UVOD

Ishemična možganska kap (IMK) pri otrocih in mladostnikih je redka, njeni vzroki pa se pomembno razlikujejo od tistih pri odraslih. Mladostniško obliko te bolezni najpogosteje povzročajo akutne vaskulopatije, kot so angiopatija po noricah in njene druge oblike ter vaskulitisi. Sindrom Moya-moya je v našem prostoru redek vzrok, bolezni srpastih celic še nismo zasledili. Pogostnejši vzrok so paradoksne embolije pri prirojenih srčnih napakah, protrombotična stanja, sistemske bolezni, okužbe. Pri posameznem bolniku je pogosto vpletenih več dejavnikov hkrati (14).

Incidenca ishemične možganske kapi v otroški populaciji se giblje med 2 in 8 bolnikov/100.000 otrok. Kanadski register pediatrične ishemične možganske kapi navaja letno incidenco 3,3 na 100.000 otrok, kar je primerljivo s pojavnostjo možganskih tumorjev v tej starostni dobi (3, 5).

Dejavniki tveganja za nastanek ishemične možganske kapi v otroški dobi

Za razliko od odraslih, pri katerih je aterosklerotična cerebrovaskularna bolezen glavni vzrok ishemične možganske kapi, so dejavniki in bolezni, ki povečujejo nagnjenje za njen nastanek pri otrocih, številni in zelo različni (15). Ta kap prizadne kar 50 % predhodno zdravih otrok in mladostnikov (6, 7, 8). Dejavnike tveganja lahko odkrijemo pri treh četrtinah otrok, ki so jo preboleli (9). Prisotnost več dejavnikov tveganja hkrati pomeni večje tveganje za njeno ponovitev (10).

Protrombotična stanja

Strjevanje krvi (koagulacija) je veriga procesov, ki botrujejo nastanku krvnega strdka. Skupaj s poškodbo žilne stene FVII tvori aktivni kompleks s tkivnim faktorjem, ki aktivira FX. To je ekstrinzična pot koagulacije, ki je primarni potek njenega začetka. FX se aktivira tudi po intrinzični poti (kontaktna aktivacija ob poškodbi žilne površine) s tvorbo primarnega kompleksa visoko molekularnega kininogena, prekalikreina in FXII (Hagemanovega faktorja) na kolagenu. To privede do aktivacije prekalikreina v kalikrein in aktivacije FXII. Aktivirani FXII aktivira FXI, ta pa FIX, ki skupaj s FVIII tvori tenazni kompleks, ki aktivira FX. Ta ob prisotnosti faktorja V, kalcija in membranskih fosfolipidov pretvori protrombin v trombin. Trombin je ključni encim v koagulacijski kaskadi, saj pretvarja fibrinogen v fibrin in prek aktivacije FXIII pospešuje nastanek fibrinske mreže. Ta faktor je poleg tega pomemben fiziološki aktivator trombocitov (11), ki aktivira tudi FV in FVIII ter njun naravni zaviralec protein C.

Pri uravnavanju strjevanja krvi imajo pomembno vlogo zaviralci trombina, ki jih delimo na neposredne (antitrombin) in posredne (protein C in protein S) (11).

Fibrinoliza je naravni zaščitni mehanizem, ki omogoča razgradnjo in preprečuje širjenje strdkov. Med tvorbo fibrina se plazminogen veže na fibrin in vključi v strdek. Pod vplivom tkivnega aktivatorja plazminogena (t-PA), ki se sprošča v kri zelo počasi iz okvarjenega endotela, se plazminogen pretvarja v plazmin, slednji pa razgradi fibrin. Aktivnost na fibrin vezanega t-PA uravnava zaviralec aktivacije plazminogena [12], aktivnost plazmina pa alfa-2-antiplazmin, alfa-2-makroglobulin in TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor).

Protrombotične nepravilnosti so prirojena ali pridobljena stanja, ki povečujejo tveganje za trombozo in nastanejo zaradi nepravilnosti v koagulacijskem in fibrinolitičnem sistemu, v endotelnih celicah in trombocitih. Protrombotična stanja so prisotna pri 20 do 50 % otrok z ishemično možgansko kapjo (13). Najpomembnejša navajamo v tabeli 1.

Faktor V Leiden - leidenski faktor je mutirana oblika faktorja V. Zaradi točkovne mutacije v genu za faktor V (G1691A) je zmanjšana hitrost inaktivacije faktorja Va prek aktiviranega proteina C. To imenujemo neodzivnost na aktivirani protein C (nAPC) in je verjetno glavni mehanizem za povečano tveganje za trombozo pri posameznikih s to mutacijo (14). Opisana je povezava med leidenskim faktorjem in ishemično možgansko kapjo pri novorojencih, otrocih in mladih odraslih (15, 16).

