UVOD

Prizadetost centralnega živčnega sistema, vključno z možganskožilnimi boleznimi, je redko, vendar pogosto resno in življenje ogrožajoče dogajanje različnih vnetnih revmatoloških bolezni. Najpogosteje jo srečamo pri sistemskih vaskulitisih in sistemskih vezivnotkivnih boleznih terin zlasti pri antifosfolipidem sindromu. Pojavi se lahko kadarkoli v njihovem poteku teh bolezni (lahko je tudi prvi kazalec teh bolezni) z raznolikimi simptomi in znaki. Centralno živčevje je lahko prizadeto zaradi žariščne ali difuzne žilne okvare. Žariščne okvare najpogosteje povzročijo simptome akutne možganske kapi, nenaden glavobol (ob krvavitvi), žariščno epilepsijo ali optični nevritis, difuzne okvare pa se najpogosteje kažejo s kognitivnimi motnjami, glavobolom ali epileptičnimi napadi (1). Za bolnika z vnetno revmatično boleznijo je centralna nevrološka prizadetost pogosto hud zaplet v poteku bolezni in pomembno prispeva k zbolevnosti in umrljivosti bolnikov.

SISTEMSKI VASKULITISI

Med sistemske vaskulitise uvrščamo različne bolezni, za katere je značilno vnetje, ponekod tudi nekroza žilne stene. Prizadenejo lahko različne segmente obtočil, zato so tudi njihove klinične ter histološke značilnosti zelo raznolike. Najpogosteje jih razvrščamo po velikosti prizadetih žil. Gigantocelični in Takayasujev arteriitis prizadeneta aorto in njene glavne veje. Nodozni poliarteriitis je glavni predstavnik bolezni, ki zajamejo srednje velike arterije. V skupini vaskulitisov malega žilja so najpomembnejše bolezni, ki lahko povzročajo možganskožilne zaplete, mikroskopski poliangiitis, Wegenerjeva granulomatoza in Churg-Straussin sindrom. Posebno mesto ima tudi Behçetova bolezen, ki lahko poleg arterij prizadene tudi vene.

Za diagnozo sistemskih vaskulitisov je pomembna klinična slika z značilnimi sistemskimi ter organsko specifičnimi simptomi in znaki. Laboratorijske preiskave največkrat pokažejo znake vnetja, pri nekaterih boleznih pa pogosto ugotavljamo tudi prisotnost protiteles proti nevtrofilnim granulocitom (antineutrophil cytoplasmic antibody ANCA). Za dokončno potrditev bolezni je potreben histopatološki pregled prizadetega organa ali slikovni prikaz vaskulitičnih sprememb ožilja.

Gigantocelični arteriitis

Gigantocelični arteriitis je najpogostnejši vaskulitis po petdesetem letu starosti. Incidenca bolezni je od 7 do 25 na 100.000 prebivalcev, starih nad 50 let, najmanjša je v mediteranskem predelu.

Za bolezen je značilno segmentno vnetje žilne stene vej aortnega loka. Najpogosteje so prizadete veje zunanje karotidne arterije; značilno vnetje temporalne arterije je vzrok za pogosto uporabo termina temporalni arteriitis. Vodilni simptom je običajno hud, trajen enostranski temporalni glavobol, ki ne popusti ob analgetikih. Poleg sistemskih znakov imajo bolniki lahko tudi klavdikacije žvekalnih mišic, simptome revmatične polimialgije (bolečine v mišicah ramenskega in medeničnega obroča) in suh kašelj. Med vejami notranje karotidne arterije je najpogosteje prizadeta oftalmična arterija in njene veje (posteriorne ciliarne arterije so prizadete bistveno pogosteje kot centralna retinalna arterija), kar se kaže z motnjami vida, pogosto tudi z nenadno enostransko slepoto. Zaporo centralne retinalne arterije ugotavljajo pri 6 do 49 % bolnikov z gigantoceličnim arteriitisom (2). Glavna dejavnika tveganja za zaporo centralne retinalne arterije sta moški spol in simptomi prehodnih pretočnih motenj oči, medtem ko se je očesna prizadetost pojavljala redkeje pri bolnikih s sistemskimi simptomi (2).

Ishemično možgansko kap doživi 3 do 4 % bolnikov, najpogosteje v prvih dneh po začetku glukokortikoidnega zdravljenja kljub sočasnemu antiagregacijskemu zdravljenju, brez slednjega pa je delež bolnikov z možgansko kapjo tudi 2- do 3-krat večji (2). Vertebralne arterije so prizadete pogosteje kot notranje karotidne arterije, zato so kapi pogostejše v vertebrobazilarnem povirju. Značilni so cerebelarni ali okcipitalni infarkti, včasih so vidni tudi številni lakunarni infarkti z vaskularno demenco.

