UVOD

Genski dejavniki so lahko pomembni vzroki pri nastanku možganskožilnih boleznih (MŽB). To potrjujejo raziskave o pomenu družinske obremenjenosti in monogenske oblike teh bolezni, ki pa imajo relativno majhen delež v epidemiologiji možganskožilnih bolezni, katere so večinoma posledica kompleksne interakcije med številnimi genskimi in okoljskimi dejavniki. Kljub kopičenju podatkov o pomenu genske variabilnosti in sprememb v genomu na globalni ravni (transkriptomika, proteomika) pa raziskovalnih spoznanj še niso prenesli na klinično uporabne biooznačevalce.

DRUŽINSKA OBREMENJENOST

Sistematičen pregled objav o vplivu družinske obremenjenosti (1) je pokazal, da imajo monozigotni dvojčki 1,65-krat povečano tveganje za možgansko kap v primerjavi z dizigotnimi in da družinska anamneza poveča tveganje za možgansko kap 1,76-krat. Nekatere raziskave (1) kažejo, da obstaja povečano tveganje, če so sorodniki zboleli za možganskožilno boleznijo že mladi in če je stopnja družinske obremenjenosti večja (npr. utrpela sta jo oba starša).

Družinsko obremenjenost delimo na tri kategorije glede na povečano tveganje (2). Njena analiza, je pokazala, da osebe z največjim tveganjem spremlja 4-krat večja možnost nastanka možganske kapi kot drugi dve kategoriji (3). S sistematičnim in strukturiranim zajemom družinske anamneze je torej mogoče ugotoviti osebe s povečanim tveganjem za možganskožilno bolezen (kompleksne multifaktorske etiologije), hkrati pa je tudi ključen za prepoznavo oseb z monogensko genetično nagnjenostjo.

MONOGENSKA NAGNJENOST ZA MOŽGANSKOŽILNE BOLEZNI

Ocenjujejo, da delež monogenskih oblik ne presega 1 % etiologije možganskožilnih bolezni. Kljub temu je njihovo prepoznavanje ključno za klinično vodenje bolnikov, genetsko svetovanje in diagnostiko ogroženosti družinskih članov ter za reprodukcijske namene in tudi razumevanje patogeneze možganskožilnih bolezni.

Pri identifikaciji monogenskih oblik možganskožilnih bolezni je pomembno, da je zajem družinske anamneze opravljen kakovostno. Enako velja za usmerjeno klinično analizo nevroloških in nenevroloških simptomov in znakov, značilnih za posamezne bolezni. Pri večini monogenskih oblik možganskožilne bolezni je smiselno narediti molekularno genetsko diagnostiko (4).

Monogenski vzroki za ishemično možgansko kap (5, 6)

Bolezni majhnih žil

CADASIL

Za možgansko (cerebralno) avtosomno dominantno arteriopatijo s subkortikalnimi infarkti in levkoencefalopatijo (CADASIL) so značilni prehodni ishemični napadi (TIA) in možganska kap pred 60. letom (85 % bolnikov), migrenski glavoboli (35 %), progresivni kognitivni upad (60 %) in psihiatrične motnje (30 %). Pri do 10 % bolnikov se lahko pojavijo epileptični napadi.

Potek bolezni je močno variabilen, celo znotraj družin; traja okoli 23 let, običajna starost ob smrti pa je 60 let.

Klinično je dostopna molekularno genetska diagnostika; analitična senzitivnost ugotavljanja mutacij v genu NOTCH3 pa presega 90 %.

Pogostnost mutacij je 1,98 na 100.000 odraslih.

CARASIL

Možganska (cerebralna) avtosomno recesivna arteriopatija s subkortikalnimi infarkti in levkoencefalopatijo (CARASIL) je značilna predvsem za japonsko populacijo. Nevrološkim simptomom so pridružene ortopedski zapleti in alopecija.

Ta bolezen je posledica mutacij v genu HTRA1.

CEREBRORETINALNA VASKULOPATIJA IN HERNS

Mikroangiopatija osrednjega živčnega sistema v kombinaciji z vaskularno retinopatijo sta poglavitni značilnosti cerebroretinalne retinopatije in hereditarne endotelopatije z retinopatijo, nefropatijo in možgansko kapjo (HERNS). Dodatna značilnost obeh bolezni so subkortikalne lezije z okolišnim edemom, tipično v frontoparietalni beli možganovini.

Klinični simptomi so: progresivna izguba vida, glavobol, epileptični napadi, žariščni nevrološki izpadi in progresivni kognitivni upad. Pojavijo se nenadoma (kot pri možganski kapi), običajno v tretjem ali četrtem desetletju, najpogosteje kot slepa pega.

Bolezni sta povezani z mutacijami v genu TREX1.

