UVOD

Definicija

Nesimptomatična karotidna bolezen je zožitev notranje karotidne arterije (NKA), ob kateri bolnik še ni doživel istostranskega prehodnega ishemičnega napada (TIA) ali možganske kapi (MK).

Pogostnost nesimptomatične zožitve karotidnih arterij

Pogostnost zmerne ≤ 50-% nesimptomatične zožitve karotidnih arterij znaša pri moških: mlajših od 50 let 0,2 %, pri starejših od 80 let 7,5 %; pri ženskah pa: 0 do 0,2 % pri mlajših od 50 let ter do 5 % pri starejših od 80 let. Pogostnost obsežne ≥ 70-% nesimptomatične karotidne zožitve znaša od 0,1 % pri mlajših moških od 50 let do 3,1 % pri starejših od 80 let. Pri ženskah je pogostnost 0,0 do 0,2 % pri mlajših od 50 let do 0,9 % pri starejših od 80 let. Pogostnost obsežne nesimptomatične zožitve karotidnih arterij ≥70 % v splošni populaciji znaša od 0 do 3,1 %; 5 do 10 % starejših od 65 let pa ima zožitev ≥ 50 % (1, 2).

Nesimptomatična zožitev notranje karotidne arterije (nad 50 %) povzroči 9 do 18 % vseh ishemičnih možganskih kapi v sprednji cirkulaciji (3).
Bolnike s karotidno boleznijo spremlja večje tveganje za ishemično možgansko kap, akutni koronarni dogodek ter žilno smrt.

Tveganje za možgansko kap pri nesimptomatičnih bolnikih

Kljub temu, da je tveganje za možgansko kap pri bolnikih z nesimptomatično zožitvijo notranje karotidne arterije ocenjeno na 1 % letno, so številne raziskave pokazale večji odstotek tveganja v določenih podskupinah bolnikov. Pri bolnikih z več kot 75-% zožitvijo obstaja tveganje za možgansko kap v 3,7 % na leto (4). V raziskavi ACSRS (The Asymptomatic Carotid Stenosis and Risk of Stroke), ki je zajela več centrov in vključila 1115 nesimptomatičnih bolnikov, so ugotovili tveganje za možgansko kap 6,5 % na leto pri bolnikih, ki so imeli 90- do 99-% zožitev notranje karotidne arterije, sočasno zvišano raven kreatinina ter anamnezo o prehodnem ishemičnem napadu (TIA) na drugi strani (5). V podskupini 821 bolnikov z opravljeno računalniško tomografijo (CT) možganov so ugotovili tveganje za možgansko kap pri 3,6 % vseh, ki so imeli sliko klinično neme embolične kapi, ter 1-% tveganje pri tistih, ki teh sprememb na možganih niso imeli (6). Prospektivna raziskava ACES (The Asymptomatic Carotid Emboli Study) je vključila 467 bolnikov, ki so imeli nesimptomatično karotidno zožitev. Prva skupina bolnikov je imela prisotne embolične signale na transkranialni dopplerski ultrazvočni preiskavi (TCD) in večje tveganje za možgansko kap, in sicer 3,6 % na leto, druga skupina z odsotnimi emboličnimi signali pa letno tveganje 0,7 % (7). V registru, ki je zajel 3164 bolnikov z nesimptomatično karotidno boleznijo, so ugotovili letno tveganje za možgansko kap 3,2 %; pri tistih, ki so obenem imeli tudi periferno arterijsko bolezen, zvišane vrednosti maščob ali sladkorno bolezen, pa je bilo tveganje za možgansko kap dvakrat večje (8). Bolnikom z ultrazvočno ugotovljenimi znaki napredovanja karotidne bolezni preti večja možnost možganske kapi. Prospektivna analiza 1268 nesimptomatičnih bolnikov, ki so jih spremljali povprečno 3,2 leta, je pokazala pri bolnikih z napredujočo karotidno boleznijo 5-% letno tveganje za možgansko kap. Številne druge raziskave so prav tako potrdile, da napredovanje karotidne bolezni vsaj dvakrat poveča tveganje za to kap (9).