Osnova zdravljenja gigantoceličnega arteriitisa so glukokortikoidi. Pri okvari vida smo zdravljenje začenjali s tridnevno infuzijo metilprednizolona (1 g na dan) in nadaljevali z velikim peroralnim odmerkom metilprednizolona (0,8 mg/kg na dan), vendar zadnji podatki kažejo, da pulzno glukokortikoidno zdravljenje ni nič učinkovitejše od velikega peroralnega odmerka metilprednizolona, zato so v zadnjih priporočilih začetno pulzno zdravljenje izpustili (3). Če ni motenj vida, svetujejo začetni odmerek metilprednizolona 32 do 48 mg na dan (3). Odmerek začnemo zmanjševati šele po 2 do 4 tednih. Nadaljnje zdravljenje je odvisno od poteka bolezni, ko se včasih odločimo za dodatno imunosupresivno zdravljenje (najpogosteje za metotreksat). Vsaj prve tri mesece, ko je verjetnost možganske kapi največja, je potrebno tudi antiagregacijsko zdravljenje. Podatkov iz večletnih prospektivnih raziskav ni, a če ni kontraindikacij, svetujemo antiagregacijsko zdravljenje ves čas bolezni.

Nodozni poliarteriitis

Nodozni poliarteriitis je zelo redka bolezen (letna incidenca 2 do 9 na 1.000.000 prebivalcev). Moški zbolevajo dvakrat pogosteje kot ženske. Vrh zbolevanja je med 40. in 60. letom starosti.

Značilna je žariščna prizadetost visceralnih arterij, najpogosteje na mestih razvejitev, kjer lahko nastanejo anevrizme. Vaskulitis lahko zajame vse organe, najpogosteje ledvice, črevesje, kožo, sklepe in periferne živce (do 60 % vseh bolnikov). Bolniki imajo poleg splošnih sistemskih tudi najrazličnejše organsko specifične simptome (najpogosteje bolečine) in znake. Pogoste so kožne spremembe: livedo retikularis (lividno retikularen mrežast videz kože), tipna purpura ali ishemične spremembe z gangreno končnih delov prstov.

Znaki prizadetosti centralnega živčevja se pojavijo običajno pozno v poteku nodoznega poliarteriitisa, bolj kot posledica vnetnega dogajanja, ki sproži trombotično mikroangiopatijo, in redkeje zaradi aktivnega vaskulitisa, ki bi povzročil okluzijo arterije. Najpogosteje gre za lakunarno kap s senzorično, senzorimotorično ali motorično prizadetostjo, ki nastopi v povprečju 8 mesecev po začetku bolezni. Možen vzrok možganske kapi je protrombotično stanje, ki ga inducirajo glukokortikoidi z zaviranjem fosfolipaze A2 (4).

Osnova zdravljenja so glukokortikoidi; ob prognostično negativnih napovednih dejavnikih, kamor sodi tudi prizadetost centralnega živčevja, pa je indicirano dodatno imunomodulirajoče zdravilo (praviloma ciklofosfamid). Sočasno svetujemo tudi antiagregacijsko zdravljenje, ki zmanjša tveganje za zaporo arterij in s tem tudi za možgansko kap (4).

Vaskulitisi drobnega žilja

Skupna lastnost Wegenerjeve granulomatoze (WG), mikroskopskega poliangiitisa (MPA) in Churg-Straussinovega sindroma (CSS) je podoben potek s sliko pulmo- renalnega sindroma. V skupino vaskulitisov drobnega žilja prištevamo še krioglobulinemični vaskulitis, Henoch-Schönleinovo purpuro (HSP) in kožni levkocitoklastični angiitis, pri katerih je v ospredju prizadetost kože in nekaterih drugih organov.

Prizadetost centralnega živčevja ima do 16 % bolnikov s krioglobulinemičnim vaskulitisom, ki ga spremljajo tako ishemične kot hemoragične možganske kapi, poleg tega pa se pojavljajo tudi transverzni mielitis, kognitivni upad in encefalomielitis.

Schönleinova purpura in kožni levkocitoklastični angiitis praviloma ne zajameta centralnega živčevja, ki je izjemoma lahko prizadeto pri zelo hudem poteku te HSP.