Protein C je glikoprotein, ki se aktivira prek kompleksa trombomodulin-trombin na endotelijskih celicah. Aktivirani protein C (APC) prepreči prokoagulacijsko aktivnost trombina z inaktivacijo faktorjev VIIIa in Va. Poleg tega aktivirani protein C tvori kompleks z zaviralcem tkivnega aktivatorja plazminogena (PAI-1), kar vodi v pospešeno fibrinolizo (17).

Prosti protein S poveča antikoagulantne učinke APC, tako da deluje kot njegov kofaktor. V plazmi se nahaja 40 % prostega proteina S, 60 % pa je vezanega na vezavni protein C4-b komplementnega sistema (18, 19). Poleg prirojenih so znana pridobljena pomanjkanja proteina S pri vnetnih boleznih (aktiviranje komplementa vodi v povečano vezavo proteina S na C4b). Prehodna pridobljena oblika pomanjkanja proteina S pri otrocih je povezana z okužbo z varicella-zoster virusom (VZV) (19).

Antitrombin je najpomembnejši naravni zaviralec trombina, zavira pa tudi aktivirane faktorje IX, X, XI in XII (11). Učinkovitost interakcije med antitrombinom in koagulacijskimi proteini večkrat poveča prisotnost glikozaminoglikanov, npr. heparina. Prirojeno ali pridobljeno pomanjkanje antitrombina je povezano s povečanim tveganjem za vensko trombozo (13).

Lipoprotein (a) [Lp(a)] se nahaja v plazmi, po strukturi je podoben plazminogenu, veže se na njegove substrate, česar posledica je zmanjšana fibrinoliza. Lp(a) je eden izmed pomembnih dejavnikov tveganja, ki pa je hkrati neodvisen od drugih za prezgodnji razvoj srčno-žilnih bolezni. Raziskave so pokazale, da imajo povečane serumske koncentracije Lp(a) pomembno vlogo pri etiologiji ishemične možganke kapi pri otrocih in mladostnikih (20).

Presežek homocisteina se izraža kot protrombotični učinek, katerega posledica je oksidativna poškodba endotelnih celic. Pri otrocih so našli tudi povezavo med hiperhomocisteinemijo in možgansko kapjo (2, 7). Pogosten vzrok hiperhomocisteinemije je polimorfizem C677T v genu za encim MTHFR. Tak encim je termolabilen, ima zmanjšano aktivnost in zaradi manj učinkovite metilacije homocisteina v metionin nastaja hiperhomocisteinemija. Le-ta je lahko tudi posledica drugih genskih polimorfizmov v razgradnji homocisteina ali zmanjšanega vnosa folata, metionina ali vitaminov B₁₂ ali B₆ (21).

Antifosfolipidna protitelesa (aPL) so heterogena skupina avtoprotiteles, ki reagirajo s proteini, vezanimi na fosfolipide. Klinično pomembna so antikardiolipinska protitelesa (aCL), lupusni antikoagulanti (LA) in protitelesa proti ß₂-glikoproteinu I. Prisotnost aPL je povezana s povečanim tveganjem za razvoj venske in arterijske tromboze, glede na nekatere izsledke pa 6-krat poveča tudi tveganje za ishemično možgansko kap (15). Pri otrocih s to kapjo so ugotovili 8-krat večjo prevalenco aCL kot v zdravi populaciji. Prehodno se prisotnost aPL v majhnih koncentracijah lahko pojavi po prebolelih virusnih okužbah in praviloma ne povzroča tromboz.

NAMEN RAZISKAVE

Namen raziskave je bil proučiti prevalenco trombofilnih dejavnikov v akutnem obdobju pri otrocih in mladostnikih z ishemično možgansko kapjo in pozneje, najmanj 3 mesece po IMK. Obenem smo hoteli pridobiti tudi podatke o preostalih dejavnikih tveganja ter izidu in pogostnosti ponovitve ishemične možganske kapi. Preveriti smo želeli še hipotezo, da so pri večini otrok s to kapjo prisotni dejavniki tveganja.

