UVOD

Rak je splošen izraz za opisovanje maligne bolezni, ki jo ponavadi opredelimo s histološkimi in biološkimi kriteriji. Lahko razlikujemo solidne tumorje in hematološke maligne bolezni (kot sta levkemija in limfom). Vtis je, da med solidnimi tumorji in hematološkimi malignimi boleznimi obstajajo različni mehanizmi, ki vodijo do možganske kapi. Nevrologi pogosto menijo, da so žariščni nevrološki izpadi pri bolnikih z maligno boleznijo znak možganskih metastaz, kar kaže na slabo prognozo. V skladu z naravnim potekom določene vrste raka lahko pričakujemo možgansko okvaro. Na primer, pri pljučnem raku je verjetnost za možganske metastaze velika, medtem ko je pri raku na prostati majhna. Poleg tega se lahko pri pljučnem raku razvijejo možganske metastaze zgodaj v poteku bolezni, pri bolnicah z rakom na dojki pa pozno. Za natančen prikaz je nujno potrebna nevroradiološka slikovna diagnostika, kot sta računalniška tomografija (CT) in magnetna resonanca (MR) ali celo možganska biopsija.

Možganskožilne bolezni spadajo med najpogostnejše nevrološke bolezni. Maligna bolezen (rak in hematološke maligne bolezni) je drugi najpogostnejši vzrok smrti v razvitem svetu. Z nevrološkega vidika je možganska kap pri bolnikih z maligno boleznijo v primerjavi z metastazami in nevrotoksičnostjo zdravljenja maligne bolezni, manj pogosten nevrološki zaplet.

Povezanost med rakom in možgansko kapjo lahko proučujemo na dva načina:

• 1.lahko ugotavljamo, ali se možganskožilne bolezni pojavljajo v večjem številu pri populaciji bolnikov z maligno boleznijo,
• 2.ali ugotavljamo, če obstajajo kakršnikoli specifični dejavniki oziroma posebne možganskožilne bolezni v povezavi z biologijo ali zdravljenjem raka.

Starejša literatura, ki temelji na rezultatih številnih obdukcij onkoloških bolnikov z maligno boleznijo, je navajala možgansko kap kot običajni nevrološki zaplet pri rakavih bolnikih (2-4). Graus in sod. (2) so pri 15 % rakavih bolnikov našli patološki dokaz za možganskožilne bolezni, saj jih je polovica med njimi imela klinične znake možganske kapi. To so ugotovili v retrospektivni raziskavi pri veliki kohorti rakavih bolnikov. Odkrili so, da klasični dejavniki tveganja niso tako pomembni kot tisti, ki so povezani z maligno boleznijo, kot so neposredni učinki tumorja, motnje strjevanja krvi, okužbe, terapevtski in diagnostični postopki. Pri hematoloških malignih boleznih so pogosteje našli znotrajmožganske krvavitve (pri levkemiji v 72 %, pri limfomih v 36 %). Rogers (5) je trdil, da so možganskožilne bolezni pogoste pri ljudeh z rakom. V zvezi z vzroki za možgansko kap pri solidnih tumorjih in hematoloških malignih boleznih je našel podobne rezultate tako za ishemično možgansko kap (IMK) kot za znotrajmožgansko krvavitev (ZMK). V veliki kohorti bolnikov z možgansko kapjo je Lindvig s sod. (4) odkril večje tveganje za razvoj raka, kar so potrdili tudi drugi avtorji (3). V drugi retrospektivni klinični raziskavi, ki jo je izvajal Chaturvedi s sod., je samo 3,5 % populacije bolnikov z maligno boleznijo prebolelo možgansko kap. Ateroskleroza in motnje koagulacije pa so bile najbolj pomemben patofiziološki mehanizem možganske kapi (6). Tveganje za ponovni ishemični dogodek je bil podoben tistemu v populaciji brez maligne bolezni.

