UVOD

Dejavniki tveganja za ishemično možgansko kap (IMK), ki jih je mogoče zdraviti, so arterijska hipertenzija, kajenje, sladkorna bolezen, atrijska fibrilacija in karotidna bolezen. V zadnjih 20 letih je prišlo do velikega napredka v zdravljenju in razvoju učinkovitih terapevtskih strategij, ki lahko spremenijo vsakega od dejavnikov tveganja in s tem možnost nastanka možganske kapi. Kljub napredku ostaja možganska kap tretji vzrok smrtnosti in prvi vzrok invalidnosti (1) v razvitih deželah, kar kaže na to, da pri velikem številu bolnikov z možgansko kapjo verjetno obstajajo tudi neprepoznavni in nezdravljeni dejavniki tveganja. Eden od teh je insulinska rezistenca (odpornost), ki je stanje, v katerem normalna količina insulina povzroči zmanjšan metabolični odgovor. Insulinska rezistenca je najpogosteje združena z arterijsko hipertenzijo, dislipidemijo, moteno fibrinolizo, hiperglikemijo, hiperinsulinemijo, sistemskim vnetjem in okvarjeno žilno endotelijsko funkcijo (1).

Insulinska rezistenca privede do ateroskleroze možganskih krvnih žil tako z neposrednim delovanjem na žilno steno kot z združevanjem z drugimi žilnimi dejavniki tveganja v metabolični (kardiometabolični) sindrom X. Tako je postal eden od najmočnejših in najpomembnejših žilnih dejavnikov tveganja, zaradi česar je v zadnjih letih tudi v žarišču znanstvenega zanimanja (1).

INSULINSKA OBČUTLJIVOST IN POVEZANOST Z ISHEMIČNO MOŽGANSKO KAPJO

Povezanost med insulinsko občutljivostjo in ishemično možgansko kapjo, posebno pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, izvira iz spoznanja, da sta osnova etiopatogenetičnih mehanizmov sladkorne bolezni tipa 2 prav insulinska rezistenca in posledična kompenzacijska hiperinsulinemija (2). Pri nekaterih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so ugotovili značiln o povezanost hiperinsulinemije/insulinske rezistence z zvišano ravnijo serumskih trigliceridov in holesterola LDL (Low Density Cholesterol) ter zmanjšano ravnijo holesterola HDL (High-Density Cholesterol) in arterijsko hipertenzijo (3). Pojav teh motenj pri isti osebi je Reaven leta 1988 poimenoval metabolični sindrom X. Ugotovil je, da je skupna značilnost navedenih motenj insulinska rezistenca s kompenzacijsko hiperinsulinemijo in da so nastale spremembe posledica prav te osnovne okvare občutljivosti za insulin (3).

Podatki velikih presečnih in prospektivnih raziskav so pokazali, da je sladkorna bolezen neodvisen dejavnik tveganja za ishemično možgansko kap; ocena relativnega tveganja njenega nastanka se pri bolnikih s sladkorno boleznijo giblje v razponu med 1,8 in celo do 6. Toda bolnike z netoleranco za glukozo, ki je blažja oblika motenega uravnavanja glukoze, v primerjavi z onimi brez sladkorne bolezni spremlja dvakrat večje tveganje za ishemično možgansko kap (4). Hiperinsulinemija in insulinska rezistenca pa sta dejavnika tveganja prav pri osebah z normoglikemijo in normalno glikoregulacijo (5).

Rezultati dosedanjih raziskav so potrdili povezanost insulinske rezistence in zgodnjih karotidnih aterosklerotičnih sprememb (6, 7), za katere so odgovorni enaki dejavniki tveganja kot za miokardni infarkt in ishemično možgansko kap (8). Podatki velike švedske presečne populacijske raziskave so pokazali močno povezanost med insulinsko rezistenco in karotidno aterosklerozo kot tudi z drugimi znanimi dejavniki tveganja pri bolnikih, ki niso imeli sladkorne bolezni (9). Hkrati pa je znano, da so bolniki, pri katerih so ugotovili moteno toleranco za glukozo ali sladkorno bolezen tipa 2 z insulinsko rezistenco, izpostavljeni pomembno večjemu tveganju za razvoj žilnih dogodkov, pri katerih je osnovni proces ateroskleroza (9, 10). Nedavna raziskava je pokazala, da so imele osebe z moteno toleranco za glukozo trikrat večje tveganje za pojav karotidne bolezni v primerjavi s tistimi z normalno toleranco za glukozo, celo po korekciji drugih sočasnih žilnih dejavnikov tveganja (11).

Do sedaj so razvili nekaj, dokaj kompleksnih metod za merjenje insulinske rezistence v živo (in vivo), od katerih sta najvažnejši metoda hiperinsulinskega evglikemičnega klampa in metoda minimalnega modela (12). Obe navedeni metodi omogočata dokaj natančno merjenje perifernega izkoristka glukoze (predvsem v mišičnem in maščobnem tkivu), kombinirani z indirektno kalorimetrijo (13) ali označeno glukozo (14) pa sta razsvetlili mehanizme delovanja insulina v perifernih tkivih ali jetrih ali obeh.