ZDRAVLJENJE NESIMPTOMATIČNE KAROTIDNE BOLEZNI Z ZDRAVILI

Veliko let so mislili, da je ateroskleroza nezadržno napredujoč proces. V srednjih 70-tih letih pa je postalo jasno, da se lehe lahko tudi zmanjšajo po dieti . Leta 1990 je Ornish s sodelavci angiografsko dokazal zmanjšanje koronarne zožitve pri bolnikih, ki so imeli strogo dieto ter intenziven program zdravega življenjskega sloga (10). Zmanjšanje koronarnih leh so ugotavljali tudi v raziskavi ASTEROID z znotrajžilnim ultrazvokom (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary/Atheroma Burden) po zdravljenju z rosuvastatinom v odmerku 40 mg na dan (11).

V raziskavi Oxford Vascular Study (OXVASC) so ugotovili, da se je tveganje za prehodni ishemični napad (TIA) in možgansko kap pri bolnikih, ki so imeli ≥ 50-% nesimptomatično zožitev notranje karotidne arterije, v zadnjih 20 letih zmanjšalo ob zdravljenju z zdravili (12).

Raziskava o zaščiti srca (Heart Protection Study – HPS) je pokazala ugoden učinek simvastatina v odmerku 40 mg. Med spremljanjem so bolniki, ki so dobivali statin, v primerjavi s prejemniki placeba utrpeli za približno polovico redkeje možgansko kap ali prehodni ishemični napad in manj potrebovali karotidno trombendarterektomijo (TEA) ali vstavitev žilne opornice (13). Podobne rezultate je pokazala raziskava SPARCL (Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Levels). Bolniki, ki so dobivali atorvastatin, so redkeje potrebovali revaskularizacijsko metodo zdravljenja (koronarno, karotidno ali periferno). Karotidno revaskularizacijo je v 56 % redkeje potrebovala skupina, ki je dobivala atorvastatin.

Ponovna možganska kap se je v placebni skupini pojavila pri 13,1 % bolnikov, v skupini, ki je prejemala atorvastatin, pa pri 11,2 %. Raziskava SPARCL je pokazala največjo korist zdravljenja s statini pri bolnikih, ki so imeli karotidno zožitev in ob vključitvi aterotrombotično možgansko kap ali sladkorno bolezen in bili mlajši od 65 let (14, 15).

V raziskavi ACAS (Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study) je zdravljenje z zdravili obsegalo še: priporočilo, naj prenehajo kaditi, nadzorujejo in zdravijo previsok krvni tlak ter jemanje Aspirina. Le malo jih je prejemalo statine (16).
V raziskavi ACST (Asymptomatic Carotid Surgery Trial) je v skupini, zdravljeni z zdravili, 90 % bolnikov prejemalo antiagregacijsko zdravilo, 70 % pa antihipertenziv. Statin je prejemalo 17 % bolnikov v letih 1993 do 1996, 58 % bolnikov od leta 2000 do 2003, 70 % bolnikov na koncu leta 2003 in 90 % leta 2008. Odmerki statinov, ki so jih uporabljali v prvih petih letih raziskave ACST so bili majhni, npr. 10 mg simvastatina na dan (17, 18). V Veliki Britaniji je bila do leta 2002 običajna praksa, da so statin predpisovali moškim, ki so imeli zvišano raven holesterola, bili mlajši od 75 let in imeli ishemično bolezen srca. Zato velik odstotek bolnikov pred letom 2002 ni prejemal statinov (19).

Kljub temu, da se kaže potreba po intenzivnejšem zdravljenju na ravni primarne preventive, so nedavni rezultati raziskave JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) pokazali, da je le-to za vse bolnike v primarni preventivi vprašljivo zaradi stroškov (20).

Intenzivnejše zdravljenje bi moralo biti namenjeno bolnikom, ki jim preti veliko tveganje za žilno bolezen, ali tistim, ki so že imeli njene znake, torej potrebujejo zdravljenje v sklopu sekundarne preventive. Raziskave, ki so ugotavljale korist statinskega zdravljenja za bolnike z možganskožilnimi boleznimi, so pokazale največjo učinkovitost atorvastatina v odmerku 40 do 80 mg in rosuvastatina po 20 do 40 mg (21).

Katero zdravljenje z zdravili je najboljše?

Vse prihodnje randomizirane klinične raziskave, ki bodo proučevale zdravljenje nesimptomatične karotidne bolezni z zdravili, bodo morale v okviru najboljših možnosti upoštevati številne prednosti zdravil in se posvetiti predvsem zdravljenju krvnega tlaka. Potrebni bodo statini v sorazmerno velikih odmerkih, dvojna antiagregacijska zaščita (Aspirin, dipiridamol), majhni odmerki zaviralcev ACE, priporočila o zdravem načinu življenja (prenehanje kajenja, gibanje, dieta) in za ženske izogibanje hormonskemu nadomestnemu zdravljenju (19).

