UVOD

Možganska kap (MK) je najpogostnejša akutna nevrološka bolezen. Zaseda drugo mesto kot vzrok smrti v svetu oziroma tretje mesto v Združenih državah Amerike (za srčnožilnimi boleznimi in rakom) ter je vodilni vzrok invalidnosti (1). Njena incidenca s starostjo narašča, še posebno po 65. letu starosti; kar 50 do 75 % bolnikov v starosti 75 let pa jo doživi ponovno. Za možgansko kap so poznani številni dejavniki tveganja. Na določene med njimi lahko vplivamo z zdravim načinom življenja in z zdravljenjem. Mednje sodijo atrijska fibrilacija, povišan krvni tlak, sladkorna bolezen, motnje metabolizma lipidov, prehodni ishemični napad (TIA), bolezen koronarnih arterij ter asimptomatična karotidna bolezen. Znani so tudi dejavniki tveganja, na katere ne moremo vplivati z zdravljenjem;, mednje uvrščamo starost, spol, raso ter družinsko obremenitev. V skupino tako imenovanih vedenjskih dejavnikov tveganja sodijo kajenje, čezmerno pitje alkohola, telesna neaktivnost, nezdrava prehrana in debelost. Opisani so še nekateri drugi netradicionalni dejavniki tveganja, kot so prolaps mitralne zaklopke, ateroskleroza aortnega loka, migrena, odprt foramen ovale itd. (2).

Malo je podatkov o tem, kako pogosta je kronična ledvična bolezen (KLB) pri bolnikih z možgansko kapjo. Med drugim je premalo raziskano, ali je morebiti ta bolezen celo neodvisni dejavnik tveganja za možgansko kap oziroma ali lahko vpliva na prognozo teh bolnikov.

KRONIČNA LEDVIČNA BOLEZEN IN OCENA GLOMERULNE FILTRACIJE

V želji po boljši obravnavi in skrbi za bolnike s kronično ledvično boleznijo so leta 2002 nastale najnovejše smernice o vrednotenju in klasifikaciji te bolezni, ki jih je razvilo združenje Kidney Disease Outcome Quality Initiative (K/DOQI) (tabela 1) (3).

Smernice temeljijo predvsem na oceni glomerulne filtracije (GF), upoštevajo pa tudi laboratorijske kazalce ledvične okvare, med katerimi je nedvomno najpomebnejša proteinurija. Vse spremembe morajo biti prisotne vsaj 3 mesece, da lahko postavimo diagnozo kronične ledvičbe bolezni. Za postavitev njene diagnoze pri ugotovljeni prvi in drugi stopnji ocena glomerulne filtracije ne zadošča, medtem ko za tretjo do peto stopnjo zadostuje. S sprejetjem smernic sta se povečala pomen in vloga ocene glomerulne filtracije pri opredelitvi in vrednotenju kronične ledvične bolezni. Prav ocena glomerulne filtracije je najboljši kazalec ledvičnega delovanja pri bolnih in zdravih. V vsakdanji klinični praksi v zadnjih desetletjih uporabljamo za njeno oceno GF najpogosteje serumsko koncentracijo kreatinina, ki pa pogosto ni vedno dovolj natančna. Smernice zato priporočajo uporabo enačb za izračun glomerulne filtracije iz serumskega kreatinina, v zadnjem času pa laboratoriji kar avtomatsko podajo ta izid (3, 4). V Evropi so predhodno pogosteje uporabljali Cockcroftovo in Gaultovo enačbo, (ki vsebuje korekcijo za starost, spol in mišično maso, vendar rezultata ni podala na standardizirano telesno površino 1,73 m²). V zadnjem času v ZDA in tudi Evropi uporabljajo krajšo enačbo Modifikacija diete pri ledvični bolezni napišite jo opisno slovensko (Modification of Diet in Renal Disease MDRD), ki vsebuje korekcijo za starost, spol in raso, pa tudi ocena glomerulne filtracije (GF) je podana na standardizirano telesno površino 1,73 m². Med enačbami velja za zanesljivejšo enačba MDRD. V zadnjem času velja za dober kazalec glomerulne filtracije tudi serumski cistatin C. V večini raziskav pri večjem številu bolnikov, v katerih so primerjali pomen cistatina C in različnih enačb za izračun glomerulne filtracije iz kreatinina, se je cistatin C izkazal kot enakovreden ali boljši pri njeni oceni GF (5).