Homeostazni model (HOMA-IR) za merjenje stopnje insulinske rezistence, ki ga izračunajo iz bazalnih vrednosti insulinemije in glikemije, v resnici odraža jetrno insulinsko rezistenco, saj je pretežno odvisen od jetrne sinteze glukoze (15). Druga dva, evglikemični klamp test in test minimalnega modela, bolje prikažeta periferno porabo glukoze odvisno od insulina (periferno insulinsko rezistenco). Dokazano je, da v oceni insulinske rezistence pri bolnikih z različno stopnjo tolerance za glukozo (16) obstaja dobra korelacija med vrednostmi testa HOMA-IR in evglikemičnega klamp testa, zato je splošno sprejeto, da je homeostazni model zaradi lažje uporabe in manjše cene lahko dobra zamenjava za evglikemični klamp test in test minimalnega modela.

Homeostazni model (kot parametar insulinske občutljivosti) in raven glikoziliranega hemoglobina (HbA_1C) pozitivno korelirata s prisotnostjo karotidnih aterosklerotičnih leh. Poleg tega je dokazano, da insulinska rezistenca pozitivno korelira z arterijsko hipertenzijo, ravnijo celokupnega serumskega holesterola in trigliceridov ter negativno s holesterolom HDL. Sočasno je multivariantna analiza, v katero so bili vključeni vsi drugi dejavniki tveganja za aterosklerozo, da je pozitivni test HOMA-IR osamljen dejavnik tveganja za karotidno aterosklerozo, oziroma da stopnja insulinske rezistence pozitivno korelira s prisotnostjo karotidnih leh tako pri bolnikih brez sladkorne bolezni kot pri tistih z različnimi stopnjami glukozne netolerance in onih s sladkorno boleznijo tipa 2 (16-18). Sočasno so dokazali, da vsak porast sistoličnega krvnega tlaka za 10 mm Hg pri bolnikih z moteno toleranco za glukozo ali s sladkorno boleznijo tipa 2, povzroči porast debeline karotidne lehe za 20 % (18). Pri tem je pomembno poudariti, da glikemija sama po sebi ni napovedni dejavnik tveganja za razvoj karotidnih leh (19). Rezultati japonske raziskave, v katero so vključili osebe, starejše od 90 let, so pokazali, da ne obstaja povezava med starostjo in debelino intime medije ali prisotnostjo karotidnih leh, čeprav je znano, da stopnja insulinske rezistence raste s starostjo. V tej starostni skupini je bil pozitiven test HOMA-IR povezan samo s prisotnostjo karotidnih leh, ne pa tudi z debelino intime medije v karotidni arteriji (20, 21). Na osnovi vseh navedenih dejstev lahko rečemo, da je pozitivni test HOMA-IR koristen napovedni kazalnik za nastajanje karotidnih leh pri zdravih osebah in tudi pri bolnikih z različnimi oblikami motenega uravnavanja krvne glukoze.

Insulinska rezistenca je stanje celic, tkiv, sistemov organov ali organizma v celoti, ki za doseganje kvantitativno normalnega odgovora in vzdrževanja evglikemije potrebuje več insulina od normalne količine (22). To pomeni, da je za vzdrževanje evglikemije v stanjih insulinske rezistence, nujno potrebna znatno večja količina insulina, s katero je mogoče kompenzirati rezistenco na insulin. Osnovna značilnost insulinske rezistence je torej hiperinsulinemija, ki traja, dokler ni izčrpana sekrecijska funkcija pankreasnih celic beta. Številne raziskave zadnjih let kažejo, da dolgotrajno povečana raven insulina v serumu ne ostane brez posledic. Kaže, da ima tudi pomembno vlogo v razvoju arterijske hipertenzije, motnje presnove lipoproteinov in ateroskleroze.

Nadaljnje raziskave so pokazale, da sta tudi zmanjšanje fibrinolize in prisotnost abdominalnega (centralnega) tipa debelosti povezana z motnjami občutljivosti za insulin. To pomeni, da bi sladkorna bolezen tipa 2, hiperlipoproteinemija ali ateroskleroza lahko bile fenotipska ekspresija združenih genov za insulinsko rezistenco, in sicer geni za sladkorno bolezen, hiperlipoproteinemijo ali aterosklerozo (3, 4). Navedeno pojasnjujejo tudi Reavenovi rezultati, da je kar 25 do 30 % normalnih, zdravih oseb imelo pomembno zmanjšano raven insulinske občutljivosti, ki je bila enaka kot pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, vendar niti eden ni imel drugih motenj, mogoče tudi zaradi tega, ker nimajo genov za opisane motnje (3, 4) (slika 1).

V preteklih 20 letih je veliko število populacijskih, epidemioloških in kliničnih raziskav izpričalo napovedni značaj zvišane ravni serumskega insulina kot dejavnika tveganja za razvoj koronarne bolezni (KB) in ishemične možganske kapi tako pri bolnkih s sladkorno boleznijo tipa 2 kot pri tistih brez nje (9).

V nedavni intervencijski raziskavi so potrdili, da uporaba oralnih zdravil za sladkorno bolezen iz skupine tiazolidindionov (npr. pioglitazona), ki vplivajo na zmanjšanje insulinske rezistence, pomembno izboljšajo insulinsko občutljivost in privedejo do pomembnega zmanjšanja hiperinsulinemije pri bolnikih brez sladkorne bolezni, ki so utrpeli prehodni ishemični napad (TIA) ali ishemično možgansko kap in pri katerih so ugotovili insulinsko rezistenco (23, 24). V tej raziskavi je insulinsko rezistenco imelo celo 50 % bolnikov s prehodnim ishemičnim napadom ali ishemično možgansko kapjo brez sladkorne bolezni (24). Sočasno so dokazali, da imajo bolniki s sladkorno boleznijo in ishemično možgansko boleznijo večjo stopnjo insulinske rezistence in višjo raven insulina v primerjavi s sladkornimi bolniki brez ishemične možganske kapi. Kljub številnim raziskavam in eksperimentom pa kompleksni in natančni mehanizmi, povezani z insulinsko rezistenco in nastankom ateromatoze možganske in zunajlobanjske cirkulacije tako pri bolnikih s sladkorno boleznijo in onih brez nje, še vedno niso povsem pojasnjeni.

