POVZETEK

Možganska kap je življenjsko ogrožajoče stanje, ki posledično lahko povzroči trajne nevrološke okvare, zaplete in smrt. Je glavni vzrok invalidnosti pri odraslih bolnikih v ZDA in Evropi ter drugi najpogostnejši vzrok smrtnosti po vsem svetu. Možgansko kap je mogoče preprečiti in ozdraviti. V zadnjih dveh desetletjih je vse več dokazov razveljavilo tradicionalno prepričanje, da je možganska kap le posledica staranja prebivalstva z neizogibno posledico, kot sta smrt ali huda invalidnost. Vse več je tudi dokazov, da obstajata učinkovita primarna in sekundarna preventiva. Izboljšalo se je prepoznavanje dejavnikov tveganja, obstaja tudi veliko potrdil o učinkovitem zdravljenju, vendar samo na začetku po pojavu simptomov. V zadnjih letih se je izboljšalo razumevanje procesov zdravstvene oskrbe, ki prispevajo k boljšemu izidu zdravljenja. Pri pomoči ljudem z nenadnim pojavom znakov akutne možganske kapi se je uveljavilo tudi učinkovito orodje za njeno prepoznavo, in sicer akronim GROM (Govor Roka Obraz Minuta), ki ga uporabljamo za osveščanje laične javnosti o simptomih te kapi. Dokazano je, da intravenska tromboliza izboljša izid zdravljenja pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo, če so zdravljeni v prvih 3 urah. Ta čas se je sedaj podaljšal na 4,5-urno časovno okno, vendar pri še selektivnejši skupini bolnikov. Za varno izvajanje tega načina zdravljenja akutne ishemične možganske kapi (zaenkrat je edini dokazano učinkovit) so zasnovali projekt, imenovan Varna implelementacija trombolize pri ishemični možganski kapi (Safe Implementation in Thrombolysis of Stroke – SITS). Uvedli so ga na pobudo Švedske in nato skandinavskih držav v poznih 90-tih letih, pred desetimi leti pa so njegovo uporabo razširili, ko je postal mednarodna organizacija SITS International za spremljanje učinkovitosti zdravljenja akutne možganske kapi s trombolizo. Slovenija spada med pionirske uporabnike tovrstnega zdravljenja, saj je bila povabljena k sodelovanju že na samem začetku leta 2003. Prva in glavna naloga je bila izvedba raziskave (SITS Monitoring Study – SITS-MOST), ki jo je Evropska unija oz. njeni regulativni organi zahtevala kot enega od pogojev za začasno odobritev intravenske trombolize z alteplazo. Po več kot treh letih zbiranja podatkov (2003–06) so z raziskavo dokazali varnost in učinkovitost tega načina zdravljenja kot klinično rutinsko prakso, tudi za časovno okno 0 do 4,5 ur in pri starejših bolnikih. SITS EAST v srednji in vzhodni Evropi in SITS NEW v Aziji so še drugi pomembni projekti. SITS-ovi sodelavci so prispevali dolg seznam vplivnih znanstvenih člankov, še več publikacij pa je v pripravi. Drugi pomembni projekti so začeli teči nedavno v začetku leta 2012, kot je na primer raziskava SITS-WATCH, katerih namen je zmanjšati čas bolnišnične akutne obravnave s sedanjih 65 minut (ki vztraja že več let) na manj kot 40 minut. V Sloveniji je bil ta pomembni kazalec uspešnosti zdravljenja sicer boljši, od navedenega v registru SITS, vendar se je v zadnjih treh letih opazno podaljšal. Leta 2006 je bil predlagan tudi projekt Telestroke (PAMET), ki pa ni pritegnil dovolj pozornosti pri avtoritetah na področju nevrologije. Pri tem namenu Slovenijo podpirajo tudi vodilne države na področju trombolitičnega zdravljenja v Evropski uniji. Veliko bo treba še storiti tudi na področju ozaveščanja javnosti o tej strašni bolezni in se še posebej pozorno posvetiti ozaveščanju o opozorilnih znakih (z orodjem GROM). Rezultati, tako pridobljeni iz lokalne baze podatkov o trombolitičnem zdravljenju kot zbrani od leta 2003 iz registra SITS, še posebej o zadnjih letih, niso spodbudni. Zlasti na področju varnosti zdravljenja bo treba izkazati nekaj več entuziazma in zelo malo dodatnega dela nevrologov in nenevrologov, ki zdravijo možgansko kap, saj so lahko njene posledice hudi stranski učinki, kot je krvavitev. Vloženi trud bi zagotovo obrodil sadove.

