UVOD

Možganska kap in druge možganskožilne bolezni so pomemben vzrok za zbolevnost in umrljivost otrok. Ugotovljena incidenca možganske kapi se pri otrocih giblje od 1,3 do 13,0/100.000 otrok letno, več kot polovica jih je ishemičnih (1, 2, 3). Umrljivost otrok zaradi možganske kapi je še vedno velika, po hemoragičnih kapeh je večja in znaša 8 do 40 %, po ishemičnih pa okoli 16 % zbolelih. Možganska kap spada med deset najpogostnejših vzrokov za umrljivost otrok (4). V nasprotju s splošno razširjenim mnenjem, da nevrološka simptomatika pri večini otrok po kapi popolnoma izzveni, je ugotovljeno, da kar pri dveh tretjinah otrok ostanejo vse življenje nevrološka oviranost in kognitivne motnje. Poleg tega jo ponovno doživi 6,6 do 14 % otrok z ishemično možgansko kapjo, podoben delež je zabeležen tudi pri hemoragičnih kapeh, smrtnost ob ponovitvi pa je večja kot ob njenem prvem pojavu (1, 5). Na dokončno prognozo pri otroku z možgansko kapjo vplivajo predvsem vzročna bolezen ali dejavniki tveganja ali oboje, ki jih skušamo ob postavitvi diagnoze ugotoviti z obširno diagnostično obravnavo in nato z zdravljenjem in sekundarno zaščito preprečiti ponovitve.

OPREDELITEV, VRSTE IN KLINIČNA SLIKA MOŽGANSKE KAPI PRI OTROCIH

Možganska kap pri otrocih se pojavlja v življenjskem obdobju od 30. dne starosti do 18. leta (6). Kot perinatalno obdobje možganske kapi je opredeljena starost od 28. tedna nosečnosti do 28. dne po rojstvu. Ker se nastala kap v perinatalnem obdobju razlikuje tako po incidenci, vzroku, načinu zdravljenja in prognozi, jo v pediatriji obravnavamo posebej (1).

Diagnoza možganske kapi pri otrocih temelji na akutni žariščni nevrološki simptomatiki in ustreznih najdbah na magnetnoresonančni tomografiji (MRT) in magnetnoresonančni angiografiji (MRA). Čas, ki ga Svetovna zdravstvena organizacija (SZO) opredeljuje kot trajanje nevrološke simptomatike, presega 24 ur. Ta časovna opredelitev pa ne ustreza dogajanju v otroškem obdobju, saj pri otrocih s klinično sliko prehodne ishemične motnje (TIA) s slikovnimi preiskavami večkrat dokažemo možgansko kap (1).

Možgansko kap pri otrocih delimo na nepoškodbeno hemoragično in ishemično. Med nepoškodbene hemoragične kapi uvrščamo znotrajmožganske in subarahnoidne krvavitve (4).

K ishemični možganski kapi uvrščamo poleg najpogostnejše arterijske IMK tudi redkejšo trombozo duralnih sinusov in možganskih ven (1).

NEPOŠKODBENA HEMORAGIČNA MOŽGANSKA KAP

Znotrajmožganska krvavitev se pogosteje pojavlja pri otrocih, mlajših od 10 let, subarahnoidna pa je pogostejša pri mladostnikih. Pri večjih otrocih je klinična slika pri znotrajmožganski krvavitvi podobna kot pri odraslih; pojavi se s hudim glavobolom, bruhanjem in hitro napredujočo nevrološko okvaro. V raziskavi, ki je zajela 68 otrok z znotrajmožgansko krvavitvijo, jih je 40 (58,8 %) imelo glavobol in bruhanje, 6 otrok (8,8 %) pa je bilo le čezmerno razdražljivih (7). Prav razdražljivost je lahko edini klinični znak pri dojenčkih in mlajših otrocih, če krvavitev ni blizu motoričnih poti ali možganskega debla (1). Poleg tega je imelo 25 otrok (36,8 %) žariščne ali generalizirane epileptične napade, le 11 (16,2 %) pa izraženo hemiparezo (7).

Kot najpogostnejši ogrožajoči dejavnik za znotrajmožgansko krvavitev so našli arteriovensko malformacijo (AVM) in arteriovensko fistulo pri 32 do 47 % otrok (7, 8). Preostali dejavniki tveganja so bili še: druge žilne nepravilnosti, tumorji in hematološke bolezni (trombocitopenije) ter motnje strjevanja krvi.