MEHANIZMI NASTANKA ATEROSKLEROZE MOŽGANSKEGA KRVNEGA OBTOKA

Razvoj ultrasonografske tehnologije je omogočil neinvazivno preiskovanje ateroskleroze karotidnih arterij. Prvi pojavi, ki opozorijo na razvoj ateroskleroze, so manjše povečanje debeline intime medije in njeno večanje, zaradi česar se razvije karotidna aterosklerotična leha, ki zožuje svetlino krvne žile. Glede na to, da napredovala karotidna zožitev pogosto moti normalen možganski krvni obtok in je hkrati vir krvnih strdkov, ultrasonografski pregled karotidnih arterij najpogosteje uporabljamo za oceno tveganja za razvoj ishemične možganske kapi. Raziskave so pokazale, da 70-odstotna karotidna zožitev pomembno poveča incidenco te kapi, medtem ko je tveganje pri 60-% zožitvi majhno (25). Zato karotidna zožitev kot posledica napredovale ekstrakranialne ateroskleroze pomeni dobro definiran dejavnik tveganja za razvoj ishemične možganske kapi. Po drugi strani pa je zgodnja karotidna ateroskleroza brez neposrednega negativnega učinka na možgansko hemodinamiko povezana s povečanim tveganjem za to kap. Ta povezanost je dokazana tudi med karotidno in sistemsko aterosklerozo (26).

Zadebelitev kompleksa intima medija (KIM) kot odraz sistemske ateroskleroze, je povezana s povečanim tveganjem za ishemično možgansko kap (27).

Pojav aterosklerotičnih leh v karotidnih arterijah je jasno povezan s prehodnim ishemičnim napadom ali ishemično možgansko kapjo ali z obema (28, 29). Na podlagi teh dognanj pomeni karotidna ateroskleroza, celo brez napredovale karotidne zožitve, dejavnik tveganja za ishemično možgansko kap. Pomembno je poudariti, da je ta kap heterogena bolezen, ki povzroča več podtipov možganske kapi. Uveljavljeno razvrstitev ishemične možganske kapi tako pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 kot pri tistih brez nje so povzeli po raziskavi TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment), ki jo deli na podtipe: aterotrombotični infarkt s pomembno zožitvijo notranje karotidne arterije, aterotrombotični infarkt z znotrajmožgansko zaporo brez zunajlobanjske zožitve in na lakunarno ishemično možgansko kap.

Lakunarna ishemična možganska kap je lahko rezultat zapore malih perforantnih možganskih krvnih žil ali nemih srčnih embolizmov v ustju perforantnih vej ene od velikih možganskih arterij (30).
Ateroskleroza karotidne arterije je predhodnik podtipa karotidne ishemične možganske kapi, kar potrjuje povezanost med karotidno in možgansko aterosklerozo (31), za razliko od lakunarne oblike kapi, ki je najpogosteje posledica lipohialinoze, fibrinoidne nekroze ali mikroateromov znotrajmožganskih malih arterij, kar sočasno zmanjšuje pomen karotidne ateroskleroze v etiopatogenezi tega podtipa ishemične možganske kapi (32).

Handa in sodelavci so uveljavili kvantitativno merjenje karotidnih leh (32) po ocenjevalni lestvici za lehe. Lestvico ocenjevanja karotidnih leh so definirali kot vsoto debelin vseh leh v obeh karotidnih arterijah v povezavi s klasičnimi srčnožilnimi dejavniki tveganja. Ugotovili so, da so bolniki z aterosklerotično ishemično možgansko kapjo dosegli pomembno večjo vrednost na lestvici ocenjevanja karotidnih leh v primerjavi z bolniki z nemimi možganskimi infarkti. Obenem so zasledili, da je večja vrednost na lestvici ocenjevanja karotidnih leh pomemben napovednik za ishemično možgansko kap v populaciji z velikim srčnožilnim tveganjem, saj so jo našli pri bolnikih s karotidno ishemično možgansko kapjo in tistih z lakunarnimi infarkti. Po korekciji za klasične srčnožilne dejavnike tveganja pa niso ugotovili razlik med bolniki z lakunarnimi infarkti in zdravimi osebami, medtem ko so potrdili, da obstajajo razlike med bolniki s karotidno ishemično možgansko kapjo in zdravimi preiskovanci.

MEHANIZMI ATEROGENEGA DELOVANJA INSULINSKE REZISTENCE PRI METABOLIČNEM SINDROMU

Nedavno so postavili hipotezo, da ima insulin v fizioloških razmerah antiaterogeno delovanje, medtem ko v pogojih insulinske rezistence/hiperinsulinemije verjetno izgubi takšno delovanje, kar se kaže kot ateroskleroza. Slednja se razvije bodisi zaradi neposrednega aterogenega insulinskega delovanja ali posrednega prek združevanja z drugimi žilnimi dejavniki tveganja (33). Ugotovili so, da so žilne celice sposobne odgovoriti na delovanje insulina s širokim spektrom različnih mehanizmov (33). Predhodne raziskave so pretežno temeljile na ugotovljenih mitogenih učinkih insulina na steno krvne žile, predvsem zaradi delovanja insulina na gladkomišične celice (34). Hiperinsulinemija privede do razvoja ateroskleroze prav s stimulacijo proliferacije gladkomišičnih celic in sinteze proteinov zunajceličnega matriksa v žilni steni. Oba procesa sta osnova za nastanek ateroskleroze in tvorbe arterijskih leh (35), vendar mitogeno delovanje insulina na gladke mišice krvne žile v fizioloških pogojih ni pomembno (36).