Ključne besede: Akutna možganska kap; alteplaza; tromboliza.

SUMMARY

Stroke is a medical emergency and can cause permanent neurological damage, complications, and death. It is the leading cause of adult disability in the United States and Europe and the second leading cause of death worldwide. Stroke is a preventable and treatable disease. Over the past two decades a growing body of evidence has overturned the traditional perception that stroke is simply a consequence of aging that inevitably results in death or severe disability. Evidence is accumulating for more effective primary and secondary prevention strategies, better recognition of people at highest risk, and interventions that are effective soon after the onset of symptoms. Understanding of the care processes that contribute to a better outcome has improved in the last years. In people with sudden onset of neurological symptoms a validated tool, such as FAST (Face Arm Speech Test), should be used outside hospital to screen for a diagnosis of stroke. Intravenous thrombolysis has been shown to improve outcome in patients with ischemic stroke if given within the first 3 hours. This benefit extends into a 4.5- hour time window when applied in a more selected patient population. For the safe implementation of this (and only proven) treatment option in acute ischemic stroke, a project, named Safe Implementation in Thrombolysis of Stroke (SITS) started its activities first as a Swedish and then Scandinavian initiative in the late 1990ies. Ten years ago it expanded to becoming an international organization for acute stroke documentation and development, SITS International. Slovenia, as a pioneering country in acute ischemic stroke treatment with thrombolysis, was invited to join the SITS International at the very beginning, in 2003. The first major task for SITS was the SITS Monitoring Study (SITS-MOST). European Union regulatory authorities requested this study as one of the conditions for provisional approval of intravenous thrombolysis with alteplase. After more than three years of data collection between 2003 and 2006, SITS-MOST provided evidence that the safety and efficacy results in randomized controlled trials were reproduced in clinical routine. Since then, SITS publications supported expansion of the time window from 0-3 h to 0-4.5 and extending thrombolysis to the elderly patients. SITS EAST in central and Eastern Europe and SITS NEW in Asia are other important projects. SITS collaborators have contributed a long list of high impact scientific articles, and more publications are in preparation. Other important projects are launched in the beginning of 2012, such as the SITS-WATCH study, aiming to support a reduction of median door-needle time from the current 65 minutes (constant for several years) to under 40 minutes. In Slovenia, this important marker of success was better than seen in the SITS registry, however, in the last three years, door to needle time prolongation was noticed. In 2006, a Telestroke (PAMET) project was proposed, but the project did not meet enough importance within the neurological authorities. To overcome all of these problems, Slovenia is getting a full support from the EU leading countries in the field of thrombolytic treatment. Much has also to be done in the field of public awareness of this devastating disease, such as a FAST warning system. Results, obtained from the local thrombolytic data base and since 2003 from the SITS Registry are not encouraging if more enthusiasm and little work from the neurologist and non-neurologist physicians, treating stroke, especially in the field of safety’ procedure, since there are also severe side effect, such as hemorrhage, will be done.

Key words: Acute stroke; alteplase; thrombolysis.