Subarahnoidna krvavitev (SAK) zaradi razpočene anevrizme je v otroštvu izjemno redka. Nastane lahko tudi kot posledica drugih prirojenih žilnih nepravilnosti ali zaradi tromboze duralnih sinusov in možganskih ven. Anevrizme pri otrocih lahko nastanejo po poškodbah ali okužbah (npr. glivičnih) (1); njihov pojav se lahko pridruži nekaterim boleznim in sindromom: koarktaciji aorte, avtosomno dominantni policistični ledvični bolezni, Ehlers-Danlosove mu sindromu tipa IV, nevrofibromatozi in fibromuskularni displaziji. Tovrstne anevrizme le redko postanejo simptomatične v prvih dveh desetletjih, čeprav so opisani primeri krvavitev v vseh starostnih obdobjih, največkrat v prvih dveh letih življenja. Za klinično sliko je značilen nenaden in močan glavobol s slabostjo in bruhanjem ter običajno prisotnimi pozitivnimi znaki meningealnega draženja.

ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP

Arterijska ishemična možganska kap

Za klinično sliko arterijske ishemične možganske kapi pri otrocih je značilen pojav žariščnih nevroloških znakov, najpogosteje hemipareze (9). Po hitrosti nastanka klinične slike lahko delno sklepamo o njeni etiologiji. Namreč, ob počasnejšem razvoju žariščnih nevroloških znakov, ki trajajo več kot pol ure, in večkratnem stopenjskem poslabšanju lahko z veliko verjetnostjo sklepamo, da je kap povzročila arteriopatija. In obratno, če se žariščni nevrološki znaki pojavijo nenadno ali v manj kot pol ure, lahko sklepamo na druge vzroke (npr. embolijo) (10). Žariščni nevrološki znaki se pri otrocih z ishemično možgansko kapjo lahko pojavijo le prehodno, običajno pa so prisotni več kot 1 uro (11). Pri dojenčkih pa se ta kap klinično pogosteje kaže s simptomatičnimi epileptični napadi in znaki encefalopatije, medtem ko so žariščni nevrološki znaki le blago izraženi (npr. s povešanjem ustnega kota med jokom, z asimetričnimi gibi okončin) (9).

Za nastanek ishemične možganske kapi pri otrocih obstajajo številni raznoliki vzroki in dejavniki tveganja. Splošno sprejeta in enotna mednarodna klasifikacija o delitvi te kapi glede na etiologijo sicer ne obstaja, toda zaradi boljše preglednosti številnih vzrokov in ogrožajočih dejavnikov smo jo razvrstili v več skupin: možganske vaskulopatije, srčne bolezni (v pediatriji so zlasti pomembne prirojene nepravilnosti srca), hematološke bolezni in protrombotična stanja, okužbe ter druge redke presnovne ali gensko pogojene bolezni (1, 12).

Možganske vaskulopatije, med njimi predvsem arteriopatije, so po novejših raziskavah vse pogostnejši vzročni dejavnik pri nastanku ishemične možganske kapi. K diagnostični prepoznavi žilnih nepravilnosti je prispeval zlasti razvoj neinvazivne magnetnoresonančne angiografije. Delež ugotovljenih nepravilnosti na možganskih arterijah je opisan pri 39 % in celo do 79 % otrok z ishemično možgansko kapjo (13). Med vsemi boleznimi in nepravilnostmi možganskih arterij je najpogostnejša prehodna možganska angiopatija, za katero so značilne unilateralne in segmentne zožitve (stenoze) ali zapore distalnega dela skupne karotidne arterije in/ali začetnih delov sprednje, srednje ali posteriorne možganske arterije (14). Zožitve lahko napredujejo v 3 do 6 mesecih po ishemični možganski kapi, nato pa se začne stanje postopno izboljševati. V to skupino štejemo tudi prehodno možgansko angiopatijo po prebolelih noricah, ki lahko nastane nekaj tednov do 12 mesecev po preboleli okužbi. Hipotetično naj bi virusna okužba sprožila vnetno dogajanje v steni arterije, zato prehodno možgansko angiopatijo nekateri avtorji uvrščajo med primarne vaskulitise osrednjega živčnega sistema (OŽS) z blažjim potekom (1). Za primarno obliko tega vaskulitisa je značilno, da zajema izključno možgansko žilje, brez znakov sistemske vnetne bolezni, medtem ko sekundarni vaskulitisi osrednjega živčnega sistema nastanejo kot zaplet sistemskih avtoimunskih bolezni ali okužb ali pa potekajo v sklopu sistemskih vaskulitisov (1). Med primarnimi vaskulitisi osrednjega živčnega sistema je pogostejši vaskulitis velikih in srednje velikih žil, kjer se poleg žariščnih nevroloških znakov pogosto pojavlja hud glavobol (pri 80 % zbolelih), ki je po opisu večinoma migrenski. Na angiogramih je vidna podobna prizadetost arterij kot pri prehodni angiopatiji, vendar se spremembe pri primarnem vaskulitisu brez zdravljenja slabšajo in možganske kapi se ponavljajo. Primarni vaskulitis malih žil se običajno kaže s splošnimi znaki oslabelosti, utrujenosti, kognitivnim upadom in vedenjskimi motnjami, a z normalnimi angiogrami.