PREISKOVANCI IN METODE

V raziskavo smo vključili vse otroke in mladostnike, stare od enega do 19 let, ki so bili v obdobju med 1. 1. 1991 do 31. 12. 2008 obravnavani zaradi akutne ishemične možganske kapi na Pediatrični kliniki v Ljubljani. Njena diagnoza je bila postavljena na osnovi žariščnih nevroloških izpadov in nevroradiološko potrjene ishemične okvare v pripadajočem povirju možganske arterije. Tako stanje so odkrili s preiskavami CT, MRI in MRA možganov; posameznim bolnikom pa so opravili tudi digitalno subtrakcijsko angiografijo (DSA). Izključili smo otroke z neonatalnim ishemičnim infarktom in bolnike z ishemičnimi zapleti osrednjega živčevja v sklopu zdravljenja malignih bolezni ter deklico s hudo obliko Schimkejevega sindroma z zapleti na številnih organih, in sicer je imela tudi nefrotični sindrom, hipertenzijo, hiperlipidemijo, antifosfolipidni sindrom.

Retrospektivno smo iz medicinske dokumentacije zbrali podatke o družinski in osebni anamnezi, simptomih in znakih ob ishemični možganski kapi ter izvide laboratorijskih in nevroradioloških preiskav. Z vprašalnikom smo podrobno opredelili prisotnost dejavnikov tveganja v družini posamezen ali sočasen pojav možganske ali srčne kapi in venske tromboze pri sorojencih, starših ali starih starših ali v obeh generacijah pred njihovim 50. letom starosti. Iz osebne anamneze smo opredelili naslednje dejavnike tveganja: prirojene ali pridobljene srčne napake, migreno, predhodne poškodbe glave, hematološke ali maligne bolezni ter preverili, ali so preboleli norice v zadnjem letu pred ishemično možgansko kapjo. Med neposredne spremne dejavnike te kapi smo uvrstili akutno okužbo, povišano telesno temperaturo ob nepotrjeni okužbi, hudo dehidracijo, migreno ali hud glavobol neposredno pred pojavom nevrološke simptomatike, topo poškodbo glave ali vratu ali obeh na dan dogodka ter nedavno okužbo ali cepljenje ali oboje v 2 do 3 tednih pred kapjo.

Bolniki, sprejeti zaradi ishemične možganske kapi v obdobju med 1991 do 1998, so bili v akutni fazi bolezni diagnostično obravnavani v skladu z dotedanjimi priporočili. Že naslednje leto pa je njihova obravnava potekala po protokolu, sprejetem na sestanku o ishemični možganski kapi pri otrocih, ki je bil v Londonu septembra 1998 (22). Od leta 2000 dalje smo večini bolnikov že rutinsko opravili tudi kontrolne odvzeme trombofilnih in imunoloških parametrov tri mesece po dogodku kapi; pri preostalih bolnikih pa smo jih kontrolirali med sledenjem stanja v letih 2008/2009. Vse laboratorijske vrednosti smo ovrednotili skladno z mednarodnimi normativi za posamezna starostna obdobja, povzetimi po Andrew M., 1992.

Etiopatogenetično klasifikacijo ishemične možganske kapi smo povzeli po Sträterju s sod. (23). Po njej smo bolnike razvrstili na podlagi izvidov nevroradioloških preiskav (MRI, MRA, DSA), opravljenih v akutni fazi in na kontrolah, ter glede na transtorakalni in transezofagealni UZ izvida in UZ pregled karotidnih arterij z dopplersko metodo. Po letu 2004 smo pri večini bolnikov izvedli tudi transkranialno ultrazvočno preiskavo za iskanje mikroembolizmov (24). Tako smo dejavnike opredelili v 4 skupine: srčni vzrok, vaskulopatijo, okužbo in nepojasnjen vzrok.

Prisotnost hematoloških, trombofilnih ter imunoloških dejavnikov smo beležili ločeno od tistih za tveganje ishemične možganske kapi.

Za statistično analizo smo uporabili standardno verzijo računalniškega programa SPSS 13.0.

Opisne spremenljivke smo testirali s testom ÷2 oz. Fischerjevim eksaktnim testom, kjer predpostavke za ÷2 niso bile izpolnjene. Statistično značilnost smo vrednostili s p < 0,05.

Upoštevali smo načela Helsinško-tokijske deklaracije in Kodeksa etike zdravstvenih delavcev Slovenije. Raziskavo je odobrila Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko.

REZULTATI

V raziskavo smo zajeli 41 otrok, od tega 39 otrok z ishemično možgansko kapjo in 2 z infarktom hrbtenjače; 15 (36,6 %) je bilo dečkov, 26 (63,4 %) deklic. Ob akutnem dogodku so bili stari od 1 do 17 let, srednja starost je bila 9,5 ± 4,7 let.