Večina raziskav je pokazala, da lahko insulin spodbuja proliferacijo gladkih mišic v žilni steni le v koncentracijah > 10 nmol/l. V stanjih insulinske rezistence in hiperinsulinemije je takšna raven insulina le redko prisotna dlje časa. Zato predpostavljamo, da insulin svoje aterogene učinke na gladkomišične celice ustvarja posredno z indukcijo mitogenega delovanja drugih, bolj potentnih rastnih faktorjev, kot so trombocitni ali insulinu podobni rastni faktorji rasti (36). Vendar kljub predpostavki, da insulin spodbuja mitogene učinke rastnih faktorjev, ni povsem jasno nasprotje, da vaskularne celice niso odporne proti insulinu, medtem ko lahko zmanjšano občutljivost za inzulin najdemo v adipoznem in skeletno-mišićnem tkivu. Iz navedenega lahko zaključimo, da obstaja specifična tkivna občutljivost za inzulin, čeprav je le malo dokazov, da je žilno tkivo na določen način zaščiteno pred insulinsko rezistenco. Nedavne raziskave vazodilatacijskega insulinovega delovanja so pokazale, da lahko insulinska rezistenca obstaja tudi na arterijski ravni. Dokazali so, da insulin povečuje sintezo dušikovega oksida (NO) z aktivacijo NO- sintetaze, ali povečuje njeno delovanje v endotelijskih celicah. Hkrati pa so v nekaj poskusih opazili, da se takšen učinek insulina izgubi pri insulinski rezistenci. Po drugi strani pa opažajo, da pri od insulina odvisnih sladkornih bolnikih sicer obstaja ateroskleroza, vendar je pri njih hiperinsulinemija redka, še posebej insulinska rezistenca. Najnovejša spoznanja aterogenega delovanja insulina/insulinske rezistence so zasnovana na predpostavki o večkratnem delovanju insulina na steno krvne žile, kar je mogoče strniti v dve delovanji: antiaterogeno, ki se kaže v fizioloških razmerah, in aterogeno, ki se kaže pri hiperinsulinemiji (36). Žilne celice vsebujejo pomembno večje število insulinskih receptorjev velike afinitete, ki so strukturno podobni tistim v drugih tkivih (36). Podobno kot mehanizmi v drugih tkivih se vezava insulina na insulinske receptorje v žilnih celicah lahko aktivira po dveh signalnih poteh: PI3-kinazni poti in mitogen aktivirajoči proteinski (MAP) kinazni kaskadni poti (38). Za aktivacijo PI3-kinazne poti z insulinom je nujna fosforilacija insulin-receptor-substrat (IRS) proteina 1 in 2. Nasprotno navedenemu pa za aktivacijo MAP-kinaze kot mediatorji niso nujni proteini IRS. V drugih, nežilnih celicah so ugotovili, da je PI3-kinazna pot mediator pozitivnih metaboličnih insulinovih učinkov, kot je na primer prenos glukoze, medtem ko je MAP-kinazna pot odgovorna za kronične neželene učinke insulina, kot je proliferacija gladkomišičnih celic (39).

Predpostavljajo, da je v pogojih insulinske rezistence PI3-kinazna pot v žilnih celicah okvarjena; medtem ko je MAP-kinazna pot neprizadeta. To pomeni, da je aktivacija PI3-kinazne poti kot mediatorja insulinovega metaboličnega delovanja bila odgovorna za antiaterogeno delovanje insulina, kot je sinteza NO ali genska ekspresija NO-sintetaze, za katero so dokazali, da se lahko sproži z insulinom (glede na to, da je mediator tega insulinovega delovanja prav IRS) (37).

Kadar je opisana metabolična pot okvarjena, kot je na primer v stanju insulinske rezistence, se delovanje insulina v žilnih celicah odvija po drugi MAP-kinazni poti, kar pa povečuje aterogeno delovanje insulina, predvsem rasti, in tveganje za nastanek in razvoj ateroskleroze. Kadar je prisotna hiperinsulinemija, je aterogeno delovanje insulina še posebej poudarjeno. Navedena hipoteza pojasnjuje nastanek ateroskleroze v stanjih insulinske rezistence in tudi pomanjkanja insulina, na primer pri od insulina odvisni sladkorni bolezni. Nedavno so odkrili, da so mutacije gena za IRS-1 (mediator PI3-kinazne, antiaterogene poti insulinskega delovanja) povezane s povečanim tveganjem za razvoj koronarne bolezni, posebno pri debelih ljudeh, vendar s pridruženo zmanjšano insulinsko občutljivostjo in brez motenega insulinskega izločanja (36-39), kar daje verjetnost navedeni hipotezi.