Protitelesom ANCA pridruženi vaskulitisi (Wegenerjeva granulomatoza, mikroskopsi poliangiitis in Churg-Straussinov sindrom) so redke bolezni z letno incidenco do 10 na 1.000.000 prebivalcev. Najpogosteje zbolevajo osebe med 40. in 60. letom starosti, med spoloma pa ni večjih razlik.

Večina bolnikov ima na začetku bolezni splošne sistemske znake, kmalu pa se pojavijo značilni simptomi in znaki prizadetosti dihal in ledvic pa tudi perifernega živčevja, kože, oči in drugih organov. Poleg povečanih kazalcev vnetja je za te bolezni značilna prisotnost ANCA; za Wegenerjevo granulomatozo je značilna prisotnost protiteles proti proteinazi 3, ki daje tipično citoplazemsko fluorescenco nevtrofilnih granulocitov (c-ANCA), za mikroskopski poliangiitis pa je značilna prisotnost protiteles proti mieloperoksidazi, ki daje tipično perinuklearno fluorescenco nevtrofilnih granulocitov (p-ANCA).

Pri Wegenerjevi granulomatozi, mikroskopskem poliangiitisu in Churg- Straussinovem sindromu se pojavlja prizadetost centralnega živčevja pri 6 do 13 % bolnikov. Najpogostnejša klinična dogodka sta možganska kap in epilepsija, ki nastaneta zaradi vaskulitisa centralnega živčevja (5). Drugi dogodki pri vaskulitisu centralnega živčevja so glavobol, zmedenost, dezorientacija, prehodne parestezije, prehodne izgube vida in drugi fokalni znaki. Vaskulitis drobnega žilja je radiološko težko dokazati, ker imajo prizadete žile premer od 50 do 300 mikrometrov, kar je pod pragom občutljivosti kontrastne angiografije, lezije parenhima tudi MRI redko prikaže, včasih pa so pri Wegenerjevi granulomatozi vidni granulomi, ki infiltrirajo duro, kar lahko prikaže MRI s kontrastom (5, 6).

Tudi pri vaskulitisih ANCA je shema zdravljenja odvisna od prisotnosti negativnih prognostičnih dejavnikov, kot so ledvična prizadetost s kreatininom nad 140 mmol/l, proteinurija nad 1 g, prizadetost centralnega živčevja, srca (kardiomiopatija) in prebavil, ki zahteva kirurški poseg. Petletna umrljivost je pri bolnikih brez neugodnih dejavnikov do 12 %, pri enem dejavniku 26 %, pri dveh ali več neugodnih dejavnikih pa 46 %. Približno 60 % bolnikov s Churg-Straussinovim sindromom lahko zdravimo le z glukokortikoidi (velikim začetnim odmerkom), medtem ko preostali s to boleznijo in bolniki z Wegenerjevo granulomatozo ali mikroskopskim poliangiitisom potrebujejo začetno zdravljenje z velikimi odmerki glukokortikoidov v kombinaciji s pulznim zdravljenjem s ciklofosfamidom. Po umiritvi bolezni preidemo na vzdrževalno zdravljenje z majhnim odmerkom glukokortikoida v kombinaciji z drugim imunomodulirajočim zdravilom (npr. azatioprinom, metotreksatom). Pomen antiagregacijskega zdravljenja za preprečevanje možganske kapi, ki je posledica vaskulitisa centralnega živčevja, še ni z gotovostjo potrjen, odločitev o antiagregacijskem zdravljenju pa je individualna (7).

Behçetova bolezen

Behçetova bolezen je posebna oblika vaskulitisa, ki zajame žilje vseh velikosti, v ospredju pa je prizadetost ven. Najpogosteje se pojavlja na bližnjem in srednjem Vzhodu, v mediteranskih deželah ter pri Japoncih.

Bolezen se kaže s ponavljajočimi se razjedami ustne sluznice in genitalij, posteriornim uveitisom, kožnimi spremembami (papulami, pustulami, akneiformnimi spremembami), artritisom ter nevrološkimi in žilnimi dogajanji.

Sočasna prizadetost osrednjega živčevja se pojavi pri 5 do 15 % bolnikov, po nekaterih raziskavah pri celo do 49 %. Običajno se pokaže kot pozna manifestacija bolezni, saj nastopi v povprečju 5 let po njenem začetku in je štirikrat pogostejša pri moških.