UVOD

Akutna možganska kap (AMK) je po vsem svetu med najpogostejšimi nevrološkimi boleznimi, ishemična možganska kap (IMK) pa njena najpogostnejša oblika (v nekaterih državah > 80 %). Uspešno zdravljenje možganske kapi se začne s spoznavo simptomov in znakov bolezni in pomeni nujno medicinsko stanje. Uspešnost zdravljenja ishemične kapi je odvisna od hitrega ukrepanja. Dokazano je, da je trombolitično zdravljenje z rekombinantnim aktivatorjem tkivnega plazminogena (rt-PA) edino učinkovito in dovoljeno, vendar ga smemo uporabiti le pri določenim pogojem ustrezajoči skupini bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo (1). Kljub temu, da smo bolnike za takšno zdravljenje ustrezno izbrali, lahko pride do hudih zapletov, kot je npr. simptomatska znotrajlobanjska krvavitev (2, 3). Tak način zdravljenja smo v Univerzitetnem kliničnem centru v Ljubljani (UKCL) uvedli marca 1997 in bili pionirji takega načina zdravljenja v Evropi. V nekaterih drugih bolnišnicah v Republiki Sloveniji so ga uvedli po letu 2002, ko je Urad za zdravila Evropske unije dovolil začasno uporabo tega zdravila za akutno ishemično možgansko kap, po letu 2007 pa odobril rt-PA kot edino izbirno zdravilo za zdravljenje te kapi pri bolnikih, ki ustrezajo pogojem (1, 4). Ena od zahtev tega urada je bila natančno vodenje registra zdravljenja. Zato je švedska Univerza Karolinska izdelala ustrezen protokol, ki temelji na vnašanju podatkov prek svetovnega spleta, ob ustrezni zaščiti in varovanju podatkov. Sprva se je imenoval Varna implementacija trombolize pri ishemični možganski kapi – Mednarodni register trombolize pri ishemični možganski kapi (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke International Stroke Thrombolysis Register – SITS ISTR) in se pozneje preimenoval v Safe Implementation of Treatment in Stroke, ki lahko služi kot baza za vnašanje bolnikov s katerokoli obliko možganske kapi ne glede na njen vzrok (5). Protokol smo prevedli in priredili tudi za potrebe obravnave bolnikov z akutno možgansko kapjo v Sloveniji. Obravnava in vodenje morata biti enaki za vse članice Evropske unije (EU). Namen registra SITS je spremljanje pozitivnih in stranskih učinkov trombolitičnega zdravljenja z rt-PA, torej poudarja varnost obravnave. Njegovo dosledno upoštevanje oz. izpolnjevanje določil zahteva Urad za zdravila v EU. Slovenija se je priključila temu projektu že 1. 1. 2003. Vsaka država ima svojega nacionalnega koordinatorja, ki vodi in spremlja delo lokalnih uporabnikov. Koordinator za Republiko Slovenijo (potrjen še za naslednja tri leta) je prim. mag. Viktor Švigelj, dr. med. Naloga nacionalnega koordinatorja je, da spremlja to dejavnost in o njej poroča v ustrezne nadrejene ustanove. Baza podatkov je tudi osnova za oceno uspešnosti zdravljenja v posamezni državi in za primerjavo z drugimi državami. V SITS so vključene še nekatere države zunaj EU in tudi nekatere neevropske države (skupaj 1279 centrov in 55.736 vključenih bolnikov, zdravljenih z rt-PA) (5). Da bi izboljšali odstotek bolnikov, ki bi lahko bili zdravljeni s tem načinom tudi v bolnišnicah, kjer ni nevrologa ali je njegova prisotnost omejena le na delovni čas dopoldne med delavniki, je bil predlagan tudi projekt telemedicine, poimenovan PAMET (6), vendar kljub selitvi Nevrološke klinike UKCL v novo stavbo še ni bil realiziran. Uspešno je izveden projekt izdelave zgoščenke s prirejenim nevrološkim statusom za potrebe hitre in korektne ocene bolnika, ki je utrpel možgansko kap (7). Odlično je ocenjen tudi na mednarodnem področju (8), prav tako tudi na področju osveščanja laične javnosti (9), še posebej o simptomih akutne možganske kapi (10). V nadaljevanju navajam nekatere podatke iz tega registra, ki se nanašajo na Republiko Slovenijo.