Med vaskulopatijami velja omeniti še bolezen in sindrom Moyamoya. V obeh primerih gre za zožitev, lahko tudi za zaporo (okluzijo) večje možganske arterije, nadomestno pa nastanejo številne drobne kolaterale, ki imajo na angiogramih značilen videz oblačka. V prvem primeru gre za idiopatične napredujoče zožitve arterij, sama bolezen pa se pojavlja predvsem pri azijski populaciji. Pri sindromu Moyamoya so vzroki za progresivne zožitve heterogeni (poobsevalna vaskulopatija, nevrofibromatoza tipa 1, lahko tudi protrombotične motnje (13).

V otroškem obdobju so pogosto opisane tudi disekcije (razslojitve) karotidne in vertebralne arterije, ki lahko nastanejo spontano ali po poškodbi glave in vratu (13).

Bolezni srca naj bi povzročale do 25 % ishemičnih možganskih kapi pri otrocih, ki nastanejo pogosto v povezavi s prirojeno kompleksno cianotično srčno napako in pridruženim desno-levim spojem (1). Običajno gre za embolično kap; embolusi lahko izvirajo iz preddvorov (nastanejo npr. zaradi okvare preddvornega pretina s pljučno hipertenzijo), prekatov (npr. okvara pretina v prekatih s pljučno hipertenzijo) ali arterij (npr. pulmonalna arterio-venska fistula). Ishemična možganska kap lahko nastane kot zaplet bolezni zaklopk (prirojenih in pridobljenih) ali miokarda in pri motnjah srčnega ritma. Tabela 1 navaja nekatere prirojene srčne napake in druge bolezni srca, ki so opisane v povezavi z možgansko kapjo v pediatričnem obdobju.

Izmed hematoloških bolezni je najpogosteje omenjena bolezen srpastih celic, ki se lahko kaže s ponavljajočimi se kapmi. V Sloveniji tovrstne ishemične možganske kapi pri otrocih še nismo srečali. Pogosteje se srečamo s kapjo, ki lahko nastane kot zaplet mieloproliferativnih bolezni, zlasti če sta prisotni izrazita policitemija in trombocitoza, pri levkemijah pa kot posledica osnovne bolezni ali zapleta zdravljenja. Vtis je, da so pri nastanku ishemične možganske kapi pomembna tudi različna protrombotična stanja, ki jih ugotavljamo pri 20 do 50 % otrok z arterijsko obliko te kapi in pri 33 do 99 % otrok s trombozo duralnih sinusov in možganskih ven (15). Najpogostnejša protrombotična stanja, ki so jih ugotavljali pri otrocih z ishemično možgansko kapjo, so: zmanjšana aktivnost antitrombina III, pomanjkanje proteinov C in S, neodzivnost na aktivirani protein C (APC), mutacjie v genu za faktor V Leiden (G1691A), mutacija v genu za protrombin (G20210A) in mutacija v genu za metiltetrahidrofolat-reduktazo (MTHFR) (C677T) ter povečani vrednosti antifosfolipidnih protiteles in lipoproteina (a). Ugotovitev posameznega protrombotičnega stanja še ne razloži nastanka ishemične možganske kapi in večinoma ne pomeni velikega tveganja, ki pa se poveča, če je omenjenemu stanju pridružena angiopatija ali srčna bolezen ali če ima posameznik več protrombotičnih stanj hkrati (16).