INSULINSKA REZISTENCA IN METABOLIZEM LIPOPROTEINOV

Zmanjšana raven serumskega HDL in povečana raven LDL holesterola sta dobro poznana dejavnika tveganja za koronarno bolezen tako pri bolnikih s sladkorno boleznijo kot pri tistih brez nje. Še vedno pa ni popolnoma jasno, ali so lipoproteini pomembni za razvoj ishemične možganske kapi (40). Zadnja leta opozarjajo na pomen povečane ravni holesterola VLDL kot dejavnika tveganja za koronarno bolezen. Znano je, da se holesterol LDL sintetizira iz VLDL s progresivnim izločanjem lipidov Apo A1 in A2 ter kopičenjem Apo C in Apo E (41). Vmesni produkt te sinteze je holeserol IDL, za katerega je prav tako dokazano, da je aterogen (42). To pomeni, da dejavniki, ki povečujejo sintezo holesterola VLDL, posredno pospešujejo tvorbo hoesterolov IDL in LDL, s čimer povečujejo nagnjenost k aterosklerozi. Raven holesterola VLDL v krvi je odvisna od hitrosti njegove sinteze v jetrih in hitrosti prevzemanja VLDL v perifernih tkiv (43). Sintezo tega holesterola v jetrih uravnavata obstoječa koncentracija insulina in raspoložljivost substrata (43). Pri debelih ljudeh brez sladkorne bolezni, osebah z zmanjšano toleranco glukoze inbolnikih z od insulina neodvisno sladkorno boleznijo je prisotna insulinska rezistenca s kompenzacisko hiperinsulinemijo, kar lahko pospeši sintezo holesterola VLDL (44), pozneje pa tudi holesterola LDL. Med povečano ravnijo insulina in trigliceridov obstaja jasna povezava, celo pri zdravih osebah, ki niso debele (45).

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so odkrili tudi motnjo v sestavi holesterola LDL. Pri njih in bolnikih s koronarno boleznijo pa so ne glede na to, ali imajo sladkorno bolezen ali ne, pogosto odkrili tudi spremenjene delce holesterola LDL. Poimenovali so ga mali gosti holesterol LDL, ki ima izrazito močan aterogeni učinek. Nove raziskave kažejo, da se podobno dogaja tudi pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo (46).

Stanje insulinske rezistence in hiperinsulinemije je povezano s pojavom malih gostih delcev LDL (47). Mogoči mehanizem povezovanja omenjenih pojavov je zmanjšanje delovanja lipoproteinske lipaze v pogojih hiperinsulinizma, česar rezultat je zmanjšanje holesterolnih estrov v holesterolu LDL, povečanju trigliceridov v holesterolu LDL in okrepljeni lipolizi. S tem pride do sprememb sestave delcev LDL in zmanjšanja gostote zaradi motenega ravnotežja vsebnosti proteinov in maščob v holesterolu LDL. Po drugi strani pa so delci LDL pri bolnikih z insulinsko rezistenco spremenjeni tudi zaradi procesov oksidacije (48). Tako spremenjeni holesterol LDL je pomemben v poteku aterogeneze (glejte poglavje o patogenezi ateroskleroze), saj povzroča aktivacijo, diferenciacijo in proliferacijo makrofagov, ki so vključeni v aterosklerozo krvnih žil. Pri zdravih osebah in tudi bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so odkrili negativno povezanost med ravnmi insulina in holesterola HDL in izločanja apolipoproteina A1. Natančni mehanizmi, s katerimi insulin privede do motenj holesterola HDL niso povsem jasni, čeprav nekateri podatki kažejo, da je tudi aktivnost jetrne lipaze, ki uravnava izločanje holesterola HDL pri hiperinsulinemiji pomembno povečana (49).

INSULINSKA REZISTENCA IN FIBRINOLIZA

Moteni mehanizmi fibrinolize, ki jih najverjetneje povzroči povečana raven aktivatorja zaviranja plazminogena 1 (AIP-1), lahko privedejo do fibrinskih oblog, v katere se odlagajo maščobe in oblikujejo ateromatozne lehe, zaradi česar se povečuje proces ateroskleroze (50). Raziskave so pokazale, da pri debelih ljudeh (50), bolnikih z arterijsko hipertenzjo (51, 52) pa tudi s sladkorno boleznijo tipa 2 (51, 52) obstaja povečana raven AIP-1, ki korelira z ravnijo insulina, ne pa tudi s stopnjo glikemije.

Mehanizem, s katerim insulin poveča sintezo in sproščanje AIP-1, je lahko neposreden ali posreden. Glede na to, da insulin pospešuje sintezo holesterola VLDL v jetrih, je verjetno, da poteka posredni učinek insulina na sintezo AIP-1 prav prek kvantitativnih in kvalitativnih sprememb lipoproteinov. Holesterol VLDL lahko spodbuja sintezo AIP-1 v endotelijskih celicah popkovne vene; pri osebah s tem holesterolom in hipertrigliceridemijo pa dosega še močnejšo stimulacijo AIP-1 v laboratorijskih pogojih (51). Poleg tega tudi holesterol LDL povečuje sintezo AIP-1 v hepatocitih (52). V pogojih v živo niso dokazali učinka insulina na sintezo AIP-1 z izzvano hiperinsulinemijo niti po spodbudi endogene hiperinsulinemije s hrano ali med 4-urnim testom obremenitve z glukozo (OGTT) pri zdravih osebah (50-52).

INSULINSKA REZISTENCA IN DEBELOST

Raziskave so pokazale, da pomeni debelost pri osebah brez sladkorne bolezni stanje zmanjšane insulinske občutljivosti in da se porast telesne teže za 35 do 40 % kaže z zmanjšanjem insulinske občutljivosti za 30 do 40 % (13). Insulinska rezistenca primarno obstaja v mišičnem tkivu ob moteni oksidativni in neoksidativni porabi krvne glukoze.