ATEROSKLEROZA PRI BOLNIKIH S KRONIČNO LEDVIČNO BOLEZNIJO

Ateroskleroza je osnovni vzrok pri večini srčnožilnih bolezni, njena etiologija je večplastna. Ugotovili so, da bolnike s končno ledvično odpovedjo, ki se nadomestno zdravijo z dializo, v primerjavi s splošno populacijo obremenjuje znatno večje tveganje za razvoj srčnožilnih bolezni. Po celokupni umrljivosti pa spadajo v skupino najavečjega tveganja za nastanek srčnožilnih dogodkov (spremlja jih celo do 20- krat večje tveganje) (6). Prevalenca srčnožilnih bolezni se v splošni populaciji giblje med 5 in 12 %, pri bolnikih na nadomestnem zdravljenju ledvične odpovedi s hemodializo ali peritonealno dializo ali z obema je do 40 %, pri bolnikih s presajeno ledvico pa 15 % (6). Srčnožilne bolezni so danes vodilni vzrok zbolevnosti in umrljivosti bolnikov s končno ledvično odpovedjo, med katerimi povzročijo vsaj 50 % smrti. Velika prevalenca srčnožilnih bolezni pri bolnikih ob uvedbi nadomestnega zdravljenja končne ledvične odpovedi z dializo potrjuje, da se proces pospešene ateroskleroze začne že na zgodnejši stopnji kronične ledvične bolezni in ne šele med dializnim zdravljenjem (7). Culleton s sodelavci je v raziskavi ugotovil, da je prisotnost dejavnikov tveganja za srčnožilne bolezni bistveno večja že pri bolnikih z blago ledvično odpovedjo (serumski kreatinin > 130 mol/l) v primerjavi s preiskovanci z normalnim ledvičnim delovanjem (8). Go s sodelavci je v eni najpomembnejših raziskav s tega področja, v katero so zajeli veliko število preiskovancev, ugotovil neodvisno stopenjsko povezanost med ledvično funkcijo (ocenjeno z glomerulno filtracijo) in srčnožilnimi dogodki, celokupno umrljivostjo in časom bolnišničnega zdravljenja (9). Zanimivo je, da so dosedanje raziskave proučevale predvsem šrčnožilne dogodke (miokardni infarkt, srčno popuščanje), ne pa tudi povezave med ledvično boleznijo in možgansko kapjo, o čemer je le malo podatkov.

MOŽGANSKA KAP PRI BOLNIKIH S KRONIČNO LEDVIČNO BOLEZNIJO

Znano je, da imajo bolniki s končno ledvično odpovedjo tudi pospešeno aterosklerozo možganskega ožilja. Bolnike s končno ledvično odpovedjo na nadomestnem zdravljenju spremlja 5- do 10-krat povečano tveganje za možgansko kap v primerjavi z bolniki z normalno ledvično funkcijo. Tudi umrljivost po možganski kapi je večja pri bolnikih na nadomestnem zdravljenju kot v splošni populaciji (10). Toyoda s sodelavci je vključil v raziskavo 151 bolnikov s kronično ledvično odpovedjo na nadomestnem zdravljenju, ki so utrpeli možgansko kap v obdobju 22 let. V začetnih 17 letih zdravljenja je bila pogostnejša znotrajmožganska krvavitev (ZMK) pri 52 % bolnikov, v obdobju zadnjih 5 let pa ishemična možganska kap (IMK) pri 68 % bolnikov (10). Tudi klinično nema možganska kap je pogosta pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo. Kabayashi s sodelavci je ugotovil neodvisno povezanost med kronično ledvično boleznijo in klinično nemo možgansko kapjo (11). Tudi prevalenca možganskih kapi (tako ishemičnih možganskih kapi kot znotrajmožganskih krvavitev) pri bolnikih po presaditivi ledvic je večja kot v splošni populaciji.

Koren-Moragova in sodelavci so v raziskavo zajeli bolnike s predhodno znano koronarno boleznijo, ki so jih nato prospektivno spremljali. Pri petini bolnikov, ki so doživeli možgansko kap ali prehodni ishemični napad, so ugotovili kronično ledvično bolezen, ocenjeno kot GF ? 60 ml/min/1,73 m² (12). Ugotovili so tudi, da je tveganje za možgansko kap večje že pri bolnikih z oceno GF nad 60 ml/min/1,73 m² v primerjavi z bolniki z normalno glomerulno filtracijo (12). Tako so ugotovili, da obstaja tveganja za možgansko kap že pri bolnikih z blago zmanjšano glomerulno filtracijo (12).