Bolezni velikih žil

EHLER-DANLOSOV SINDROM TIPA IV

Žilna oblika Ehler-Danlosovega sindroma (EDS) tipa IV je avtosomno dominantna bolezen z veliko penetranco. Za diagnozo sta potrebna vsaj dva od glavnih večjih (major) kriterijev: ruptura arterije, črevesja ali maternice (med nosečnostjo) in družinska anamneza žilnega Ehler-Danlosovega sindroma. Diagnozo podpira še eden ali več dodatnih manjših (minor) kriterijev, kot so nagnjenost k podpludbam, tanka prosojna koža, značilen videz obraza (tanke ustnice, majhna brada, droben nos, velike oči) in hipermobilnost majhnih sklepov. Možganskožilni zapleti Ehler-Danlosovega sindroma tipa IV so intrakranialne anevrizme, arterijske disekcije in spontane rupture večjih in srednje velikih arterij. Zapleti se razvijejo pri okoli 10,5 % bolnikov s tem sindromom v srednji starosti okoli 33 let.

Bolezen je posledica mutacij v kolagenu COL3A1. Laboratorijska diagnostika temelji na testiranju DNK (analitična senzitivnost prek 90 %) ali na biokemičnem testiranju (proteinska analiza iz kultiviranih kožnih fibroblastov).

Prevalenca Ehler-Danlosovega sindroma tipa IV je okoli 1 : 250.000.

MARFANOV SINDROM

Marfanov sindrom je avtosomno dominantna dedna bolezen. Če družinski člani nimajo te bolezni, so za diagnozo potrebni glavni major klinični kriteriji s prizadetostjo vsaj dveh organskih sistemov in prisotnost minor kriterija v tretjem organu. Glavni kriteriji so dilatacija ali disekcija aorte v višini Valsalvovih sinusov, ektopija leče, ektazija dure in prisotnost štirih od osmih značilnih skleletnih znakov.

Pogostnost možganskožilnih zapletov pri Marfanovem sindromu znaša okoli 3,5 %, pri čemer so najpogostnejši prehodni ishemični napad (2 %), možganska kap (0,4 %), infarkt hrbtenjače (0,4 %) in subduralni hematom (0,4 %).

Marfanov sindrom je posledica mutacij v genu FBN1. Analitična senzitivnost testa DNK je od 70 do 90 %. Prevalenca Marfanovega sindroma je 1 : 5.000 do 1 : 10.000.

ELASTIČNI PSEVDOKSANTOM

Elastični psevdoksantom (pseudoxathoma elasticum PXE) je avtosomno recesivno dedna bolezen veziva, za katero je značilna kalcifikacija elastičnih vlaken v koži, očesu, ožilju in srcu ter prebavilih. Značilne so rumenkaste papule na koži (lateralni predel vratu) in angioidne spremembe na mrežnici.

Fokalna možganska ishemija pri elastičnem psevdoksantomu je predvsem posledica prizadetosti zlasti večjih, redkeje manjših žil.

Lahko je posledica mutacij v genu ABCC6. Analitična senzitivnost testa DNK je okoli 80 %. Diagnostična je tudi kožna biopsija prizadetega območja.

Prevalenca elastičnega psevdoksantoma je od 1 : 25.000 do 1 : 100.000.

Bolezni, ki prizadenejo majhne in velike žile

FABRYJEVA BOLEZEN

To je recesivna bolezen, vezana na kromosom X. Nastane kot posledica zmanjšane encimske aktivnosti alfa-galaktozidaze, kar vodi v lizosomsko kopičenje globotriaozilceramida v različnih organih. Za bolezen je značilno, da se pri moških začne že v otroštvu ali adolescenci z napadi bolečin v okončinah, kožnimi spremembami (angiokeratomi), hipohidrozo, motnjavami roženice in leče ter proteinurijo.

Možganskožilni zapleti se pojavijo pri okoli 13 % bolnikov in se lahko kažejo kot prehodni ishemični napad, ishemija ali anevrizma bazilarne arterije, hemiplegija, hemianestezija, afazija, prizadetost labirinta ali možganska krvavitev. Fabryjevo bolezen so ugotovili pri 4,9 % moških in 2,4 % žensk s kriptogeno možgansko kapjo v starosti 18 do 55 let.

Bolezen je posledica mutacij v genu GLA. Analitična senzitivnost testa DNK je velika (> 95 %). Zelo zanesljiva diagnostična metoda je določanje encimske aktivnosti v krvi.

Incidenca bolezni je okoli 1 : 80.000.

HOMOCISTINURIJA

Homocistinurija je avtosomno recesivna bolezen, ki je najpogosteje posledica zmanjšane encimske aktivnosti cistationin beta-sintaze (CBS). Za bolezen so značilni mentalna retardacija, ektopija leče ali močna miopija ali obe, skeletne nepravilnosti (čezmerna telesna višina in dolžina okončin) in trombembolije s pomembno klinično variabilnostjo.