Toda pri debelih osebah brez sladkorne bolezni kljub resni motnji delovanja insulina zaradi rezistence proti njemu, je toleranca za glukozo popolnoma normalna, ker so celice beta v trebušni slinavki v omejenem času sposobne odgovoriti na povečane metabolične potrebe s povečanim izločanjem insulina (39). Vendar je končni rezultat tega dobro kompenziranega metaboličnega stanja hiperinsulinemija. Z dolgotrajno debelostjo in nadaljnjim pridobivanjem telesne teže pride do postopne izčrpanosti celic beta in zmanjšanja insulinskega izločanja. Tedaj pride zaradi insulinske rezistence in minimalno zmanjšanega insulinskega izločanja do hiperglikemije. Vendar je tudi v takšnih pogojih raven insulina v krvi, izmerjena bazalno ali po stimulaciji, pomembno večja v primerjavi s kontrolno skupino normalno prehranjenih oseb brez sladkorne bolezni (53).

Stopnja insulinske rezistence pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je praktično enaka kot pri debelih ljudeh brez sladkorne bolezni z motnjo oksidativne in neoksidativne poti porabe glukoze v perifernih tkivih (53, 54). Iz tega lahko sklepamo, da je insulinska rezistenca značilnost sladkorne bolezni tipa 2, vendar tudi debelosti. Pri debelih ljudeh je insulinska rezistenca pridobljena zaradi motnje prehrane, medtem ko je pri sladkorni bolezni tipa 2 najverjetneje pogojena gensko. Normalne pankreasne celice beta imajo sposobnost prepoznavanja insulinske rezistence in nanjo odgovorijo s povečanim izločanjem insulina. Pri debelih osebah je kompenzacijski odgovor celic beta dober in ne povzroča motene tolerance glukoze, pri bolnikih s sladkorno boleznijo pa je njihov odgovor moten in zato privede do netolerance za glukozo. Vendar je skupna značilnost obeh skupin bolnikov hiperinsulinemija. Stopnja insulinske rezistence je izrazitejša pri ljudeh z abdominalno (centralno) debelostjo (53). Ni pa še povsem jasno, na kateri način je ta tip debelosti povezan s povečano insulinsko rezistenco in kompenzacijsko hiperinsulinemijo. Mogoča razlaga je, da so celice abdominalnega maščobnega tkiva občutljivejše za lipolitične dražljaje, kar se pokaže z močno lipolizo teh celic in zvišanjem ravni prostih maščobnih kislin (53-55). Čeprav je insulin zelo močan zaviralec sproščanja teh kislin, so celice abdominalnega maščobnega tkiva manj občutljive za tovrstno zaviranje od maščobnih celic drugih delov telesa (54, 55). Več kot 50 % prostih maščobnih kislin v sistemski cirkulaciji je rezultat povečane lipolize abdominalnih maščobnih celic (55). Zvišana raven prostih maščobnih kislin v sistemskem krvnem obtoku vpliva na zapletene metabolične procese glukoza- maščobno kislinskega cikla v mišičnem tkivu, kar privede do zmanjšane insulinske občutljivosti in kompenzacijsko povečane insulinemije. Opisane metabolične motnje v trebušnih maščobnih celicah privedejo tudi do zvišane ravni prostih maščobnih kislin v portalnem krvotoku, zaradi tega zvišanja so jetra izpostavljena večji količini teh kislin, kar pa poveča tudi potek glukoneogeneze v jetrih in rezistenco proti insulinu (53-55). Raziskave so pokazale, da povečane koncentracije prostih maščobnih kislin zmanjšajo izločanje insulina v portalnem obtoku (52-54), kar privede do hiperinsulinemije v mišicah in jetrih. Končni rezultat povečanih koncentracij prostih maščobnih kislin pri tebušni debelosti je zmanjšana insulinska občutljivost v jetrih, povečana sinteza glukoze v jetrih in hiperinsulinemija, ki je pogojena z zmanjšanim izločanjem insulina iz jeter, predvsem zaradi insulinske rezistence v perifernem mišičnem tkivu.

SKLEP

Metabolični sindrom X s svojimi sestavinami, predvsem z insulinsko rezistenco/hiperinsulinemijo, je eden od najmočnejših žilnih dejavnikov tveganja za aterosklerozo pa tudi za bolezni tako velikih kot malih možganskih žil. Metabolični sindrom je tudi jasen dejavnik tveganja za akutno ishemično možgansko kap in kronično možganskožilno ishemično bolezen, ki se izraža kot kognitivni upad žilnega tipa. Hiperinsulinemija lahko obstaja leta pred pojavom zaznavnih motenj glikoregulacije; če preiskave temeljijo samo na merjenju glikemije, lahko ostane insulinska rezistenca neodkrita, v tem času pa je proces ateroskleroze zelo aktiven.

Zaradi navedenih razlogov je pomembna natančna diagnostika vseh stopenj metaboličnega sindroma, še posebej insulinske rezistence, ki mora postati del standarnih diagnostičnih protokolov za bolnike z ishemično možgansko kapjo, pa tudi za osebe z velikim tveganjem za možgansko aterosklerozo.