ENDOVASKULARNO IN KIRURŠKO ZDRAVLJENJE NESIMPTOMATIČNE KAROTIDNE ZOŽITVE

O obravnavi nesimptomatične karotidne zožitve so mnenja v svetu še vedno deljena. Leta 2005 je bila v Združenih državah Amerike opravljena 135.701 karotidna revaskularizacija. Od tega jih je bilo 92 % pri nesimptomatičnih bolnikih, desetini od njih pa so vstavili žilno opornico (22). Po drugi strani so v Veliki Britaniji naredili le 20 % revaskularizacij pri nesimptomatičnih bolnikih. Navdušenje za te posege je največje med radiologi in kardiologi, manjše pa med nevrologi in zdravniki, ki se ukvarjajo z možganskimi kapmi (23).

Leta 2008 je revija New England Journal of Medicine objavila anketo, ki jo je izpolnilo približno 5000 zdravnikov (24). Vprašanje se je glasilo, kako bi zdravili 67-letnega moškega nekadilca z arterijsko hipertenzijo, hiperlipidemijo in 70- do 80-% nesimptomatično karotidno zožitvijo. Odgovori so pokazali, da bi ga približno 50 % zdravilo z zdravili, 30 % je priporočalo karotidnotrombendarterektomijo in 20 % karotidno angioplastiko (KAS) z vstavitvijo žilne opornice. Zanimivo je, da so mnenja še vedno tako deljena kljub objavljenim rezultatom dveh večjih randomiziranih kliničnih raziskav.

Velike randomizirane raziskave so pokazale ugoden učinek trombendarterektomije v primerjavi z uporabo zdravil pri bolnikih, ki imajo vsaj 60-% nesimptomatično zožitev notranje karotidne arterije. Randomizirani kontrolirani klinični raziskavi ACAS in ACST sta ugotovili, da trombendarterektomija zmanjša tveganje za razvoj možganske kapi v petih letih z 12 % na 6 % (16, 17).

Podatki raziskave ACAS kažejo, da je v 5 letih pri 1000 operiranih mogoče preprečiti 59 možganskih kapi, če je upoštevano 2,3-% tveganje samega posega. Po drugi strani je znano, da je tveganje zaradi posega dejansko večje, kot so pokazale randomizirane klinične raziskave, zato v vsakdanjem življenju pravzaprav preprečijo manj kapi, kot sta izkazali raziskavi ACAS in ACST.

Ni jasno, ali ima pri ženskah poseg na karotidnem ožilju kakšno korist. Raziskava ACAS ni izkazala koristi trombendarterektomije za ženske (16) kljub temu, da so izključili operativno tveganje. Raziskava ACST pa poroča, da se korist posega pri ženskah pokaže šele po petih letih (17). Najverjetneje so razlogi naslednji:

• 1.Medoperativno tveganje je pri ženskah nekoliko večje kot pri moških(4,0% vs 2,4 % v ACST ter 3,6 % vs 1,7 % v ACAS).
• 2.Petletno tveganje za možgansko kap je pri ženskah, ki so prejemale samo zdravila, v primerjavi z moškimi manjše (8,7 % vs 12,1 % v ACAS ter 7,5 % vs 10,6 % v ACST).

V multicentrični raziskavi CREST (The Carotid Revascularization Endarterectomy vs. Stenting Trial) so primerjali trombendarterektomijo (TEA) in karotidno angioplastiko (KAS) pri 47 % bolnikov z nesimptomatično zožitvijo. tveganje za možgansko kap znotraj 30 dni po posegu je bilo 2,5 % po izvedbi KAS in 1,4 % po TEA ter znotraj štirih let 4,5 % po TEA in 2,7 % po KAS. Raziskava je tudi pokazala, da KAS povzroča večje tveganje za možgansko kap ali smrt kot TEA predvsem pri starejših ljudeh. Nesimptomatične bolnike, stare 80 let ali več, spremlja tudi večje tveganje za zaplete zaradi KAS, kar so zasledili v raziskavi CREST z 12 % zapletov pri starejših od 80 let v primerjavi z 2,5 % pri mlajših (25).