Pri Behçetovi bolezni razlikujemo dve nevrološki obliki: parenhimsko (80 %) in neparenhimsko (20 %). Pri parenhimski obliki, ki najpogosteje prizadene možgansko deblo, hipokampus in bazalne ganglije, nekoliko redkeje pa možganske živce ter cerebelarne in kortikospinalne proge, gre za kronični nevtrofilni in limfocitni meningoencefalitis. Včasih se razvije klinična slika podobna možganski kapi z akutnim nastankom, unilateralnimi simptomi in epileptičnimi napadi ali psihozo. Vaskulitis lahko dokažemo z biopsijskimi vzorci le poredkoma. Patološki likvor (pri 60 %), ko izvid kaže povečano koncentracijo beljakovin ali celic ali oboje bodisi z nevtrofilno ali limfocitno predominanco, je prognostično neugoden znak.

Neparenhimska oblika Behçetove bolezni centralnega živčevja se najpogosteje pokaže s trombozo venskih sinusov, ki se običajno razvija počasi, včasih pa tudi akutno, in povzroči znake povečanega znotrajmožganskega tlaka. Bolniki z Behçetovo boleznijo in trombozo venskega sinusa imajo v velikem odstotku tudi venske tromboze globokih ven spodnjih okončin. Arterijska ishemična kap in subarahnoidna krvavitev, ki največkrat nastaneta zaradi anevrizme ali disekcije arterije, se pojavljata redko (8).

Osnova zdravljenja sistemske oblike bolezni s prizadetostjo centralnega živčevja so glukokortikoidi (v velikem začetnem odmerku), največkrat v kombinaciji z imunomodulirajočimi zdravili. Parenhimsko prizadetost zdravimo z metilprednizolonom (7 dni pulzi po 1 g, nato velik peroralni odmerek, ki ga postopno zmanjšujemo) in s ciklofosfamidom v obliki mesečnih pulzov po 1 g. Ciklosporin kot imunosupresiv odsvetujejo, ker lahko poslabša nevrološko simptomatiko. Pri blažji klinični sliki lahko namesto ciklofosfamida predpišemo azatioprin (7). Pri odporni nevrološki prizadetosti lahko predpišemo tudi zaviralec TNF-alfa (infliksimab). Trombozo sinusov dure in intrakranialno hipertenzijo zdravimo z metilprednizolonom (pulz 1 g 3 do 5 dni zapored, nato velik peroralni odmerek, ki ga postopno zmanjšujemo). Vloga antikoagulacijskega zdravljenja še ni dokončno raziskana. Ob ugotovljeni venski trombozi ali trombozi sinusov sicer običajno predpišemo antikoagulacijsko zdravljenje, vendar z njim praviloma ne dosežemo rekanalizacije trombozirane vene, saj se ob vneti žilni steni tvori čvrst fibrinski strdek, ki zapre svetlino vene.

Bolniki z Behçetovo boleznijo in nevrološko simptomatiko imajo neugodno prognozo. V 10 letih od začetka bolezni je vsaj polovica bolnikov zmerno do močno nevrološko prizadeta.

h2>SISTEMSKE VEZIVNOTKIVNE BOLEZNI IN VNETNE REVMATSKE BOLEZNI

Med sistemskimi vezivnotkivnimi boleznimi (SVTB) je na prvem mestu po pogostnosti možganskožilnih bolezni sistemski lupus eritematozus (SLE). V literaturi je opisanih 19 različnih nevroloških sindromov (12 centralnih in 7 perifernih), ki jih pripisujejo sistemskemu eritematoznemu lupusu. Med centralnimi so najpogostnejši možganska kap (20 % vseh dogodkov), prehodne ishemične motnje, epileptični napadi, psihoza, delirij, kognitivne motnje in demenca (9).

Glavni vzrok možganskožilnih bolezni ob sočasnih sistemskih vezivnotkivnih boleznih je največkrat hiperkoagulabilno stanje, ki je posledica prisotnosti antifosfolipidnih protiteles in ga opredelimo kot pridružen antifosfolipidni sindrom (glejte opis v zadnjem poglavju tega sestavka). Drug pomemben vzrok možganskožilnih bolezni pri sistemskih vezivnotkivnih in vnetnih revmatskih boleznih je pospešena ateroskleroza. Le-ta je najbolje opredeljena pri sistemskem eritematoznem lupusu, sistemski sklerozi (SSc) in revmatoidnem artritisu (RA). Kot vzrok možganskožilnih bolezni se redkeje pojavlja sekundarni vaskulitis v okviru sistemskih vezivnotkivnih bolezni ali revmatoidnega artritisa.