LITERATURA

• 1.Cefalu T. Insulin Resistance: Cellular and Clinical Concepts. E.B.M., 2001; Vol 226: 13-26.
• 2.Garvey WT, Hermayer KL. Clinical implication of the insulin resistance syndrome. Clin Cornerstone, 1998; 1: 13-28.
• 3.Reaven GM: Banting Lecture. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988, 37: 1595-1607.
• 4.Burchfiel CM, Curb JD, Rodriguez BL in sod. Glucose intolerance and 22-yaer stroke incidence: the Honolulu Heart Program. Stroke, 1994; 25: 951-957.
• 5.Fontbonne AM, Eschwege EM. Insulin and cardiovascular disease: Paris Prospective Study. Diabetes Care, 1991; 14: 461-469.
• 6.Agewall S, Fagerberg B, Attvall S, Wendelhag I, Urbanavicius V, Wikstrand J. Carotid artery wall intima-media thickness is associated with insulin-mediated glucose disposal in men at high and low coronary risk. Stroke, 1995; 26: 956-960.
• 7.O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults: Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med, 1999; 340: 14-22.
• 8.Hedblad B, Nilsson P, Janzon L, Berglund G. Relation between insulin resistance and carotid intima-media thickness and stenosis in non-diabetic subjects: results from a cross-sectional study in Malmo, Sweden. Diabet Med, 2000; 17: 299-307.
• 9.Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, Igarashi K, Kato T, Sekikawa A. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose: the Funagata Diabetes Study. Diabetes Care, 1999; 22: 920- 924.
• 10.Bonora E, Kiechl S, Oberhollenzer F, Egger G, Bonadonna RC, Muggeo M in sod. Impaired glucose tolerance, type II diabetes mellitus and carotid atherosclerosis: prospective results from the Bruneck Study. Diabetologia, 2000; 43: 156-164.
• 11.Bonora E. Postprandial peaks as a risk factor for cardiovascular disease: epidemiological perspectives. Int J Clin Pract Suppl, 2002; 129: 5-11.
• 12.DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for qualifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol, 1979, 273: E214- E223.
• 13.Bergman RN: Lilly Lecture: toward physiological understanding of glucose tolerance: minimal- model approach. Diabetes, 1989, 38: 1512-1526.
• 14.Golay A, DeFronzo RA, Ferrannini E in sod. Oxidative and nonoxidative glucose metabolism in non-obese type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia, 1988, 31: 585-591.
• 15.Tayek JA, Katz J. Glucose production, recycling and gluconeogenesis in normals and diabetics: a mass isotopomer (U-¹³C) glucose study. Am J Physiol, 1996, 270: E709-E717.
• 16.Saad MF, Anderson RL, Laws A in sod. A comparison between the minimal model and the glucose clamp in the assessment of insulin sensitivity across the spectrum of glucose tolerance. Diabetes, 1994; 43: 1114-1121.
• 17.Bonora E, Tessari R, Micciolo R, Zenere M, Targher G, Padovani R, Falezza G, Muggeo M. Intimal-medial thickness of the carotid artery in nondiabetic and NIDDM patients: relationship with insulin resistance. Diabetes Care, 1997; 20: 627-631.
• 18.Ishizaka N, Ishizaka Y, Takahashi T, Unuma T, Tooda E in sod. Association between insulin resistance and carotid arteriosclerosis in subjects with normal glucose tolerance. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2003; 23: 295.
• 19.Liao D, Shofer JB, Boyko EJ, McNeely MJ, Leonetti DL, Kahn SE, Fujimoto WY. Abnormal glucose tolerance and increased risk for cardiovascular disease in Japanese-Americans with normal fasting glucose. Diabetes Care, 2001; 24: 39-44.
• 20.Homma S, Hirose N, Ishida H, Ishii T, Araki G. Carotid plaque and intima-media thickness assessed by B-mode ultrasonography in subjects ranging from young adults to centenarians. Stroke, 2001; 32: 830-835.
• 21.Flier JS: An Overview of Insulin Resistance. In: Insulin Resistance, Moller DE (ur), John Wiley & Sons, New York, 1993; pp 1-8.
• 22.Pratley RE, Weyer C: The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Diabetologia, 2001; 44: 929-945.
• 23.Kernan WN, Inzucchi SE, Viscoli CM, Brass LM, Bravata DM, Horwitz RI. Insulin resistance and risk for stroke. Neurology, 2002; 59: 809-815.
• 24.Kernan WN, Inzucchi SE, Viscoli CM, Brass LM, Bravata DM, Shulman GI. Pioglitazone improvee insulin sensitivity among nondiabetic patients with a recent transient ischemic attack or ischemic stroke. Stroke, 2003, 34; (6): 1431-1436.
• 25.Hunt JV, Smith CCT, Wolff SP. Autoxidative glycosylation and possible involvment of peroxides and free radicals in LDL modification by glucose. Diabetes, 1990; 39:1420-1424.
• 26.Young W, Gofman JW, Tandy R, Malamud N, Waters ES. The quantitation of atherosclerosis, III: the extent of correlation of degrees of atherosclerosis within and between the coronary and cerebral vascular beds. Am J Cardiol, 1960; 6: 300-308.