Ocenjevanje tveganja za karotidno angioplastiko (s točkovanjem, T = točka):

Če bolnik zbere ≥ 6 točk, je karotidna angioplastika zanj preveč tvegan poseg. Rezultati nedavnih raziskav tega posega pokažejo primerjalno boljše rezultate predvsem z žilnimi opornicami 2. in 3. generacije ter pri uporabi distalne zaščite (26).

Kateri bolniki z nesimptomatično karotidno boleznijo bodo imeli korist od revaskularizacijskega zdravljenja?

Potrebno je ugotoviti, kateri bolniki z nesimptomatično karotidno zožitvijo imajo veliko tveganje za možgansko kap in katerim izbirno zdravljenje z zdravili ne bi zadostovalo.

Bolniki z dokazanimi emboličnimi signali s transkranialno dopplersko preiskavo, ki jih je manj kot 10 % bolnikov z nesimptomatično karotidno zožitvijo, bodo imeli korist po i trombendarterektomiji (7,27). Kar 15,6 % bolnikom z embolizmi preti dveletno tveganje za možgansko kap v primerjavi z 1,7 % tistih, ki jih nimajo. Spence je v raziskavi ugotovil, da je letno tveganje za možgansko kap približno 1 % pri bolnikih z nesimptomatično 60- do 99-% zožitvijo brez emboličnih signalov na transkranialnem dopplerskem prikazu (27). V mednarodni prospektivni multicentrični raziskavi ACES (7) so ugotovili, da imajo bolniki z embolizmi večje tveganje za možgansko kap, in sicer v dveh letih 6,5 %. V podskupini bolnikov iz raziskave ACSRS, ki so imeli 60- do 90-% nesimptomatično zožitev, je istostranski infakt na računalniškotomografski sliki pomenil 3,6-% letno tveganje za možgansko kap v primerjavi z 1-% tveganjem za pri bolnikih, ki ga niso imeli.

Tudi bolniki z nestabilnimi lehami in zmanjšanim možganskim krvnim pretokom bodo imeli korist od kirurškega zdravljenja zožene karotidne arterije (26).

Če nimajo embolizmov ali drugih pokazateljev hude ogroženosti, trombendarterektomija ali karotidna angioplastila pri nesimptomatičnih bolnikih nista priporočljivi (19).

Priporočila o revaskularizaciji nesimptomatične zožitve notranje karotidne arterije

Ameriško kardiološko združenje v zdravljenju nesimptomatičnih bolnikov priporoča, da posegov ne izvajamo pri tistih, ki imajo pričakovano življenjsko preživetje manj kot 5 let.

Ameriške kirurške smernice priporočajo trombendarterektomijo za bolnike, ki imajo več kot 60-% zožitev, če je zanje medoperativno tveganje majhno (28). Ameriška akademija za nevrologijo priporoča poseg za bolnike med 40 in 75 let z zožitvijo 60 do 99 %, če je pričakovana življenjska doba najmanj 5 let in če je operativno tveganje za kap ali smrt manjše od 3 % (29). Evropske kirurške smernice priporočajo izvedbo trombendarterektomije pri mlajših moških od 75 let, pri katerih medoperativno tveganje za možgansko kap ali smrt znaša manj kot 3 %, za ženske pa poseg priporočajo le pri mlajših (30).

Nasprotno pa Evropska organizacija za možgansko kap (European stroke organisation – ESO) ne priporoča izvedbe tega posega pri nesimptomatičnih bolnikih, razen pri tistih z velikim tveganjem za možgansko kap, kot so moški z več kot 80-% zožitvijo in daljšo pričakovano življenjsko dobo od 5 let (z nizko stopnjo dokaza C) (31). Slovenske smernice priporočajo za nesimptomatične bolnike z ≤ 70-% zožitvijo notranje karotidne arterije antiagregacijska zdravila in kontrolo dejavnikov tveganja za aterosklerozo.

Pri nesimptomatičnih bolnikih z ≥ 70-% zožitvijo notranje karotidne arterije pa se o revaskularizacijskem posegu odločamo individualno. Kadar sta tveganje zapletov ob posegu ≤ 3 % in bolnikova pričakovana življenjska doba vsaj 5 let, se odločimo za trombendarterektomijo ali karotidno angioplastiko (32).