Dejavniki tveganja

Družinska anamneza o dejavnikih tveganja za ishemično možgansko kap je bila pozitivna pri 8 (19,5 %) bolnikih: pri 3 (7,3 %) za možgansko ali srčno kap in pri 3 za globoko vensko trombozo. Na podlagi podatkov iz osebne anamneze so bile srčne napake najpogostnejši dejavnik tveganja: 9 bolnikov je imelo odprto ovalno okence (OOO), eden prehoden pretin med preddvori in eden kompleksno cianotično srčno napako.

Ena bolnica je v času ishemične možganske kapi jemala kontracepcijske tablete in bila zmerna kadilka.

Podatke o možnem neposrednem sprožilcu ishemične možganske kapi smo pri 15 bolnikih ugotovili, da jih je: pet v akutnem poteku prebolevalo okužbo, trije pa so jo preboleli nedavno (2 do 3 tedne pred dogodkom), dva sta bila febrilna ob nedokazani okužbi, dva pa predhodno cepljena. Norice je v letu pred to kapjo prebolelo osem bolnikov.

Pri dveh bolnikih je bil možni dodatni neposredni sprožilec huda dehidracija. Ena bolnica je doživela ishemični možganski infarkt po perkutanem posegu embolizaciji a. carotis ext.

Prisotnost enega ali več trombofilnih dejavnikov smo ugotovili pri 18 bolnikih (44 %).

Klinična slika

Najpogostnejši in vodilni simptom/znak je bil motorični izpad v obliki hemipareze oz. hemiplegije. Predhodne prehodne ishemične napade (TIA) je imelo 10 bolnikov (24,4 %), moteno zavest pa 15 bolnikov.

Povirje infarkta

Največ, kar 37 bolnikov je imelo ishemično možgansko kap v območju povirja srednje možganske arterije, pogosteje leve 22 bolnikov (53,7), desne pa 15 (36,6 %). En bolnik je imel infarkt obeh a. cerebri med. in a. cerebri posterior. Po 2 bolnika (4,9) sta imela infarkt povirja a. cerebelli inf. posterior in dva a. spinalis anterior.

Etiološka opredelitev

Vaskulopatijo je nevroradiološki prikaz razkril pri 23 (56,1 %) bolnikih, med katerimi so trije imeli primarni vaskulitis (izolirani angiitis osrednjega živčnega sistema OŽS) in bili ustrezno zdravljeni, 20 bolnikov pa prehodno angiopatijo. Ishemično možgansko kap so kot posledico prepoznanih srčnih nepravilnosti in trombemboličnega dogodka imeli štirje bolniki (9,8 %). Pri dveh bolnikih je bila vzrok okužba (pri enem infekcijski endokarditis s posledično septično embolijo, pri drugem borelijski meningitis). Pri enem bolniku je prišlo do zapleta po embolizaciji a. carotis ext. zaradi hemangioma. Pri 12 (29,3 %) bolnikih je ostal vzrok nepojasnjen.

Ponovite

Ishemična možganska kap se je ponovila pri 5 od 41 bolnikov (12,2 %), vseh pet je imelo vaskulopatijo, in to vsi v istem povirju. Med vaskulopatijo in ponovitvijo obstaja mejna statistična povezava (p = 0,056, Fischerjev eksaktni test).

Izid

En bolnik je umrl v prvem tednu po ishemični možganski kapi zaradi obsežnega možganskega edema po popolni zapori srednje možganske arterije in notranje karotidne arterije. Trajno nevrološko okvaro ima 13 bolnikov, med njimi imajo trije tudi epilepsijo. Več kot polovica otrok in mladostnikov je ostalo po preboleli kapi brez nevroloških primanjkljajev, to je 25 (65,8 %) bolnikov. Pri 2 bolnikih pa nismo pridobili podatkov v času sledenja.

Laboratorijski rezultati

Presejalne preiskave strjevanja krvi

Vrednosti PČ, aPTČ in fibrinogena se pri meritvah, izvedenih v akutnem obdobju niso statistično značilno razlikovale od kontrolnih meritev.

Hiperfibrinogenemijo smo v akutnem obdobju odkrili pri treh od 26 bolnikov, medtem ko je bila kontrolna meritev pri vseh normalna.

Določanje kazalcev aktivacije strjevanja krvi

V akutnem obdobju je bila vrednost dimera D zvišana pri 9 od 25 bolnikov, ob kontroli pa pri 5 od 19 bolnikov.