Pospešena ateroskleroza

Pospešeno aterosklerozo in povečano tveganje za žilne bolezni so ugotovili pri sistemskem eritematoznem lupusu, sistemski sklerozi in revmatoidnem artritisu, pa tudi pri antifosfolipidnem sindromu (10, 11), kar bo zaradi drugačnega mehanizma nastanka opisano ločeno. Ateroskleroza je opredeljena tudi kot vnetna bolezen in lahko deli nekatere značilnosti z vnetnimi revmatskimi boleznimi. Tudi pri teh bolnikih imajo tradicionalni dejavniki tveganja že znan pomen za razvoj ateroskleroze, vendar pa povečana umrljivost bolnikov z revmatoidnim artritisom zaradi žilnih bolezni kaže na vlogo vnetja pri pospešeni aterosklerozi (10). Z njo so povezani razni vnetni in aterogeni mediatorji: lipoprotein (a), C-reaktivna beljakovina (CRP), homocistein, pomanjkanje folatov in vitamina B₁₂ (10). Tudi provnetni citokini, ki sodelujejo v patogenezi revmatoidnega artritisa (interlevkin 6 IL-6, tumorski nekrotizirajoči faktor alfa TNF-alfa) imajo pomembno vlogo pri aterosklerozi (10).

Dodatni dejavniki tveganja za pospešeno aterosklerozo pri revmatoidnem artritisu so: trajanje in aktivnost bolezni, agresivnost poteka in funkcionalna okvara gibal, koncentracija CRP, prisotnost revmatoidnega faktorja in protiteles proti CCP, radiografske skeletne spremembe in načini zdravljenja (10). Najverjetneje niso vsi dejavniki neodvisni, več različnih dejavnikov je namreč povezanih z aktivnostjo bolezni. Tveganje za možgansko kap pri revmatoidnem artritisu je približno 2-krat večje kot pri zdravih z enakimi tradicionalnimi dejavniki tveganja (11). Tudi pri sistemskem eritematoznem lupusu so poleg tradicionalnih dejavnikov za pospešeno aterosklerozo pomembni vnetni dejavniki. Glavna napovedna dejavnika ateroskleroze sta trajanje sistemskega eritematoznega lupusa in kumulativni odmerek glukokortikoidov (37,40/2), dodatni dejavniki tveganja pa so še: povečana koncentracija CRP, fibrinogena, IL-6, kostimulativne molekule levkocitov, homocistein, lipoprotein (a) in številna avtoprotitelesa, med katerimi so najpogosteje zastopana antifosfolipidna protitelesa. Ateroskleroza najbolj pospešeno napreduje pri sistemskem eritematoznem lupusu in pridruženem antifosfolipidnem sindromu, kjer gre za kombinacijo tradicionalnih dejavnikov tveganja, vnetja ter avtoimunsko pogojene ateroskleroze (13).

Vpliv zdravil na aterosklerozo pri sistemskem eritematoznem lupusu in revmatoidnem artritisu

Protivnetna zdravila so lahko aterogena ali protiaterogena.

Glukokortikoidi delujejo aterogeno zaradi povečanja dislipidemije, krvnega tlaka, krvnega sladkorja in insulinske odpornosti, vendar nekatere raziskave niso potrdile njihove povezave (10). Najverjetneje gre za bimodalno delovanje glukokortikoidov. Poleg aterogeno delujejo tudi protivnetno, kar posredno učinkuje protiaterogeno. Nekaj raziskav podpira tudi hipotezo, da je protivnetno delovanje glukokortikoidov pomembnejše od aterogenega in da je njihov skupni učinek celo protiaterogen. To naj bi veljalo za majhne odmerke glukokortikoidov (prednizolon < 7,5 mg/dan ali metilprednizolon < 6 mg/dan), ki naj bi tudi ugodno vplivali na lipidni profil (11, 14).

Antimalariki (klorokin in hidroksiklorokin) zmanjšajo tvorbo holesterola LDL in VLDL v jetrih, pri bolnikih na glukokortikoidnem zdravljenju pa tudi sintezo trigliceridov. Ugodno je tudi antiagregacijsko delovanje antimalarikov (10, 11).

Metotreksat deluje bipolarno na aterosklerozo. Zaradi učinka na metabolizem folne kisline poveča koncentracijo homocisteina, kar deluje aterogeno. Nasprotno pa metotreksat z zmanjšanjem aktivnosti bolezni artritisa in s tem vnetja ter dejavnikov, ki spremljajo vnetje, zmanjšuje tudi vpliv vnetja na aterosklerozo. Metotreksat zmanjša aktivnost artritisa, s tem tudi vnetje in dejavnike, ki spremljajo vnetje ter vodijo v pospešeno aterosklerozo. Dodatek folne kisline pri bolnikih, zdravljenih z metotreksatom, zmanjša koncentracijo homocisteina ter tako hkrati še pogostnost možganskožilnih bolezni (10).