SKLEP

Veliko dosedanjih kliničnih raziskav o posegih na karotidnih arterijah ni vključilo z zdravili zdravljenih bolnikov. V raziskavo CREST so zajeli približno 1000 nesimptomatičnih bolnikov, v kateri so primerjali le izide karotidne angioplastike in trombendarterektomije,vendar vanjo niso vključili bolnikov, ki so se zdravili z zdravili (19).

V raziskavi ACT-1, ki še poteka, prav tako nimajo z zdravili zdravljene skupine. Ker bodo v njej sodelovali samo ‘elitni’ interventni radiologi in kirurgi, bo vprašljiva splošna uporabnost rezultatov. Naslednja raziskava ACST-2 bo zajela in randomizirala 5000 bolnikov, ki žal spet ne bo vključila skupine, zdravljene z zdravili. Raziskava SPACE-2 bo potekala v Nemčiji, Avstriji in Švici, v katero pa nameravajo vključiti tudi 500 z zdravili zdravljenih bolnikov. Žal zdravniki zunaj teh treh držav ne bodo mogli vključiti svojih bolnikov v raziskavo. Zasledili smo, da samo raziskava TACIT namerava obravnavati bolnike v treh skupinah: KAS, TEA, zdravila (19).

Zdravljenje z zdravili ni dovolj učinkovito za določene skupine nesimptomatičnih bolnikov, pri katerih je letno tveganje za možgansko kap večje od običajne ocene. Največja korist revaskularizacije v primerjavi z zdravljenjem z zdravili se običajno pokaže šele po treh do petih letih zdravljenja.