Hematološke preiskave

Število trombocitov je bilo pri bolnikih v akutnem obdobju mejno statistično značilno večje kot pri kontrolni meritvi.

Povečano število trombocitov v akutnem obdobju je imelo 13 od 34 (38,2 %) bolnikov. Kontrolna meritev smo izvedli pri 22 bolnikih, od teh so štirje (18,2 %) imeli povečano število trombocitov, anemijo pa trije bolniki.

Lipidogram

Laboratorijski testi za ugotavljanje trombofilije

RAZPRAVA

Podatek, da je v naši raziskavi bilo več deklic kot dečkov (63 %), odstopa od večine drugih (25). Vzrokov je bilo več: skupina bolnikov je razmeroma majhna, vanjo smo vključili samo zdravljene na Pediatrični kliniki, medtem ko so bolnike s travmatsko arterijsko disekcijo, ki je pogostejša pri dečkih in praviloma povezana s poškodbo glave in vratu, obravnavali na Kliničnem oddelku za otroško kirurgijo in intenzivno terapijo.

Najpogostnejši vzrok ishemične možganske kapi je bila vaskulopatija, in sicer pri 23 otrocih (56 %). Nekatere raziskave navajajo nepravilnosti na možganskih arterijah pri do 80 % otrok s to kapjo, tudi pri tistih s pridruženimi dejavniki tveganja, kot so npr. protrombotična stanja (4, 6, 9). Znan dejavnik tveganja za razvoj prehodne možganske angiopatije in posledične ishemične možganske kapi v otroški dobi je okužba z varičela-zoster virusom. Tak zaplet predvidevajo pri 1/15.000 otrok po prebolelih noricah (1, 26). V naši skupini je norice prebolelo 28 bolnikov, a le osem eno leto pred ishemično možgansko kapjo. Pri sedmih od njih je bila angiopatija vidna na MRA/DSA. Pri enem bolniku pa so bili izvidi MRA in DSA normalni in vzroka za kap nismo mogli določiti. Okužba z varičela-zoster virusom kot dejavnikom tveganja za ishemično možgansko kap je pomembna zlasti pri otrocih do 10 let. Pri tej skupini smo v naši raziskavi ugotovili tovrstno predhodno okužbo pri petih od 20 otrok te starosti (25 %), kar sovpada s podatki v literaturi, kjer ima postvaričelozno angiopatijo do 1/3 otrok te starosti z ishemično možgansko kapjo. Pri treh bolnikih s primarnim angiitisom smo z ustreznim zdravljenjem dosegli stabilno stanje in dober izid, brez ponovitve te kapi (27). Bolnike z vaskulopatijo spremlja trikrat večje tveganje za njeno ponovitev (13, 23, 28).

Kardioembolija je bila vzrok ishemične možganske kapi pri treh bolnikih, saj so imeli prisotno odprto ovalno okno in mikroembolizme, dokazane s transkranialno dopplersko sonografijo. Poročila o vlogi odprtega ovalnega okna kot vzročnega dejavnika za to kap so si nasprotujoča, saj se pojavlja tudi pri zdravi populaciji (24).

Bolnica s kompleksno cianotično srčno napako je imela poleg močno povečane vrednosti hematokrita in posledične hiperviskoznosti tudi pomanjkanje proteina C in antitrombina, kar je najverjetneje pridobljeno stanje.

Nevroboreliozo kot neposreden vzrok za ishemično možgansko kap smo našli pri eni bolnici, ki je redkost, a je opisana v literaturi (29).

Za odrasle velja, da lahko ishemična možganska kap nastopi med migreno, to povezavo so opisali tudi pri otrocih (30). V naši raziskavi je imelo podatek o predhodnih migrenskih glavobolih šest bolnikov, vendar nihče v času nastanka ishemične možganske kapi.

Pri dveh bolnikih smo sklepali, da bi na nastanek te kapi lahko vplivala tudi huda dehidracija. Pri obeh je obstajal podatek o dolgotrajnem telesnem delu pri visoki temperaturi okolja.

Pri 12 otrocih (29 %) vzroka ni bilo mogoče opredeliti, zato smo jih uvrstili v skupino kriptogenih ishemičnih možganskih kapi. Samo dva od teh nista imela prisotnih nobenih dejavnikov tveganja, vendar sta doživela to kap pred letom 1994, ko preiskav za odkrivanje trombofilije še nismo opravljali v tolikšnem obsegu in je bila teže dostopna tudi preiskava MRA. Neopredeljeni vzrok po literaturi ima med 15 do 25 % bolnikov.