BOLNIKI Z MOŽGANSKO KAPJO IN KRONIČNA LEDVIČNA BOLEZEN

O pogostnosti kronične ledvične bolezni pri bolnikih z možgansko kapjo je le malo podatkov. V naši raziskavi, v katero je bilo vključenih 486 bolnikov z možgansko kapjo, smo ugotovili kronično ledvično bolezen pri 35 %, še pogostejša je bila pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo (38,6 %) (13). Velika prevalenca kronične ledvične bolezni pri bolnikih z možgansko kapjo niti ni presenetljiva, če upoštevamo dejstvi, da je že blaga motnja ledvične funkcije povezana s pospešeno aterosklerozo in da je prevalenca kronične ledvične bolezni pri bolnikih s srčno kapjo prav tako velika. Bolniki s kronično ledvično boleznijo so bili starejši in več je bilo žensk. Iz predhodnih raziskav je znano, da tveganje za možgansko kap in kronično ledvično bolezen s starostjo narašča. Starost je tudi neodvisni dejavnik tveganja za klinično nemo možgansko kap pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki so na nadomestnem zdravljenju. Iz raziskav v splošni populaciji je znan tudi podatek, da za možgansko kapjo pogosteje zbolijo starejše ženske.

Možganska kap poseže v bolnikovo življenje in zapusti bolj ali manj izražene trajne posledice, zato je pomembna takojšnja ocena bolnikovega funkcioniranja zaradi nadaljnjega ustreznega zdravljenja in rehabilitacije. Njegovo stanje lahko ocenimo z lestvicama NIHSS (National Institue of Health Stroke Scale) in mRank (modificirano Rankinovo lestvico). V naši raziskavi je kronična ledvična bolezen neodvisno vplivala na oceno funkcijskega stanja ob sprejemu ter odpustu pri vseh bolnikih z možgansko kapjo. Ko smo analizirali skupino bolnikov z ishemično možgansko kapjo smo dobili enake rezultate, pri bolnikih z znotrajmožgansko krvavitvijo pa je kronična ledvična bolezen vplivala le na oceno funkcijskega stanja ob odpustu.

Vrednosti celotnega in HDL holesterola so bile manjše pri bolnikih z možgansko kapjo in kronično ledvično boleznijo. Iz literature so znana nasprotujoča si mnenja o vplivu dislipidemije na verjetnost nastanka možganske kapi. Koren-Moragova in sodelavci pri bolnikih s koronarno boleznijo niso ugotovili razlike med serumskimi vrednostmi celotnega in LDL holesterola glede na bolnike s kronično ledvično boleznijo ali brez nje. Ugotovili pa so, da so bile vrednosti trigliceridov manjše pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, vrednosti holesterola HDL pa večje (12). V raziskavi ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) so pri bolnišničnih bolnikih z možgansko kapjo ter kronično ledvično boleznijo ugotovili večje vrednosti holesterola HDL, niso pa ugotovili razlik pri vrednostih holesterola LDL (14). Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in možgansko kapjo smo pri naših bolnikih ugotavljali povečane vrednosti homocisteina in C-reaktivnega proteina (CRP). Oba sta znana dejavnika tveganja za možgansko kap. Znano je, da so večje vrednosti homocisteina značilne za bolnike s kronično ledvično boleznijo, pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo pa je hiperhomocisteinemija prisotna tudi pri več kot 90 %. Koncentracija CRP pa ni napovedni dejavnik tveganja zgolj za srčno kap, temveč tudi za možgansko kap pri bolnikih brez kronične ledvične bolezni. Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo smo ugotavljali še zmanjšane vrednosti albuminov. Skupaj z manjšimi vrednostmi celotnega holesterola in holesterola HDL ter povečanimi vrednostmi C-reaktivnega proteinaRP je možna povezava med malnutricijo, vnetjem in aterosklerozo, kar je vse pogosto prisotno pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (15).

