Mok V, Lam W, Wong A, Chu W, Xiong Y, Ng PW, Tsoi TH, Yeung V, Wong KS. Effects of Statins on Progression of Subclinical Brain Infarct. Cerebrovasc Dis, 2010; 30 (1): 51-56.
• 22.Hebert PR, Evans D, Schneider WR, Rodriquez-Paz E, Hennekens CH. The Need for Increased Utilization of Statins After Occlusive Stroke. J Cardiovasc Pharmacol Ther, .dec 2010 [v tiskanju].
• 23.Spector R, Snapinn SM. Statins for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: The Right Dose. Pharmacology, 2011; 87(1-2): 63-69.
• 24.Rodríguez-Yáñez M, Agulla J, Rodríguez-González R, Sobrino T, Castillo J. Statins and stroke. Ther Adv Cardiovasc Dis, 2008; 2 (3): 157-66.
• 25.Elewa HF, El-Remessy AB, Somanath PR, Fagan SC. Diverse effects of statins on angiogenesis: new therapeutic avenues. Pharmacotherapy, 2010; 30 (2): 169-76.
• 26.Prinz V, Endres M. Statins and stroke: prevention and beyond. Curr Opin Neurol, 2011; 24(1): 75-80.