Pomembno vlogo imajo tudi biološka zdravila. Infliksimab (monoklonsko protitelo proti TNF-alfa) zmanjša aterogeni indeks, endotelno disfunkcijo in debelino intime in medije karotidnih arterij (15).

Seveda je potreben nadzor vseh tradicionalnih dejavnikov tveganja s spremembami življenjskega sloga in farmakološkimi ukrepi (zdravljenje z antiagregacijskimi zdravili, statini, antidiabetiki ali antihipertenzivi ali obojimi).

ANTIFOSFOLIPIDNI SINDROM

Antifosfolipidni sindrom (APS) je avtoimunska bolezen. Prvič je bila opisana leta 1983 kot kompleksen klinični sindrom z navidez nepovezanimi znaki: ponavljajočimi se arterijskimi ali venskimi trombozami, zapleti v nosečnosti, trombocitopenijo in prisotnostjo antifosfolipidnih protiteles (aPL) (16). Diagnozo lahko postavimo, če sta izpolnjeni vsaj eno klinično in eno laboratorijsko merilo (tabela 1) (17). Pri približno polovici zbolelih se pojavlja pri bolnikih brez druge avtoimunske bolezni in ta oblika je opredeljena kot primarni antifosfolipidni sindrom. Lahko pa je pridružen sistemski vezivnotkivni bolezni, najpogosteje sistemskemu eritematoznemu lupusu.

Prevalenca in incidenca antifosfolipidnega sindroma nista natančno ugotovljeni. Znana je prevalenca antifosfolipidnih protiteles (aPL) pri zdravih ljudeh in v nekaterih skupinah bolnikov. Pri zdravih ljudeh so ugotovili nizek titer antikardiolipinskih protiteles (aCL) pri 2 do 6,5 %, srednje ali visoke titre aCL ali lupusne antikoagulante (LA) pa le pri okoli 0,2 %. Prevalenca pozitivnih rezultatov aPL narašča s starostjo, vendar je večina bolnikov ob postavitvi diagnoze starih med 30 in 50 let. Med bolniki z antifosfolipidnim sindromom je okoli 80 % žensk. Moški relativno pogosteje zbolevajo za njegovo primarno obliko, ženske pa imajo pogosteje pridruženo sistemsko vezivotkivno bolezen, največkrat sistemski eritematozni lupus.

Antifosfolipidni sindrom spada med redke bolezni, ki povzročajo nagnjenje k arterijskim in venskim trombozam. Klinična slika trombotičnega zapleta je odvisna od mesta tromboze. Pri nezdravljenih bolnikih s tem sindromom so pogoste ponavljajoče se tromboze, ki nastajajo običajno v istem območju obtočil (arterijskem ali venskem) kot prvotni zaplet. Dejavniki, ki na to vplivajo, niso znani. Pogostnost ponovitve tromboz je pri bolnikih z aPL približno dvakrat večja kot pri tistih, ki teh protiteles nimajo.

Protitelesa proti ß₂-glikoproteinu I (anti-ß₂GPI) sodelujejo tudi pri pospešeni aterosklerozi. ß₂GPI se pri zdravih ljudeh veže na površino oksidiranih lipoproteinov z majhno gostoto (LDL) in tako zavira makrofage pri fagocitozi oksidiranih LDL. Makrofagi ob prisotnosti anti-ß₂GPI pospešeno fagocitirajo oksidirane LDL zaradi vezave kompleksov LDL in protiteles na makrofagne receptorje Fc (FcR). Fagocitoza prek receptorjev Fc sproži vnetni fenotip makrofagov z izločanjem vnetnih citokinov, kar dodatno pospeši aterosklerozo in tudi povzroči nestabilnost aterosklerotičnih oblog in močno poveča možnost trombotičnega zapleta (13). Pri velikem deležu bolnikov z antifosfolipidnim sindromom se pojavlja prizadetost osrednjega živčevja. Najpogosteje gre za prehodne ishemične motnje, možgansko kap, včasih pa se ta sindrom kaže tudi s trombozo venskih sinusov, multiinfarktno demenco, migreno in epilepsijo.

V metaanalizi, ki je zajela 2841 bolnikov z ishemično možgansko kapjo, so ugotovili prisotnost aPL pri 17,4 % vseh bolnikov, v skupini bolnikov do 50. leta pa je bil ta delež še večji (20,5 %). Zaključek metaanalize je, da so aPL pomemben dejavnik tveganja za možganskožilni (cerebrovaskularni) insult (CVI) pri bolnikih, mlajših od 50 let (18). Tveganje za ishemično možgansko kap je pri bolnikih z aPL 2,3-krat večje kot pri zdravih vrstnikih (19).