LITERATURA

• 1.de Weerd M, Greving JP, Hedblad B, Lorenz MW, Mathiesen EB, O’Leary DH in sod. Prevalence of Asymptomatic Carotid Artery Stenosis in the General Population: An Individual Participant Data Meta-Analysis. Stroke, 2010; 41(6): 1294-1297.
• 2.Goessens BMB, Visseran FLJ, Kappelle J, Algra A, van der Graaf Y, for the SMART Study Group. Asymptomatic carotid artery stenosis and the risk of new vascular events in patients with manifest arterial disease: the SMART Study. Stroke, 2007; 38: 1470-1475.
• 3.Abbott AL, Bladin CF, Levi CR, Chambers BR. What should we do with asymptomatic carotid stenosis? Int J Stroke, 2007; 2: 27-39.
• 4.Inzitari D, Eliasziw M, Gates P, Sharpe BL, Chan RK, Meldrum HE in sod. The causes and risk of stroke in patients with asymptomatic internal-carotid-artery stenosis. N Engl J Med, 2000; 342: 1693-700.
• 5.Nicolaides AN, Kakkos SK, Griffin M, Sabetai M, Dhanjil S, Tegos T in sod, for the ACSRS Study Group. Severity of asymptomatic carotid stenosis and risk of ipsilateral hemispheric ischaemic events: results from the ACSRS. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2005; 30: 275-284.
• 6.Kakkos SK, Sabetai M, Tegos T, Stevens J, Thomas D, Griffin M in sod. Silent embolic infarcts on computed tomography brain scans and risk of ipsilateral hemispheric events in patients with asymptomatic internal carotid artery stenosis. J Vasc Surg, 2009; 49: 902-9.
• 7.Markus HS, King A, Shipley M, Topakian R, Cullinane M, Reihill S in sod. Asymptomatic embolisation for prediction of stroke in the Asymptomatic Carotid Emboli Study (ACES): a prospective observational study. Lancet Neurol, 2010; 9: 663.
• 8.Aichner FT, Topakian R, Alberts MJ, Bhatt DL, Haring HP, Hill MD in sod. High cardiovascular event rates in patients with asymptomatic carotid stenosis: the REACH Registry. Eur J Neurol, 2009; 16: 902-8.
• 9.Sabeti S, Schlager O, Exner M, Mlekusch W, Amighi J, Dick P in sod. Progression of carotid stenosis detected by duplex ultrasonography predicts adverse outcomes in cardiovascular high-risk patients. Stroke, 2007; 38: 2887-94.
• 10.Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, Billings JH, Armstrong WT, Ports TA in sod. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease?The Lifestyle Heart Trial. Lancet, julij 1990; 336(8708): 129-33.
• 11.Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM in sod. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA, 2006; 295(13): 1556-65.
• 12.Rothwell PM, Coull AJ, Silver LE, Oxford Vascular Study. Population-based study of event-rate, incidence, case fatality, and mortality for all vascular events in all arterial territories (Oxford Vascular Study). Lancet, 2005; 366: 1773-1783.
• 13.Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo controlled trial. Lancet, 2002; 360: 7-22.
• 14.Amarenco P, Benavente O, Goldstein LB, Callahan A, Sillesen H, Hennerici MG in sod. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Statin treatment and stroke outcome in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke, 2009; 40: 1405-1409.
• 15.Sillesen H, Amarenco P, Hennerici MG, Callahan A, Goldstein LB, Zivin J in sod. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis: a secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke, 2008; 39(12): 3297-3302.
• 16.Young B, Moore WS, Robertson JT, Toole JF, Ernst CB, Cohen SN in sod. An analysis of peri-operative surgical mortality and morbidity in the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS). Stroke, 1996; 27: 2216-2224.
• 17.Asymptomatic Carotid Surgery Trial Collaborators. The MRC Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST): carotid endarterectomy prevents disabling and fatal carotid territory strokes. Lancet, 2004; 363: 1491-1502.
• 18.Rothwell PM. ACST: which subgroups will benefit most from carotid endarterectomy. Lancet, 2004; 364: 1122-1123.
• 19.Naylor AR, Gaines PA, Rothwell PM. Who benefits most from intervention for asymptomatic carotid stenosis: patients or professionals? Eur J Vasc Endovasc Surg, 2009; 37: 625-632.
• 20.Everett BM, Glynn RJ, MacFadyen JG, Ridker PM. Rosuvastatin in the prevention of stroke among men and women with elevated levels of C-reactive protein: justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). Circulation, 2010; 121(1): 143-150.
• 21.Feher A, Pusch G, Koltai K, Tibold A, Gasztonyi B, Szapary L in sod. Statintherapy in the primary and the secondary prevention of ischaemic cerebrovascular diseases. Int J Cardiol, 2010; doi:10.1016/j.ijcard.2010.08.012
• 22.McPhee JT, Schanzer A, Messina LM, Eslami MH. Carotid artery stenting has increased rates of post-procedure stroke, death and resource utilization than does carotid endarterectomy in the United States 2005. J Vasc Surg, 2008; 48: 1442–1450.
• 23.2008 Great Britain and Ireland Carotid Endarterectomy Audit: Generic Trust Report. http://www.vascularsociety.org.uk.
• 24. http:/www.nejm.org/clinical%2Ddecisions/20080410/#commentbox.
• 25.Brott TG, Hobson RW II, Howard G, Roubin GS, Clark WM, Brooks W in sod. Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis. N Engl J Med, 2010; 363: 11-23.
• 26.Wholey MH, Barbato JE, Al-Khoury GE. Treatment of asymptomatic carotid disease with stenting: Pro. Semin Vasc Surg, 2008; 21: 95-99.
• 27.Spence DJ, Tamayo A, Lownie SP, Ng WP, Ferguson GG. Absence of microemboli on transcranial Doppler identifies low risk patients with asymptomatic carotid stenosis. Stroke, 2005; 36: 2373-2378.
• 28.Hobson RW, Mackey WC, Ascher E, Murad MH, Calligaro KD, Comerota AJ in sod. Management of atherosclerotic carotid artery disease: clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery. J Vasc Surg, 2008; 48: 480-6.
• 29.Chaturvedi S, Bruno A, Feasby T, Holloway R, Benavente O, Cohen SN in sod. Carotid endarterectomy–an evidence-based review: report of the therapeutics and technology assessment subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2005; 65: 794-801.
• 30.Liapis CD, Bell PR, Mikhailidis D, Sivenius J, Nicolaides A, Fernandes J in sod. ESVS guidelines. Invasive treatment for carotid stenosis: indications, techniques. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2009; 37(suppl 4): 1-19.
• 31.Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis, 2008; 25: 457-507.
• 32.Žvan B, Zaletel M, Miloševič Z, Videčnik V, Tetičkovič E, Flis V. Smernice za odkrivanje in zdravljenje karotidne bolezni. V: Blinc A, Kozak M, Šabovič M, ur. Smernice za odkrivanje in zdravljenje najpogostnejših žilnih bolezni. Ljubljana, Slovensko zdravniško društvo, Združenje za žilne bolezni, 2004: 29-43.