VPLIV KRONIČNE LEDVIČNE BOLEZNI NA PROGNOZO BOLNIKOV Z MOŽGANSKO KAPJO

Motnja ledvičnega delovanja ima napovedno vrednost pri mnogih skupinah bolnikov. Zvišana raven serumskega kreatinina poveča tveganje za srčno kap in pomembno poveča umrljivost po preboleli srčni kapi. Motnja ledvičnega delovanja je tudi močan neodvisni napovednik umrljivosti pri bolnikih s kritično ishemijo okončin. Zanimivo je, da so dosedanje raziskave proučevale predvsem srčnožilne dogodke (miokardni infarkt, srčno popuščanje), manj pa povezavo med možgansko kapjo in ledvično funkcijo, o čemer je na voljo malo podatkov. Friedman s sodelavci je ugotovil, da je serumska koncentracija kreatinina neodvisni dejavnik umrljivosti pri bolnikih z možgansko kapjo (16). MacWalter s sodelavci Je v raziskavi ugotovil, da sta bili povečišana vrednost serumske koncentracije kreatinina in znižana vrednost očistka kreatinina pri bolnikih z možgansko kapjo ob sprejemu kazalca tudi za dolgoročno umrljivost, in to neodvisno od starosti, ocene funkcijskega stanja ob možganski kapi, ishemični bolezni srca, arterijski hipertenziji, kajenju ter jemanju diuretikov (17).

V naši raziskavi je kronična ledvična bolezen vplivala na kratkoročni izid (znotrajbolnišnične in 30-dnevne umrljivosti) bolnikov z ishemično možgansko kapjo (18, 19). Pri primerjanju pomena vpliva cistatina C in kreatinina na kratkoročno umrljivost smo ugotovili, da je cistatin C boljši neodvisni napovednik umrljivosti (20). Naši rezultati so podobni tistim, ki so jih Shlipak in sodelavci dobili v raziskavi, v katero so vključili splošno populacijo oseb, starih 65 ali več let. Ugotovili so, da je bolnike z vrednostmi cistatina C ? 1,29 mg/l spremljalo značilno večje (2,27-krat) tveganje za srčno smrt v primerjavi z bolniki, ki so imeli to vrednost manjšo od 0,99 mg/l (21). Velike vrednosti cistatina C so bile tudi neodvisno povezane s tveganjem tako za srčno kot za možgansko kap (21). MacWalter je v raziskavi, v katero je vključil bolnike z ishemično možgansko kapjo in zunajmožgansko krvavitvijo, ugotovil vpliv ledvične funkcije ne le na kratkoročno (> 30 dni), temveč tudi na dolgoročno (7 let) umrljivost. Ledvična funkcija je bila napovednik umrljivosti pri vseh podskupinah možganske kapi, razen pri znotrajmožganski krvavitvi (17).

Podobne rezultate je objavil Tsagalis s sodelavci, ki je v retrospektivni raziskavi ugotovil, da je ledvična funkcija ob sprejemu v bolnišnico neodvisen napovednik dolgoročne (10-letne) umrljivosti in novih srčnožilnih dogodkov (22).

SKLEP

Kronična ledvična bolezen je pogosta pri bolnikih z možgansko kapjo. Bolniki s kronično ledvično boleznijo so starejši in ima jo več žensk kot moških. Bolniki s kronično ledvično boleznijo in možgansko kapjo imajo povečane vrednosti nekaterih dejavnikov tveganja (homocisteina, C-reaktivnega proteina). Pomen dislipidemije pri teh bolnikih pa ni dokončno pojasnjen. V naši raziskavi smo pri njih ugotovili, da imajo zmanjšane vrednosti celotnega in LDL holesterola ter albuminov, kar nakazuje pomen povezave med potekom ateroskleroze in malnutricijo ter vnetjem pri teh bolnikih. Kronična ledvična bolezen pomembno vpliva na oceno bolnikovega nevrološkega funkcijskega stanja ob sprejemu in odpustu. Pomembno je tudi, da vpliva na kratkoročno in dolgoročno umrljivost bolnikov z možgansko kapjo. Cistatin C je kot označevalec ledvičnega delovanja boljši napovedni dejavnik umrljivosti pri teh bolnikihov kot kreatinin.

Glede na dobljene rezultate v naši raziskavi in drugih, menimo, da spadajo bolniki s kronično ledvično boleznijo v zelo ogroženo skupino za srčnožilne dogodke in možgansko kap. Zaradi povečane umrljivosti bolnikov s kronično ledvično boleznijo sta pomembni zgodnja prepoznava te bolezni in preventiva njenega nastanka oziroma napredovanja te bolezni.

Opomba

Raziskovalno delo je delno financirala Agencija za raziskovanje republike Slovenije v sklopu projekta Kronična ledvična odpoved kot nov dejavnik tveganja za možgansko kap (L3-9376).