Možganskožilna prizadetost v sklopu antifosfolipidnega sindroma lahko posnema demielinizirajočimi demielinizirajoče boleznimi (za katere obstajajo opisi izboljšanja slike multiple skleroze po antikoagulacijskem zdravljenju bolnikov z aPL), lahko je tudi vzrok za epilepsijo ali horeo (opisani so primeri izboljšanja ob antiagregacijskem zdravljenju) ali pa povzroča motnje kognitivnih funkcij in demenco pri mladih bolnikih. Glavobol, velikokrat migrenskega tipa, je značilen simptom, ki je povezan s prisotnostjo aPL. Ker gre za dokaj pogosten simptom, ga ni mogoče vedno povezati z aPL. Kadar pri glavobolu hkrati ugotovimo prisotnost teh protiteles (brez predhodnega trombotičnega dogodka), je upravičeno poskusiti z antiagregacijskim ali antikoagulacijskim zdravljenjem ali z obema. Če le-to pomembno zmanjša jakost ali pogostnost glavobola oziroma oboje, lahko posredno sklepamo na možganskožilno prizadetost kot vzrok glavobola. Pogoste so tudi prehodne ali trajne senzorinevralne okvare sluha, ravnotežnega organa in vida.

Glede na to, da antifosfolipidni sindrom pogosto razen trombotičnega dogodka ne spremljajo drugi značilni simptomi in znaki, so indikacije za ugotavljanje antifosfolipidnih protiteles zelo široke (tabela 2).

Osnova zdravljenja antifosfolipidnega sindroma so antikoagulacijska in antiagregacijska zdravila. Primarna profilaksa pri osebah, katerim ugotovimo prisotnost aPL, a nimajo pridružene sistemske vezivnotkivne bolezni, ni potrebna. Če pri bolniku s to boleznijo ugotovimo aPL, svetujemo primarno profilakso z majhnim odmerkom acetilsalicilne kisline.

Zdravljenje antifosfolipidnega sindroma po ishemični možganski kapi še ni popolnoma dorečeno. Prospektivna raziskava APASS (AntiPhospholipid Antibodies and Stroke Study), ki je potekala v okviru raziskave WARSS (Warfarin versus Aspirin Recurent Stroke Study), je zajela 1770 bolnikov, med katerimi je 41 % bolnikov imelo aCL ali LA. Ugotovila je, da prisotnost teh protiteles ni povezana z večjim tveganjem za ponovno ishemično kap (22,2 % v dveh letih spremljanja) v primerjavi z bolniki, ki teh protiteles nimajo (21,8 %). Raziskava je tudi pokazala, da po uspešnosti sekundarne profilakse ni razlike med uporabljenima režimoma zdravljenja bodisi z acetilsalicilno kislino (Aspirinom) po 375 mg ali varfarinom (ciljni INR je bil med 1,4 in 2,8) (19). Na teh ugotovitvah temeljijo tudi priporočila za zdravljenje antifosfolipidnega sindroma po ishemični kapi, in sicer z Aspirinom ali varfarinom (INR 1,4 do 2,8) (20). Vendar ima omenjena raziskava vsaj dve veliki pomanjkljivosti. Med bolnike z aPL so prišteli vse, pri katerih so ta protitelesa bila tudi v nizkih titrih, kar pa ne izpolnjuje diagnostičnih meril za antifosfolipidni sindrom. Poleg tega se je pokazala precej večja pogostnost ponovitve ishemične možganske kapi (31,7 %) med bolniki, ki so imeli aCL in LA, vendar razlika zaradi majhnega števila bolnikov v tej skupini ni dosegla statistično pomembne razlike (p = 0,07). Sistematičen pregled raziskav sekundarne tromboprofilakse pri bolnikih s potrjenim antifosfolipidnim sindromom je pokazal pomembno manjše število ponovnih arterijskih tromboz pri antikoagulacijskem zdravljenju s ciljnim INR 3,0 do 4,0. Na osnovi tega avtorji svetujejo zdravljenje z Aspirinom ali varfarinom (ciljni INR 2,0 do 3,0) za bolnike z ishemično možgansko kapjo in samo enim pozitivnim izidom testa na aPL, ciljni INR 2,0 do 3,0. Če pa ima bolnik več razredov aPL, priporočajo intenzivirano antikoagulacijsko zdravljenje z varfarinom (ciljni INR 3,0 do 4,0) (5). Antikoagulacijsko zdravljenje je v primeru prisotnosti aPL trajno. Tudi po ugotovitvi večkrat negativnih aPL odsvetujejo ukinitev antikoagulacijskega zdravljenja.