V pediatriji zasledimo lahko tudi presnovne in genske bolezni, ki so lahko povezane z nastankom ishemične možganske kapi: homocistinurija, Fabryjeva bolezen, mitohondrijske bolezni (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke - MELAS, Kearns-Sayrejev sindrom), nevrofibromatoza tipa I in druge redkejše bolezni (Sneddonov ali Susacov sindrom) (1).

Ishemična možganska kap neznanega vzroka pri otrocih (kriptogena oblika)

Kljub obširno opravljeni diagnostiki ostane vsaj pri 30 % otrok z arterijsko ishemično možgansko kapjo vzrok nepojasnjen. Taki primeri so opredeljeni, da so neznanega vzroka, poimenovani tudi kriptogena ishemična možganska kap (1, 6). Pri mlajših odraslih z ishemično možgansko kapjo neznanega vzroka so s kontrastno transtorakalno ehokardiografsko preiskavo ugotovili odprto ovalno okno (OOO) kar pri 40 do 50 % bolnikov v primerjavi s kontrolno skupino, v kateri ga je imelo 10 do 15 % zdravih preiskovancev (17). Zatem so ugotavljali tudi statistično značilno večjo prevalenco odprtega ovalnega okna pri mlajših odraslih z ishemično možgansko kapjo neznanega vzroka v primerjavi s skupinama z znanim vzrokom ali s starejšimi bolniki z ishemično možgansko kapjo (18). Na teh ugotovitvah je bila osnovana hipoteza, da je odprto ovalno okno pot za krvne strdke po mehanizmu paradoksne embolije ali mesto nastajanja krvnih strdkov, ki embolizirajo v možgane. Vloga in povezanost odprtega ovalnega okna z nastankom ishemične možganske kapi neznanega vzroka pri otrocih še ni raziskana. Za prvi dve desetletji življenja so znani le podatki avtopsijske raziskave, v kateri so ugotovili odprto ovalno okno pri 34,3 % preiskovancev (19). Poročajo o nekaj kliničnih primerih in manjših skupinah otrok, pri katerih obstaja možnost paradoksne embolije skozi odprto ovalno okno kot vzrokom za ishemično možgansko kap pri otrocih (20). Zaradi pomanjkanja raziskav še nimamo smernic, kako diagnostično ali terapevtsko obravnavati otroka z ishemično možgansko kapjo in sumom na odprto ovalno okno (1).

Tromboza duralnih sinusov in možganskih ven

Med ishemične možganskožilne dogodke uvrščamo tudi trombozo duralnih sinusov in možganskih ven, ki se pojavljajo redkeje kot arterijska ishemična možganska kap. Ugotovljena incidenca je 0,3 na 100.000 otrok letno (1). Klinična slika ni značilna, običajno je prisoten močan glavobol, pogoste so konvulzije in pridruženi znaki povišanega intrakranialnega tlaka. Ob zapletenem poteku lahko pride do ishemičnega infarkta, znotrajmožganske krvavitve, subduralnega hematoma ali subarahnoidne krvavitve. Velikokrat je pri nastanku tromboze prisotno več ogrožajočih dejavnikov hkrati, med pogostejšimi pa so: okužba (vnetje srednjega ušesa, meningitis), diabetična ketoacidoza, levkemija in zdravljenje z L- asparaginazo. Pri eni do dveh tretjinah otrok s trombozo so ugotovili tudi protrombotična stanja: pomanjkanje proteina C in S, antitrombina, homozigotno stanje za mutacijo C677T v genu MTHFR (1).

ZDRAVLJENJE MOŽGANSKOŽILNIH BOLEZNI PRI OTROCIH

Pri sumu na možgansko kap moramo otroku zagotoviti splošno podporno zdravljenje in ga v primeru poglabljanja motnje zavesti sprejeti v enoto za intenzivno terapijo, hkrati pa mu zagotoviti nujno urgentno slikovno diagnostiko možganov in možganskega žilja.

Ne glede na vrsto kapi moramo s podpornim zdravljenjem zagotoviti: primerno oksigenacijo, normotermijo in normoglikemijo, vendar zvišanega arterijskega tlaka v začetnem obdobju agresivno ne znižujemo. Če se pojavijo konvulzije, jih moramo po protokolu za prolongirane epileptične napade takoj prekiniti (4).

Pri hemoragični kapi je treba poleg vsega navedenega bolnika čim prej napotiti k nevrokirurgu, in sicer zaradi morebitnega kirurškega zdravljenja ali potrebe po kontinuiranem merjenju intrakranialnega tlaka.