ZDRAVLJENJE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI V REPUBLIKI SLOVENIJI Z rt-PA OD LETA 1997 DO 1. 1. 2003

V letih 1997 do 1. 1. 2003 je potekalo zdravljenje akutne IMK z rt-PA samo v UKC- Ljubljana. Eno bolnico smo (uspešno) zdravili z rt-PA v Splošni bolnišnici Jesenice (prvi primer telemedicinskega zdravljenja IMK v Sloveniji) in jo po končanem postopku premestili v našo ustanovo. Kot je razvidno iz slike 1, smo v tem pionirskem obdobju zdravili z rt-PA 66 bolnikov (57 sistemsko in 9 intraarterijsko).

V tem obdobju je prevladoval precej nihilističen odnos do tovrstnega zdravljenja, predvsem pri specialistih nevrološke stroke, vendar se je mnenje postopno spreminjalo. Nanj je vplivala tudi odločitev Republiškega strokovnega kolegija za nevrologijo, da tako zdravljenje lahko izvajamo tudi v drugih slovenskih bolnišnicah, ki imajo za to ustrezne pogoje. Izdelali smo priporočila za posamezne bolnišnice za tako obravnavo (prve oblike klinične poti za akutno obravnavo bolnikov z ishemično možgansko kapjo). V tem obdobju (upoštevane so trombolize, ki so bile sistemske, skupno obravnavanih 57 bolnikov) je bil čas od nastopa bolezni do prihoda v bolnišnico povprečno 91 min, čas od prihoda v bolnišnico do začetka trombolize pa povprečno 48 minut. Iz slike 2 je razvidno, da je uspeh zdravljenja primerljiv (razen podatkov o večji smrtnosti) z izidi prve multicentrične raziskave o trombolitičnem zdravljenju pri IMK (11). V njej so skupno obravnavali nekaj več kot 500 bolnikov, razporejenih v dve skupini, kjer je prva prejemala rt-PA, druga pa placebo.

ZDRAVLJENJE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI V REPUBLIKI SLOVENIJI Z rt-PA PO 1. 1. 2003

Leta 2003 so najprej UKCL in nato še Splošna bolnišnica Maribor, Celje in Šempeter pri Novi Gorici ter pozneje Splošna bolnišnica Murska Sobota in Novo mesto pristopili k SITS ISTR. V obdobju od 1.1.2003 do 20.1.2012 je bilo vključenih v ta register 463 bolnikov. Na sliki 3 je prikaz vseh centrov v Sloveniji, ki so vključili bolnike v ta register.

Najpomembnejša za uspešnost zdravljenja je ocena po modificirani Rankinovi lestvici. Po protokolu bolnikovo stanje ocenimo 3 mesece po nastali ishemični možganski kapi. Na sliki 4 je prikazan rezultat zdravljenja v obdobju po letu 2003. Kot je razvidno, se je po preselitvi v novo, moderno Nevrološko kliniko UKCL povečala smrtnost pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s trombolizo. Potrebna bi bila analiza vzrokov za to. Pred preselitvijo v novo ustanovo je bil bolnik napoten neposredno s terena na računalniško tomografijo, od tam pa sprejet na Oddelek intenzivne nevrološke terapije (po ustanovitvi Enote za možgansko kap so bili nekateri bolniki v zadnjem letu pred preselitvijo zdravljeni tudi zunaj Oddelka intenzivne nevrološke terapije). V nadaljevanju sledi analiza časov, grobo razdeljenih na predbolnišnični (začetek možganske kapi in predaja bolnika v bolnišnico) in bolnišnični čas obravnave (od sprejema v obravnavo v bolnišnici in začetka zdravljenja z rt-PA). Od tega je odvisna tudi končna uspešnost zdravljenja.