Delež možganskožilnih zapletov dosega tretjino med trombemboličnimi dogodki pri homocistinuriji.

Pomembna je zgodnja diagnoza, ki mora biti podprta z biokemičnimi meritvami (raven homocisteina v plazmi in seču ter kompletnega homocisteina in metionina v plazmi) in testom DNK (ki ima analitično senzitivnost > 95 %).

Prevalenca bolezni je med 1 : 200.000 in 1 : 335.000.

Embolični vzroki za možgansko kap

DRUŽINSKE KARDIOMIOPATIJE IN DISRITMIJE

Embolična možganska kap in prehodni ishemični napad sta lahko zapleta različnih oblik kardiomiopatij (povezanih z atrijsko fibrilacijo) ali nekaterih oblik primarnih aritmij. Bolniki obe družinski bolezni največkrat dedujejo avtosomno dominantno in obe sta povezani s številnimi geni.

MELAS

Mitohondrijska encefalopatija z laktacidozo in možganski kapi podobnimi epizodami (MELAS) se običajno začne med drugim in desetim letom starosti. Zanjo so značilni generalizirani tonično-klonični napadi, ponavljajoči se glavoboli, anoreksija in ponavljajoče se bruhanje. Napadom so pogosto pridruženi prehodna hemipareza in kortikalna slepota. Možganski kapi podobne epizode so lahko povezane z motnjami zavesti in se lahko ponavljajo.

MELAS je lahko posledica mutacij v različnih genih v mitohondrijskem genomu, najpogosteje v genih MT-TL1 in MT-ND5 (analitična senzitivnost > 90 %). Zaradi heteroplazmije je pri nekaterih primerih treba poiskati mutacijo v skeletni mišici, fibroblastih, lasnih foliklih ali sečnem sedimentu.

Prevalenca je okoli 10/100.000.

Možganski kavernomi in njihovi monogenski vzroki

Možganski kavernomi so žilne nepravilnosti, sestavljeni iz tesno zbitih povečanih kapilarnih kanalov (kavern) z enojnim slojem endotelija brez vmesnega možganskega parenhima oziroma žilnih elementov.

Okoli 25 % oseb z možganskimi kavernomi nima nikoli nevroloških težav. Pri preostalih pa so lahko povezani z možgansko krvavitvijo v 10 do 30 %, epileptičnimi napadi v 40 do 50 %, žariščnimi nevrološkimi izpadi v 10 do 45 % in z glavobolom v 5 do 1 %.

Pri okoli 50 % bolnikov se možganski kavernomi pojavljajo družinsko (pogosteje so multipli) in so povezani z avtosomno dominantno gensko nagnjenostjo. Ugotovljeni so bili trije geni: KRIT1 (30 do 40 %), CCM2 (20 %) in PDCD10 (10 do 20 %), zato je mogoče opraviti test DNK.

Pogostnost možganskih kavernomov v splošni populaciji je okoli 0,5 %.

Monogenski vzroki za ishemično kap ali možgansko krvavitev

Srpastocelična anemija

Osebe s srpastocelično anemijo (avtosomno recesivno genetsko nagnjenostjo) lahko razvijejo tako ishemično kap kot možgansko krvavitev, okoli 25 % jih je nosilcev hemoglobina SS, 10 % pa hemoglobina SC do starosti 45 let.

Odločitev za analizo mutacij v genu HBB je odvisna od etničnega izvora preiskovane osebe.

Srpastocelična anemija je pogostejša pri afriških, mediteranskih in indijskih populacijah ter populacijah Srednjega vzhoda.

Hereditarna hemoragična teleangiektazija

Hereditarna hemoragična teleangiektazija (HHT) (ali Osler-Weber-Rendujeva bolezen) je avtosomno dominantno dedna. Zanjo so značilne mukokutane telengiektazije, močne ponavljajoče se krvavitve iz nosu, krvavitve iz prebavil in pojavljanje žilnih nepravilnosti v pljučih in možganih. Pogostnost žilnih nepravilnosti v osrednjem živčnem sistemu je okoli 11 %, okoli 2,1 % bolnikov s to boleznijo pa razvije intrakranialno krvavitev (v srednji starosti 24,5 let).

Hereditarna hemoragična teleangiektazija je lahko posledica mutacij v vsaj 5 genih, ki se v genih ENG, ALK1 in SMAD4 pojavijo v okoli 80 do 85 %.

Incidenca bolezni je okoli 1 : 10.000.