Tveganje za ponovitev ishemične možganske kapi je pri bolnikih z vaskulopatijo tri- do štirikrat večje kot pri njeni kriptogeni obliki (23, 28). V naši raziskavi je vseh pet otrok, pri katerih se je kap ponovila, imelo vaskulopatijo, kar je 22 % vseh z vaskulopatijo; povezava med vaskulopatijo in relapsom pa je bila mejno statistično značilna.

V času sledenja več kot polovica naših bolnikov ni imela rezidualnih okvar po ishemičmi možganski kapi, kar je boljši izid, kot ga navaja literatura, kjer opisujejo rezidualne nevrološke primanjkljaje pri večjem deležu bolnikov, od 50 do 80 %.

Ugotovljene protrombotične motnje so bile podlaga za usmerjeno odkrivanje prirojenih trombofilnih dejavnikov pri bolnikih z IMK (13, 28).

Hiperfibrinogenemija je opisana kot protrombotični dejavnik za kardiovaskularno bolezen in ishemično možgansko kap pri odraslih, medtem ko je pri otrocih s to kapjo vloga fibrinogena slabo raziskana. V naši raziskavi je bila njegova vrednost povečana pri treh bolnikih v akutnem obdobju, kar je najverjetneje sekundaren pojav, saj je fibrinogen reaktant akutne faze.

Pomanjkanje proteina C smo ugotovili pri enem bolniku. Sklepali smo, da bi bilo lahko pridobljeno v povezavi z osnovno boleznijo cianotično srčno napako, ki vodi v zmanjšano sintezo proteinov v jetrih. Pomanjkanje proteina C je sicer prisotno pri 0 do 22 % bolnikov z ishemično možgansko kapjo (6). Zmanjšane vrednosti proteina C pogosteje ugotavljajo v akutnem obdobju in redko med kontrolnim testiranjem po več kot enem mesecu od dogodka (9), iz česar lahko sklepamo, da je pri večini tovrstnih primerov njegovo pomanjkanje sekundarno. Vendar je nemogoče izključiti prehodno pridobljeno pomanjkanje proteina C, ki bi lahko v nekaterih primerih povečalo nagnjenje za ishemično možgansko kap. Prehodno pomanjkanje proteina C se lahko pojavlja tudi po prebolelih virusnih okužbah, npr. noricah (9).

Pri nobenem bolniku nismo ugotovili pomanjkanja proteina S, ki se navadno pojavlja pri 0 do 10 % bolnikov in je prav tako pogostejše v akutni fazi (6). Prehodno se rado pojavlja v povezavi z virusnimi okužbami.

Pomanjkanje antitrombina so imeli trije bolniki. Eden od teh je bil že prej omenjeni bolnik s kompleksno cianotično srčno napako. Pri drugih dveh je bilo pomanjkanje prehodno, kar opisujejo tudi v literaturi (8, 9).

Neodzivnost na APC je bila ugotovljena pri šestih bolnikih. Pri treh je bila že narejena genetska analiza za faktor V Leiden, vendar nihče ni imel mutacije.

Malo je raziskav, ki bi povezovale povečano aktivnost FVIII z ishemično možgansko kapjo pri otrocih. Pospešena aktivnost FVIII ni prepoznana kot samostojen dejavnik tveganja za to kap, pač pa je prisotna v kombinaciji z drugimi dejavniki tveganja (31). V naši skupini otrok smo povečano aktivnost faktorja VIII ugotovili pri štirih bolnikih, dva od njih sta imela infarkt hrbtenjače in sočasno tudi povečano aktivnost faktorja XII. Pri tem gre najverjetneje za sekundarno posledico infarkta, saj so se pri obeh bolnikih vrednosti FXII ob kontroli vsaj prepolovile. Znani dejavnik tveganja za trombozo pa je zmanjšana in ne povečana aktivnost FXII. Trajno pomanjkanje faktorja XII smo ugotovili pri eni bolnici, ki je imela tudi pomanjkanje plazminogena.

Povečane vrednosti Lp(a) so znan dejavnik tveganja za ponovitev ishemične možganske kapi pri otrocih (20), ugotovili smo jih pri 3 bolnikih, pri enem od njih samo v akutnem obdobju.