Slika 5 prikazuje rezultate časov, porabljene v verigi preživetja. Kot je razvidno iz te slike, se je s selitvijo v novo nevrološko ustanovo podaljšala bolnišnična obravnava, prav tako čas od sprejetja vanjo do opravljene računalniške tomografije, verjetno tudi na račun opravljanja razširjene preiskave (ki zajema žilno računalniško tomografijo, perfuzijsko računalniško tomografijo in pred tem nativno slikanje z računalniškim tomografom). Na to podaljšanje delno vpliva dejstvo, da je bil bolnik z akutno ishemično možgansko kapjo na prejšnji lokaciji pripeljan večinoma direktno na računalniško tomografijo. Vendar kljub temu ta obravnava pri nas v primerjavi z drugimi centri poteka hitreje (tako v drugih bolnišnicah v Sloveniji in centrih SITS). Bolj zaskrbljujoče je, da se je obravnava po selitvi v novo nevrološko kliniko podaljšala v primerjavi s prejšnjo obravnavo, in sicer za kar 57 %, v tem obdobju se je podobno dogajalo tudi v drugih bolnišnicah v Sloveniji, medtem ko je v Evropi dolžina ostala enaka, a vseeno precej daljša kot pri nas. Še vedno poteka predbolnišnična obravnava bolnikov prepočasi, tako iz območij, ki gravitirajo k UKCL, kot drugje v Sloveniji v primerjavi z drugimi centri SITS. Ali gre pri tem za posledico slabe osveščenosti laične javnosti o tej problematiki, kar je manj verjetno, saj so mediji o njej objavili veliko prispevkov, toliko kot za akutni koronarni sindrom in celo veliko več kot za hudo poškodbo glave? Verjetneje gre za neučinkovite in še vedno ne dovolj organizirane predbolnišnične obravnave (čeprav delajo nekateri centri sicer odlično!). Še vedno pa je celotna obravnava predolga, kar je še vedno posledica nihilističnega načina obravnave akutne ishemične možganske kapi, ki preveva vse vpletene v verigi preživetja. Začetni nekajletni navdušenosti peščice nevrologov, ki jim preostali del ni sledil, je sledila stagnacija vaskularnega dela nevrologije, brez želje po izboljšanju. To izkazujeta tudi podatek (o porabi zdravila rt-PA), da je v slovenskem prostoru opravljenih več tromboliz, in želja, da bi vsaj o tem področju vodili register (že uradno objavljen v UR.L. 21. 7. 2000). Zadeva ostaja neizpolnjena kljub zahtevi EU po doslednem spremljanju. Vsekakor bi na tem področju Strokovni kolegij za nevrologijo moral zavzeti ustrezna stališča, ne nazadnje pa tudi plačnica storitev – Zdravstvena zavarovalnica, podobno kot so to storile druge, veliko uspešnejše države (npr. Finska, Češka itd).

Da je evropski Urad za zdravila odobril rt-PA za rutinsko uporabo pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo, ki je za tako zdravljenje postavil stroge kriterije, je bila potrebna tudi široko zastavljena raziskava (4). V tej raziskavi so kot najpomembnejši varnostni kazalec izpostavili znotrajmožgansko krvavitev, ki jo je povzročilo zdravljenje s trombolizo v 24 urah po začetnem zdravljenju. Upoštevali so le večjo krvavitev, ki se je pojavila zunaj območja ishemije ali znotraj možganov, pri čemer se je klinična slika poslabšala za vsaj 4 točke po lestvici NIH SS (National Institut of Health Stroke Scale) ali pa je bil izid zdravljenja smrten.