• 27.Weinberger J, Ramos L, Ambrose JA, Fuster V. Morphologic and dynamic changes of atherosclerotic plaque at the carotid artery bifurcation: sequential imaging by real time B-mode ultrasonography. J Am Coll Cardiol, 1988; 12: 1515-1521.
• 28.Shinozaki K, Naritomi H, Shimizu T, Suzuki M, Ikebuchi M, Sawada T in sod. Role of insulin resistance associated with compensatory hyperinsulinemia in ischemic stroke. Stroke, 1996; 27: 37-43.
• 29.Fujichima J. Cerebrovascular diseases in the Japenese. J Jpn Soc Intern Med, 1996; 85(Suppl): 56-60.
• 30.Barnett HJM, Mohr JP, Stein BM, Yatsu FM. Stroke: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 3rd Ed. New York, NY: Churchill Livingstone Inc; 1998.
• 31.Ebrahim S, Papacosta O, Whincup P in sod. Carotid plaque, intima media thickness, cardiovascular risk factors, and prevalent cardiovascular disease in men and women: the British Regional Heart Study. Stroke, 1999; 30: 841-850.
• 32.Handa N, Matsumoto M, Maeda H, Hougaku H, Ogawa S, Fukunaga R, Yoneda S, Kimura K, Kamada T. Ultrasonic evaluation of early carotid atherosclerosis. Stroke, 1990; 21: 1567-1572.
• 33.King GL, Wakasaki H. Theoretical mechanisms by which hyperglycemia and insulin resistance could cause cardiovascular diseases in diabetes. Diabetes Care, 1999; 22 (Suppl 3): C31-C37.
• 34.Reaven GM. Non-insulin dependent diabetes mellitus, abnormal lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Metabolism, 1987; 36(Suppl 1): 1-8.
• 35.Zavaroni I, Bonora E, Pagliara M. in sod Risk factors for coronary artery disease in healthy persons with hyperinsulinemia and normal glucose tolerance. N Engl J Med, 1989; 320: 703-706.
• 36.Orchard TJ, Becker DJ, Bates M. Plasma insulin and lipoprotein cholesterol concentrations: an atherogenic association? Am J Epidemiol, 1983; 118: 326-337.
• 37.Burke GL, Webber LS, Srinivasan SR. Fasting plasma glucose and insulin levels and their relationship to cardiovascular risk factors in childern: Bogalusa, Metabolism, 1986; 35: 441-446.
• 38.Golay A, Felber JP, Jequier E, DeFronzo RA, Ferrannini E. Metabolic basis of obesity and non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev, 1988; 4: 727-747.
• 39.Taskinen MR: Lipoprotein lipase in diabetes. Diabetes Metab Rev, 1987; 3: 551-570.
• 40.Eisenberg S. High density lipoprotein metabolism. J Lipid Res, 1984; 25: 1017-1058.
• 41.McGill JB, Schneider JD, Arfken CL, Lucore CL, Sobel BE. Factors responsible for impaired fibrinolysis in obese subjects and NIDDM patients. Diabetes, 1994; 43: 104-109.
• 42.Anfosso F, Alessi MC, Latron Y, Juhan-Vague I. IGF-1 increases PAI-1 syntesis by human hepatoma cell line HEPG2. Fibrinolysis, 1990; 4(Suppl 3): 57-59.
• 43.Alessi MC, Juhan-Vague I, Kooistra T, Declerck PJ, Collen D. Insulin stimulates the synthesis of plasminogen activator inhibitor 1 by the human hepatocellular cell line HepG2. Throm b Haemostas, 1988; 60: 491-494.
• 44.Williams JF, Olefsky JM. Defective insulin receptors function in down-regulated HepG2 cells. Endocrinology, 1990; 127: 1706-1717.
• 45.Medvescek M, Keber D, Stegnar M, Borovnicar A. Plasminogen activator inhibitor 1 response to a carbohydrate meal in obese subjects. Fibrinolysis, 1990; 4: 89-90.
• 46.Sims EAH, Danford E, Horton ES, Bray GA, Glennon JA, Salans LB. Endocrine and metabolic effects of experimental obesity in man. Recent Prog Horm Res, 1993; 29: 457-496.
• 47.Hollenbeck CB, Chen YDI, Reaven GM. A comparison of the relative effects of obesity and non-insulin-dependent diabetes mellitus on in vivo insulin- stimulated glucose utilization. Diabetes, 1984; 33: 622-626.
• 48.Rebuffe-Scrive M, Andersson O, Olbe L, Bjorntorp P. Metabolism of adipose tissue in intraabdominal depots in severely obese men and women. Metabolism, 1989; 39: 1021-1025.
• 49.Kissebah AH, Peiris AN. Biology of regional body fat distribution: relationship to NIDDM. Diabetes Metab Rev, 1989; 5: 83-109.
• 50.Andersen P, Arnesen H, Hjermann I. Hyperlipoproteinaemia and reduced fibrinilytic activity in healthy coronary high-risk men. Acta Med Scand, 1981; 209:199-202.
• 51.Ogston DM, Andrew GM. Fibrinolysis in obesity. Lancet, 1964, II: 1205-1207.
• 52.Almer LO. Fibrinolytic disorders in diabetes mellitus. Diab Metab, 1988, 14: 519-522.
• 53.Newman B, Selby JV, King MC, Slemenda C, Fabisitz R, Friedman GD. Concordance for type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in male twins. Diabetologia, 1987; 30: 763-768.
• 54.Rebuffe-Scrive M, Andersson O, Olbe L, Bjorntorp P. Metabolism of adipose tissue in intraabdominal depots in severely obese men and women. Metabolism, 1989; 39: 1021-1025.
• 55.Svedberg J, Bjorntorp P, Lonnroth P, Smith U. Prevention of inhibitory effect of free fatty acids on insulin binding and action in isoleated rat hepatocytes by Etomoxir. Diabetes, 1991; 40: 783-786.