Antifosfolipidna protitelesa (aPL) so bila pri naših preiskovancih sorazmerno pogosta, vendar je šlo pri večini za majhne koncentracije in prehodno prisotnost. Štirje od teh bolnikov so v času ishemične možganske kapi ali pa do tri tedne pred njo prebolevali okužbo. Znano je, da se antifosfolipidna protitelesa pri otrocih prehodno pojavijo po prebolelih virusnih okužbah. Prisotnost antifosfolipidnih protiteles je zato potrebno potrditi vsaj dvakrat, saj trajno prisotnost aCL povezujejo z do 6-krat večjim tveganjem za ishemično možgansko kap pri otrocih (15, 32).

V naši raziskavi je 6 bolnikov imelo heterozigotno obliko metil-tetrahidrofolat reduktaze (MTHFR), en tovrstni bolnik pa je bil homozigot. Nobenemu od teh bolnikov nismo namerili zvišane ravni homocisteina niti v akutnem obdobju niti ob kontroli. Znano je, da termolabilna oblika encima MTHFR ni zadosten razlog za hiperhomocisteinemijo. Homozigotno mutacijo v genu MTHFR C677T povezujejo s hiperhomocisteinemijo zlasti pri osebah s pomanjkanjem folatov, kar lahko pomeni tveganje za nastanek tromboz (4, 20, 33).

SKLEP

Pri skoraj polovici bolnikov smo z laboratorijskimi preiskavami ugotovili prisotnost protrombotičnih dejavnikov v krvi, ki pa so bili pretežno prehodni in o pomenu večine v etiopatogenezi ishemične možganske kapi ni možno zanesljivo sklepati. V naši raziskavi je bila vaskulopatija najpogostnejši vzrok za ishemično možgansko kap pri otrocih in mladostnikih. Podatek o prebolelih noricah v zadnjem letu pred njenim pojavom se je pokazal kot pomemben dejavnik tveganja za kap.

Prepoznava dejavnikov tveganja za ponovitev ishemične možganske kapi pa je ključnega pomena. Na podlagi omejenih podatkov naše raziskave, predvsem pa na podlagi podatkov iz literature so se kot dejavniki tveganja za njeno ponovitev poleg vaskulopatije izkazali še pomanjkanje proteina C, povečane vrednosti Lp (a) in homozigotna mutacija v genu za MTHFR (C677T).

Ugotavljanje vzroka ishemične možganske kapi in prisotnosti laboratorijskih protrombotičnih dejavnikov predstavljajo znanstveno podlago za oblikovanje predlogov preventivnega zdravljenja in indikacij za usmerjeno odkrivanje prirojenih trombofilnih dejavnikov pri družinskih članih.