Pri akutnem zdravljenju ishemične možganske kapi pri odraslih smo v zadnjem desetletju priča precejšnjemu napredku, ki je zlasti viden v organizaciji enot zmožnih trombolize. Napredovale so tudi raziskave, ki ponujajo dokaze o izbiri sekundarne zaščite. Žal je na področju pediatrije še vedno izrazito občutno pomanjkanje raziskav, ki bi z dokazi podprle izbiro zdravljenja tako v akutnem obdobju kot za primarno in sekundarno zaščito. Do sedaj je bilo objavljenih le troje smernic za zdravljenje otrok po ishemični možganski kapi: smernice American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines CHEST, American Heart Association/American Stroke Council AHA/ASC) in smernice Paediatric Stroke Working Group, ki deloma temeljijo na izkušnjah in mnenju strokovnjakov ter na ekstrapolaciji zdravljenja odraslih, v manjšem deležu pa so podprte tudi z dokazi (1, 2). Nekatera navodila v različnih smernicah se medsebojno tudi razlikujejo, medtem ko so nekatera skupna vsem. Tako so o arterijski disekciji (razslojitvi) enotna o tem, da je potrebno šestmesečno zdravljenje s heparinom ali nizkomolekularnimi heparini. Za druge vrste arteriopatij svetujejo zaščito z Aspirinom po 1 do 5 mg/kg telesne teže. Po drugih vrstah IMK nekateri priporočajo Aspirin, drugi pa 5 do 7 dni antikoagulantnega zdravljenja s heparinom v akutnem obdobju, nato zdravljenje z Aspirinom. Po kardioemboličnih dogodkih svetujejo enako antikoagulantno zdravljenje kot pri disekciji arterije.

Smernice zaenkrat odsvetujejo trombolizo s tPA pri otrocih z ishemično možgansko kapjo, razen če zdravljenje poteka po dobro izdelanih študijskih protokolih. Takšno mnenje je sledilo po objavljeni ameriški raziskavi, kjer je približno 1,6 % otrok z ishemično možgansko kapjo prejelo trombolitično zdravljenje s tPA, izhod pa je bil slabši kot pri preostalih zdravljencih (21). Za dokončno mnenje bodo potrebne nadaljnje dobro zastavljene raziskave.

NAŠE IZKUŠNJE Z ISHEMIČNO MOŽGANSKO KAPJO PRI OTROCIH V OBDOBJU OD 2005 DO 2009

V letih 2005 do vključno 2009 smo na Kliničnem oddelku za razvojno, otroško in mladostniško nevrologijo Pediatrične klinike v Ljubljani obravnavali 26 otrok (13 deklic in 13 dečkov) z ishemično možgansko kapjo. Stari so bili od 10 mesecev do 17 let, (slika 1).

Januarja 2005 smo uvedli enoten diagnostični protokol, ki omogoča prepoznavo do sedaj znanih vzrokov in ogrožajočih dejavnikov za nastanek ishemične možganske kapi (tabela 2).

Pri 11 otrocih vzroka za ishemično možgansko kap nismo prepoznali: 7 (27 %) otrok je imelo različne vaskulopatije, pri 2 (8 %) so ishemično možgansko kap povzročili kardioembolizmi ob kompleksnih cianotičnih srčnih hibah, pri 1 (4 %) otroku je možganska kap nastala kot posledica borelijske okužbe osrednjega živčevja, pri 1 (4 %) smo ugotovili Susacov sindrom. Pri 15 otrocih vzroka za ishemično možgansko kap nismo opredelili, vendar smo pri 6 ugotovili, kot edini dejavnik tveganja, eno od protrombotičnih stanj: zvišano raven lipoproteina (a), jemanje oralnega kontraceptiva, zdravljenje levkemije z L-asparaginazo, homozigotno stanje za mutacijo C677T v genu MTHFR in pomanjkanje faktorja XII. Rezultate ponazarja slika 2.

Od 26 otrok je eden v akutnem obdobju umrl, 15 otrok (57 %) je popolnoma okrevalo, pri 9 (34 %) je ostala blaga ali zmerna hemipareza in pri enem hujša (3,8 %). Pri dveh se je posledično razvila epilepsija (7,6 %), oba imata še vedno težave tudi zaradi disfazije.