Bolezen Moyamoya

Nenadna hemiplegija, epileptični napadi, senzorični izpadi, nehoteni gibi in glavobol so najpogostnejši klinični znaki bolezni Moyamoya. Pri odraslih so pogostnejše možganske krvavitve. Bolezen se lahko pri 10 % pojavlja družinsko. Genov za bolezen še niso odkrili, ugotovili pa so območja na kromosomih 3, 17 in 8, kjer se geni najverjetneje nahajajo.Bolezen je pogosta v Aziji, predvsem na Japonskem, sicer je redka.

Možganska amiloidna angiopatija

Možganska (cerebralna) amiloidna angiopatija (CAA) je avtosomno dominantna bolezen z različnimi oblikami, ki se ločijo po kliničnih, patoloških, biokemičnih in genskih značilnostih (tabela 1).

GENETSKI BIOOZNAČEVALCI ZA MOŽGANSKOŽILNO BOLEZEN

Genetska variabilnost

Posamezni monogenski vzroki so sicer pomemben dejavnik tveganja za možganskožilno bolezen (MŽB) v prizadetih družinah, vendar kot skupina pomembneje ne vplivajo na etiologijo na ravni javnega zdravja.

Potencialno bi lahko v tem smislu pomembno prispevala genetska variabilnost v genomu. V ta namen so opravili številne asociacijske raziskave: v več kot 674 raziskavah je bilo analiziranih prek 363 kandidatnih genov. Večina genov še ni dovolj raziskana, zato ne moremo zanesljivo oceniti njihovega prispevka k možganskožilni bolezni. Toda nekateri geni izpričujejo statistično pomembno, a praviloma majhno (1 < RR> 2) soudeležbo v tveganju. S simulacijami so ocenili, da bi lahko z analizo genetske variabilnosti v 6 do 8 genih (z RR okoli 2) lahko dosegli napovedno vrednost testa, ki bi bila uporabna v vsakodnevni klinični praksi. Med analizo so bili posamezni učinki genov medsebojno neodvisni in aditivni oziroma multiplikativni.

Različne '-omske' metode

Analiza mutacij pri monogenskih boleznih in genetske variabilnosti v kandidatnih genih za možganskožilno bolezen niso edini potencial, ki jih ponuja genom kot možne biooznačevalce. Številne raziskave globalne genske ekspresije v vzorcih možganov ali krvi bolnikov z možganskožilno boleznijo (v primerjavi z zdravimi) kakor tudi pri živalih s to boleznijo so pokazali razlike med gensko ekspresijo v desetinah genov (7). Potrebne so dodatne translacijske raziskave, ki bodo ta in druga bazična spoznanja (proteomiko, metabolomiko, epigenomiko) prenesla na klinično uporabne biooznačevalce.

SKLEP

Na današnji stopnji znanja sta za zdravljenje možganskožilnih bolezni potrebni sistematična ocena družinske obremenjenosti in identifikacija monogenskih bolezni, povezanih z obravnavano boleznijo. Kljub temu, da družinska obremenjenost in monogenska bolezen sorazmerno malo vplivata na nastanek možganskožilne bolezni, je ocena njune stopnje zelo pomembna za bolnike in njihove družinske člane (zlasti za primarno, sekundarno in terciarno preprečevanje). V prihodnosti pričakujemo razvoj genomskih bioznačevalcev, ki vključujejo analizo genetske variabilnosti, transkriptomske, proteomske in druge globalne '-omske' razlike, specifične za možganskožilne bolezni.

LITERATURA

• 1.Flossmann E, Schulz UG, Rothwell PM. Systematic Review of Methods and Results of Studies of the Genetic Epidemiology of Ischemic Stroke, 2004; 35: 212-227.
• 2.Scheuner MT, Wang SJ, Raffel LJ, Larabell SK, Rotter JI. Family history: a comprehensive genetic risk assessment method for the chronic conditions of adulthood. Am J Med Genet, 1997, vol. 71 (3): pp. 315-24.
• 3.Mercy Mvundura, Henraya McGruder, Muin J Khoury, Rodolfo Valdez, Paula W Yoon. Family History as a Risk Factor for Early-Onset Stroke/Transient Ischemic Attack among Adults in the United States. Public Health Genomics, 23. marec 2009. (v tiskanju)
• 4.Rudolf G, Peterlin B. Uporaba DNK genetskega testa v medicini. Zdrav Vestn, 2009; 78: 65-71.
• 5.Dichgans M, Meschia JF. Cerebrovascular disorders. V: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR (ur). Emery and Rimoin's Principles and practice of medical genetics. 5th ed. Philadelphia: Churchil Livingstone; 2007: 2856-2878.
• 6.Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD) and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, MD), {9.02.2010}. World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
• 7.Mitsios N, Saka M, Kruoinski J in sod. A microarray study of gene and protein regulation in human and rat brain following middle cerebral artery occlusion. BMC Neuroscience, 2007; 8: 93.