SKLEP

Možganskožilne bolezni so pogosten zaplet avtoimunskih sistemskih bolezni. Pri nekaterih boleznih je antiagregacijsko zdravljenje ustrezna primarna profilaksa poleg ukrepov, ki delujejo zaviralno na potek ateroskleroze. Za pravilno zdravljenje je treba najprej opredeliti vzrok možganskožilne bolezni. Kadar gre za vnetno dogajanje, je potrebno protivnetno zdravljenje z velikimi odmerki zdravil, pogosto v kombinaciji z imunomodulacijskimi zdravili. Če so možganskožilni dogodki posledica pospešene ateroskleroze, je zdravljenje usmerjeno na spremljajoča stanja, ki so dejavniki tveganja. Intenzivirano antikoagulacijsko zdravljenje pa verjetno najučinkoviteje preprečuje ponovne možganske kapi v sklopu antifosfolipidnega sindroma, medtem ko za nekatere posameznike zadostuje antiagregacijsko zdravljenje. Za dokončno opredelitev najustreznejšega zdravljenja antifosfolipidnega sindroma bodo potrebne še dodatne raziskave.

LITERATURA

• 1.Chin RL, Latov N. Central nervous system manifestations of rheumatologic diseases. Curr Opin Rheumatol, 2005; 17: 91-9.
• 2.Nesher G, Berkun Y, Mates M, Baras M, Nesher R, Rubinow A, Sonnenblick M. Risk factors for cranial ischemic complications in giant cell arteritis. Medicine, 2004; 83: 114-22.
• 3.Pipitone N, Salvarani C. Improving therapeutic options for patients with giant cell arteritis. Curr Opin Rheumatol, 2008; 20: 17-22.
• 4.Reichart MD, Bogousslavsky J, Janzer RC. Early lacunar strokes complicating polyarteritis nodosa: thrombotic microangiopathy. Neurology, 2000; 54: 883-9.
• 5.Ruiz-Irastorza G, Hunt BJ, Khamashta MA. A systematic review of secondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum, 2007; 57: 1487-95.
• 6.Murphy JM, Gomez-Anson B, Gillard JH, Antoun NM, Cross J, Elliott JD, Lockwood M. Wegener granulomatosis: MR imaging findings in brain and meninges. Radiology, 1999; 213: 794-9.
• 7.Gold R, Fontana A, Zierz S. Therapy of neurological disorders in systemic vasculitis. Semin Neurol, 2003; 23: 207-14.
• 8.Al-Araji A, Sharquie K, Al-Rawi Z. Prevalence and patterns of neurological involvement in Behçet's disease: a prospective study from Iraq. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2003; 74: 608-13.
• 9.Jennekens FG, Kater L. The central nervous system in systemic lupus erythematosus. Part 1. Clinical syndromes: a literature investigation. Rheumatology (Oxford), 2002; 41: 605-18.
• 10.Szekanecz Z, Kerekes G, Dér H in sod. Accelerated atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci, 2007; 1108: 349-58.
• 11.Shoenfeld Y, Gerli R, Doria A in sod. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation, 2005; 112: 3337-47.
• 12.Symmons DP. Ischemic stroke: another feature of accelerated atherosclerosis in rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum, 2008; 59: 1051-3.
• 13.Sherer Y, Zinger H, Shoenfeld Y. Atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Autoimmunity, 2010; 43: 98-102.
• 14.Giles JT, Post W, Blumenthal RS, Bathon JM. Therapy Insight: managing cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol, 2006; 2: 320-9.
• 15.Del Porto F, Laganà B, Lai S in sod. Response to anti-tumour necrosis factor alpha blockade is associated with reduction of carotid intima-media thickness in patients with active rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2007; 46: 1111-5.
• 16.Hughes GR. Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant. Br Med J, 1983; 287: 1088-9.
• 17.Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T in sod. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost, 2006; 4: 295-306.
• 18.Brey RL. Management of the neurological manifestations of APS - what do the trials tell us? Thromb Res, 2004; 114: 489-99.
• 19.Levine SR, Brey RL, Tilley BC in sod; APASS Investigators. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA, 2004; 291: 576-84.
• 20.Lim W, Crowther MA, Eikelboom JW. Management of antiphospholipid antibody syndrome: a systematic review. JAMA, 2006; 295: 1050-7.