LITERATURA

• 1.Khaw KT. Epidemiology of stroke. J Neurol Neurosurg Psychhiatry, 1996; 61: 151-6.
• 2.Chong JY, Sacco RL. Risk factors for stroke, assessing risk, and the mass and high-risk aproaches for stroke prevention. V: Continuum: lifelong, learning in neurology. Stroke prevention. AAN, 2005; 11: 18-34.
• 3.National Kidney Foundation: K/DOQI Clinical practice guideline to define chronic kidney disease: Evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis, 2002; 39 (Suppl 1): S1-S266.
• 4.Hojs R, Gorenjak M, Krsnik M, Lainščak M, Lindič J, Meško Brguljan P in sod. Presejalne metode za kronično ledvično bolezen: ocena glomerulne filtracije. ISIS, 2009; 3: 44-6.
• 5.Hojs R, Bevc S, Ekart R, Gorenjak M, Puklavec L. Serum cystatin C as an endogenous marker of renal function in patients with mild to moderate impairment kidney function. Nephrol Dial Transplant, 2006; 21: 1855-62.
• 6.London GM, Drüeke TB. Atherosclerosis and arteriosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int, 1997; 51: 1678-95.
• 7.Hojs R, Hojs-Fabjan T, Pečovnik-Balon B. Atherosclerosis in patients with end- stage renal failure prior to initiation of hemodialysis. Ren fail, 2003; 25: 247-54.
• 8.Culleton BF, Larson MG, Wilson PW, Evans JC, Parfrey PS, Levy D. Cardiovascular disease and mortality in a community-based cohort with mild renal insufficiency. Kidney Int 1999; 56:2214-19.
• 9.Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu C. Chronic kidney disease and the risk of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med, 2004; 351: 1296-305.
• 10.Toyoda K, Fujii K, Fujimi S. Stroke in patients on maintenance hemodialysis: a 22-year single-center study. Am J Kidney Dis, 2005; 45: 1058-66.
• 11.Kobayashi M, Hirawa N, Yatsu K, Kobayashi Y, Yamamoto Y, Saka S in sod. Relationship between silent brain infarction and chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant, 2009; 24: 201-7.
• 12.Koren-Morag N, Goldbourt U, Tanne D. Renal dysfunction and risk of ischemic stroke or TIA in patients with cardiovascular disease. Neurology, 2006; 67: 224-8.
• 13.Hojs Fabjan T. Možganska kap pomen kronične ledvične bolezni in serumskega cistatina C (doktorska dizertacija). Maribor: Univerza v Mariboru, 2007.
• 14.Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Chronic kidney disease, anemia, and incident stroke in a middle-aged, community- based population: The ARIC study. Kidney Int, 2003; 64: 610-5.
• 15.Steinvinkel P, Heimbûrger O, Paultre F, Diczfalusy U, Wang T, Berglund L in sod. Strong association between malnutrition, inflammation and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int, 1999; 55:1899-1911.
• 16.Friedman PJ. Serum creatinine: an independent predictor of survival after stroke. J Intern Med, 1991; 229: 175-9.
• 17.MacWalter RS, Wong SY, Wong YK, Stewart G, Fraser CG, Fraser HW in sod. Does renal dysfunction predict mortality after acute stroke?: A 7-year follow-up study. Stroke, 2002; 33: 1630-35.
• 18.Hojs Fabjan T, Hojs R, Tetičkovič E, Pečovnik-Balon B. Ischaemic stroke impact of renal dysfunction on in-hospital mortality. Eur J Neurol, 2007, 14: 1351-6.
• 19.Hojs Fabjan T, Hojs R. Short term mortality after ischemic stroke the impact of renal dysfunction. Int J Stroke, 2006; 1 (Suppl 1): 67.
• 20.Hojs Fabjan T, Hojs R, Tetičkovič E, Pečovnik-Balon B. Cystatin C and short term mortality risk in patients after ischemic stroke. Eur J Neurol, 2007; 14 (Suppl 1): 167.
• 21.Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R, Fried LF, Seliger SL, Newman AB in sod. Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons. N Engl J Med, 2005; 352: 2049-60.
• 22.Tsagalis G, Akrivos T, Alevizaki M, Manios E, Stamatellopoulos K, Laggouranis A in sod. Renal dysfunction in acute stroke: an independent predictor of long-term all combined vascular events and overall mortality. Nephrol Dial Transplant, 2009; 24: 194-200.