SKLEP

Možganskožilne bolezni so v otroštvu redke, vendar kljub temu pomemben vzrok za zbolevnost in umrljivost otrok. Vzroki in ogrožajoči dejavniki za nastanek ishemične možganske kapi pri otrocih so številni in raznoliki, zaradi česar je potrebna zahtevna diagnostična obravnava. Le s prepoznavo vzročne bolezni ali ogrožajočih dejavnikov ali obojega bosta lahko uspešna zdravljenje in sekundarna zaščita. Obenem potrebujemo dodatne raziskave, ki bi dale dovolj dokazov za izbiro optimalnega zdravljenja otrok in sekundarne zaščite po možganski kapi.

LITERATURA

• 1.Roach SE, Golomb MR, Adams R, Biller J, Daniels S, deVeber G in sod. Management of stroke in infants and children. A scientific statement from a special writing group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke, 2008; 39: 2644-91.
• 2.Paediatric Stroke Working Group. Stroke in childhood: clinical guidelines for diagnosis, management, and rehabilitation, 2004. http:// www.rcplondon.ac.uk/ pubs/ books/ childhood stroke/.
• 3.Giroud M, Lemesle M, Gouyon JB, Nivelon JL, Milan C, Dumas R. Cerebrovascular disease in children under 16 years of age in the city of Dijon, France: a study of incidence and clinical features from 1985 to 1993. J Clin Epidemiol, 1995; 48: 1343-8.
• 4.Pappachan J, Kirkham FJ. Cerebrovascular disease and stroke. Arch Dis Child, 2008; 93: 890-8.
• 5.Straeter R, Becker S, Eckardstein A, Heinecke A, Gutsche S, Junker R in sod. Prospective assessment of risk factors for recurrent stroke during childhood a 5-year follow up study. Lancet, 2002; 360: 1540-5.
• 6.Lynch JK, Hirtz DG, deVeber G, Nelson KB. Report of the National Institute of Neurological Disorders and stroke workshop on Perinatal and childhood stroke. Pediatrics, 2002; 109: 116-23.
• 7.Al-Jarallah A, Al-Rifai MT, Riela AR, Roach ES. Nontraumatic brain hemorrhage in children: etiology and presentation. J Child Neurol, 2000; 15: 284-9.
• 8.Meyer-Heim AD, Boltshauser E. Spontaneus intracranial haemorrhage in children: aetiology, presentation and outcome. Brain Dev, 2003; 25: 416-21.
• 9.Zimmer JA, Garg BP, Williams LS, Golomb MR. Age related variation in presenting signs of childhood arterial ischemic stroke. Pediatr Neurol, 2007; 37: 171-5.
• 10.Braun KP, Rafay MF, Uiterwaal CS, Pontigon AM, DeVeber G. Mode of onset predicts etiological diagnosis of arterial ischemic stroke in children. Stroke, 2007; 38: 298-302.
• 11.Barišić N, Bašnec A, Bešenski N. Cerebrovaskularne bolesti. V: Barišić N. Pediatrijska nevrologija. Medicinska naklada Zagreb, 2009: 535-63.
• 12.Wraige E, Pohl KRE, Ganesan V. A proposed classification for subtypes of arterial ischaemic stroke in children. Dev Med Child Neurol, 2005; 47: 252-6.
• 13.Ganesan V, Prengler M, McShane MA, Wade AM, Kirkham FJ. Investigation of risk factors in children with arterial ischemic stroke. Ann Neurol, 2003; 53: 167-73.
• 14.Sebire G. Transient cerebral arteriopathy in childhood. Lancet, 2006; 368: 8-10.
• 15.Barnes C, DeVeber G. Prothrombotic abnormalities in childhood in ischaemic stroke. Thromb Res, 2006; 118: 67-74.
• 16.Amlie-Lefond C, Sebire G, Fullerton HJ. Recent developments in childhood stroke. Lancet Neurol, 2008; 7: 425-35.
• 17.Lechat P, Mas JL, Lascault G in sod. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. N Eng J Med, 1988; 318(18): 1148-1152.
• 18.Overell JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta- analysis of case control studies. Neurology, 2000; 55 (8): 1172-9.
• 19.Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life: an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc, 1984; 59: 17-20.
• 20.Benedik MP, Zaletel M, Pečarič Meglič N, Podnar T. Patent foramen ovale and unexplained ischemic cerebrovascular events in children. Catheterization and Cardiovascular Interventions, 2007; 70: 999-1007.
• 21.Janujua N, Nasar A, Lynch JK, Qureshi AI. Thrombolysis for ischemic stroke in children: data from the nationwide inpatient sample. Stroke, 2007; 38. 1850-4.