LITERATURA

• 1.deVeber G. Arterial ischemic strokes in infants and children: an overview of current approaches. Semin Thromb Hemost, 2003; 29: 567-73.
• 2.Makhija S, Aneja S, Tripathi RP, Narayan S. Etiological profile of stroke and its relation with prothrombotic states. Indian J Pediatr, 2008; 75: 579-84.
• 3.Kirkham F, Sebire G, Steinlin M, Sträter R. Arterial ischaemic stroke in children. Review of the literature and strategies for future stroke studies. Thromb Haemost, 2004; 92: 697-706.
• 4.Lippi G, Franchini M, Montagnana M, Salvagno GL, Targher G, Guidi GC. Inherited and acquired risk factors for arterial ischemic stroke in childhood. J Thromb Thrombolysis, 2009; 27: 239-48.
• 5.DeVeber G. The Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group: Canadian paediatric ischemic stroke registry: analysis of children with arterial ischemic stroke [abstract]. Ann Neurol, 2000; 48: 526.
• 6.Ganesan V, McShane MA, Liesner R, Cookson J, Hann I, Kirkham FJ. Inherited prothrombotic states and ischaemic stroke in childhood. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998; 65: 508-11.
• 7.Kirkham FJ, Prengler M, Hewes KM, et al. Risk factors for arterial ischaemic stroke in children. J Child Neurol, 2000; 15: 299-307.
• 8.Nowak-Göttl U, Günther G, Kurnik K, Sträter R, Kirkham F. Arterial ischemic stroke in neonates, infants, and children: an overview of underlying conditions, imaging methods, and treatment modalities. Semin Thromb Hemost, 2003; 29(4): 405-14.
• 9.Ganesan V, Prengler M, McShane MA, Wade AM, Kirkham FJ. Investigation of risk factors in children with arterial ischemic stroke. Ann Neurol, feb 2003; 53(2): 167-73.
• 10.Lanthier S, Carmant L, David M, Larbrisseau A, de Veber G. Stroke in children: the coexistence of multiple risk factors predicts poor outcome. Neurology, 2000; 54(2): 371-8.
• 11.Kuhle S, Male C, Mitchell L. Developmental hemostasis: pro- and anticoagulant systems during childhood. Semin Thromb Hemost, 2003; 29(4): 329-38.
• 12.Albisetti M. The fibrinolytic system in children. Semin Thromb Hemost, 2003; 29(4): 339-48.
• 13.Barnes C, DeVeber G. Prothrombotic abnormalities in childhood ischaemic stroke. Thromb Res, 2006; 118(1): 67-74.
• 14.Bertina RM, Koeleman BP, Kostert T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H in sod. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature, 1994; 369 (6475): 64-7.
• 15.Kenet G, Sadetzki S, Murad H in sod. Factor V Leiden and antiphospholipid antibodies are significant risk factors for ischemic stroke in children. Stroke, 2000; 31: 1283-8.
• 16.Lynch JK, Nelson KB, Curry CJ, Grether JK. Cerebrovascular disorders in children with the factor V Leiden mutation. J Child Neurol, 2001; 16: 735-44.
• 17.Petäjä J, Manco-Johnson MJ. Protein C pathway in infants and children. Semin Thromb Hemost, 2003; 29(4): 349-62.
• 18.Walker F. Regulation of activated protein C by protein S. The role of phospholipids in factor Va inactivation. J Biol Chem, 1993; 268: 2872-7.
• 19.Kurugol Z, Vardar F, Ozkinay F, Kavakli K, Ozkinay C. Lupus anticoagulant and protein S deficiency in otherwise healthy children with acute varicella infection. Acta Paediatr, 2000; 89: 1186-9.
• 20.Nowak-Göttl U, Sträter R, Junker R in sod. Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase are risk factors of spontaneous ischemic stroke in childhood. Blood, 1999; 94: 3678-82.
• 21.Bohanec P, Dolžan V. Genetski polimorfizmi encimov v presnovni poti folata v zdravi slovenski populaciji. Zdrav Vestn, 2004; 73: 807-13.
• 22.Kirkham FJ. Stroke in childhood. Arch Dis Child, 1999; 81: 85-9.
• 23.Sträter R, Becker S, von Eckardstein A in sod. Prospective assessment of risk factors for recurrent stroke during childhood a 5-year follow-up study. Lancet, 2002; 360: 1540-5.
• 24.Benedik MP, Zaletel M, Meglic NP, Podnar T. Patent foramen ovale and unexplained ischemic cerebrovascular events in children. Catheter Cardiovasc Interv, 2007; 70(7): 999-1007.
• 25.Golomb MR, Fullerton HJ, Nowak-Gottl in sod. Male predominance in childhood ischemic stroke: findings from the international pediatric stroke study. Stroke, 2009; 52-7.
• 26.Sebire G, Meyer L, Chabrier S. Varicella as a risk factor for cerebral infarction in childhood: a case-control study. Ann Neurol, 1999; 45: 679-80.
• 27.Rener Primec Z, Župančič N. Isolated angiitis of CNS diagnostic and therapeutic challenge. Eur J Paediatr Neurol, 2001; 5 (5): 94.
• 28.Fullerton HJ, Wu YW, Sidney S, Johnston SC. Risk of recurrent childhood arterial ischemic stroke in a population-based cohort: the importance of cerebrovascular imaging. Pediatrics, 2007; 119: 495-501.
• 29.Topakian R, Stieglbauer K, Nussbaumer K, Aichner FT. Cerebral vasculitis and stroke in Lyme neuroborreliosis. Two case reports and review of current knowledge. Cerebrovasc Dis, 2008; 26: 455-61.
• 30.Feucht M, Brantner S, Scheindiger H. Migraine and stroke in childhood and adolescence. Cephalalgia, 1995; 15: 26-30.
• 31.Duran R, Biner B, Demir M, Celtik C, Karasalihoglu S. Factor V Leiden mutation and other thrombophilia markers in childhood ischemic stroke. Clin Appl Thromb Hemost, 2005; 11: 83-8.
• 32.Avcin T, Cimaz R, Rozman B. The Ped-APS Registry: the antiphospholipid syndrome in childhood. Lupus, 2009; 18(10): 894-9.
• 33.Del Balzo F, Spalice A, Ruggieri M, Greco F, Properzi E, Iannetti P. Stroke in children: inherited and acquired factors and age-related variations in the presentation of 48 paediatric patients. Acta Paediatr, julij 2009; 98(7):1130-6. Epub, 30. april 2009.