Slika 6 prikazuje rezultate, pridobljene iz SITS ISTR od 1. 1. 2003 do 20. 1. 2012 za UKCL, vse centre v Sloveniji in vse centre, vključene v register SITS ISTR. Kot je razvidno, pomembnih simptomatskih krvavitev po tej izbrani definiciji ni, zato je tudi pri nas tovrstno zdravljenje varno. Kar zadeva krvavitve, pa jih kljub temu spremlja velika smrtnost, verjetno na račun hujših oblik možganske kapi (visoka ocena po NIH SS pred zdravljenjem), ki jih sicer zdravimo. K temu pripomore tudi neuspešnost same fibrinolize zaradi prizadetosti velikih žil (na primer okluzija notranje karotidne arterije ali začetnega dela srednje možganske arterije).

SKLEP

Na podlagi prikazanih podatkov in večletnih izkušenj na področju zdravljenja ishemične možganske kapi s trombolizo dokazujemo, da je zdravljenje njene akutne oblike lahko uspešno, če nanjo stalno mislimo kot na življenjsko ogrožajoče stanje. Dokazali smo, da smo lahko v določenih segmentih tega zdravljenja uspešni, pri čemer se zavedamo, da ne moremo živeti na preteklih rezultatih, temveč težiti k izboljšanju. Na žalost praksa zadnjih treh let dokazuje ravno nasprotno. Najpomembnejše pri vsaki obravnavi je, da moramo poleg internega nadzora in internega prikaza uspešnosti zdravljenja imeti tudi možnost primerljivosti s svetom. Dosledno izvajanje dogovorjenega, kar zahteva tudi EU, bo nedvomno prineslo našim bolnikom še večjo korist, saj bomo le na tak način lahko prikazali svojo kredibilnost in ustvarili zaupanje v naš zdravstveni sistem. Slednji sicer temelji na trditvi, da ima sleherni bolnik enake pravice do zdravja, vendar menim, da to ne drži. Na podlagi povedanega lahko zaključim, da začetnemu navdušenju, ko smo dobili orodje proti tako zahrbtni bolezni, kot je možganska kap, ni sledilo nič novega v širjenju obravnave za vse državljane Republike Slovenije. Čeprav je trombolitično zdravljenje edino dokazano uspešno, ki sta ga odobrili tudi zdravstvena politika in stroka EU (in ves svet), ostaja na voljo še vedno premajhnemu številu bolnikov.

LITERATURA

• 1.Švigelj V. Smernice za obravnavo bolnika z možgansko kapjo. Ljubljana: Boehringer Ingelheim RCV & Co KG, Podružnica, 2010.
• 2.Švigelj V. Zdravljenje akutne ishemične možganske kapi z alteplazo. V: Švigelj V, Žvan B, ur. Akutna možganska kap: učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce. Ljubljana: Aventis Pharma, 2006; 73-81.
• 3.Švigelj V. Naše izkušnje v zdravljenju ishemične možganske kapi s fibrinolizo. V: Švigelj V, Žvan B, ur. Akutna možganska kap: učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce. Ljubljana: Aventis Pharma, 2006; 83-7.
• 4.Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W in sod. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet, 2007; 369: 275-82.
• 5.https://sitsinternational.org/
• 6.Švigelj V. Telestroke – možnosti za uporabo v Sloveniji. V: Švigelj V, Žvan B, ur. Akutna možganska kap: učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce. Ljubljana: Aventis Pharma, 2006; 147-53.
• 7.Švigelj V, Frol S. Akutna obravnava bolnika z možgansko kapjo – DVD. Ljubljana: Boehringer Ingelheim RCV & Co KG, Podružnica, 2010.
• 8.Lenti L, Brainin M, Titianova E, Morovic S, Demarin V, Kalvach P in sod. Stroke care in Central Eastern Europe: current problems, and call for action. (v tisku).
• 9.http://www.viva.si/Nevrologija/3125/Mo%C5%BEganska-kap-in-ukrepanje
• 10.http://www.viktorsvigelj.si/opis.php?conid=135
• 11.NINDS rt-PA Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995; 333: 1581-7.