Novejše raziskave primerjajo bolnike z rakom in populacijo ljudi brez raka, ki jih opredelijo po razvrstitvi glede na najdbe s slikovnimi metodami in dejavnike tveganja za možgansko kap. Dve veliki retrospektivni klinični raziskavi avtorjev Cestari s sod. (7, 8) (IMK) in Zhang s sod. (IMK in ZMK) (9, 10, 11) nista ugotovili pomembne razlike med profiloma tveganja za žilne bolezni pri rakavih bolnikih v primerjavi z veliko skupino bolnikov z možgansko kapjo. V drugi raziskavi so ugotovili povečano tveganje za znotrajmožgansko krvavitev v populaciji ljudi z rakom, kar so pripisovali različnim dejavnikom, kot so s kemoterapijo povzročena trombocitopenija, diseminirana intravaskularna koagulopatija in dejstvo, da obstaja pri hematoloških malignih boleznih večje tveganje zanjo v primerjavi s populacijo ljudi brez raka. Klinične raziskave poleg tega kažejo, da je prognoza slabša pri ljudeh z rakom, ki so utrpeli možgansko kap, in sicer zaradi slabšega splošnega zdravstvenega stanja. Za tako domnevo je zaenkrat premalo dokazov. Upoštevati moramo nekaj posebnosti, ki so specifične za bolnike z rakom, kot so motnje koagulacije, okužbe, zaradi zdravljenja nastali učinki in paraneoplastični učinki. Slednji si zaslužijo boljšo opredelitev, saj so paraneoplastično bolezen v zadnjih letih povezovali z avtoimunimi mehanizmi. Pri možganski kapi je bolj mišljena od raka odvisna, neneoplastična povezava. Možganska kap tudi ni uvrščena med klasične paraneoplastične sindrome (12).

Možganskožilne bolezni običajno razvrstimo kot ishemično možgansko kap, znotrajmožgansko krbvavitev, možgansko vensko trombozo (MVT) in mešane oblike možganskožilnih bolezni. Znotraj omenjene razvrstitve ločimo nekaj specifičnih vzrokov, ki povzročijo možganskožilne bolezni in so povezani z rakom, kot so: s tumorjem povezani učinki, motnje koagulacije, okužbe, v zvezi z zdravljenjem, paraneoplastični učinki (tabela 1).

ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP

Rezultati obdukcijske raziskave (2) so pokazali, da se možganski infarkti pri rakavih bolnikih pojavljajo v precej velikem številu. Klinična pomembnost teh podatkov ni jasna, saj vključujejo tihe infarkte, žilno encefalopatijo in žilne dogodke z žariščnimi nevrološkimi izpadi. Glede na razvrstitev, ki temelji na kriterijih raziskave TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) (13) in na običajnih dejavnikih tveganja (hipertenzija, sladkorna bolezen, hiperlipidemija, bolezni srca (predvsem fibrilacija srca), kajenje, bolezni velikih žil), lahko sklepamo na podoben profil možganske kapi, ki je z rakom bodisi povezana ali nepovezana (6, 7, 10, 11) (tabela 2).

Predmet razprave je izid embolične možganske kapi v primerjavi z neembolično, ki je posledica aterosklerotičnih sprememb. Cestari s sod. (7) je odkril 54 % emboličnih in 46 % neemboličnih možganskih kapi. Relativno velik delež emboličnih kapi je lahko posledica retrospektivne naravnanosti raziskave kot tudi neenotne diagnostične ocene vzroka možganske kapi. Zhang in sod. so v raziskavi ugotovili 27 % emboličnih ishemičnih možganskih kapi, neemboličnih (zaradi bolezni velikih in malih žil) pa 41 %. Po pojavnosti ni bilo pomembnih razlik v primerjavi z nerakavo populacijo.

Neposredna povezava tumorja s ishemično možgansko kapjo

Neposredni učinek tumorja, kot je tumorski embolizem, lahko obravnavamo kot neposredni vzrok, ki je povzročil možgansko kap. Miksom, drugi srčni tumorji (14) in pljučni tumorji so lahko vir možganskih embolusov. Okluzija možganske arterije lahko povzroči ishemično možgansko kap ali arterijsko neoplastično anevrizmo (15).

Pri metastazah iz leptomening je možganska kap lahko posledica infiltracije v žilno steno (16). Paraselarni tumorji lahko povzročijo možgansko kap z neposredno utesnitvijo možganske arterije (17). Zunajlobanjski tumorji lahko pritiskajo na arterijo ali se razraščajo v velikih možganskih arterijah, kar lahko povzroči možganski infarkt. Kljub temu redko poročajo o tovrstnih možganskih kapeh. V klinični praksi so neposredni učinki tumorja redki in jih je težko ugotavljati. Neoplastične anevrizme se pogosteje pojavljajo pri horiokarcinomih (18).

Znotrajžilni limfom

Znotrajžilni B-velikocelični (redkeje T-celični) limfom ali maligna angioendotelioza povzročata bolezen, ki je znana pod naslednjimi psevdonimi: Tappeinerjeva bolezen, intravaskularna limfomatoza, angiotropni velikocelični limfom in neoplastična angioendotelioza. Je redek tip znotrajžilnega limfoma s izbranim mestom na možganskih žilah, čeprav so opisovali, da se lahko pojavi tudi v drugih organih, na primer v koži (19). Bolezen se pogosto kaže kot difuzna encefalopatija. Lahko ugotovimo tudi številne možganske infarkte. Diagnozo je težko postaviti tudi z magnetno resonanco in jo večinoma odkrijejo šele z obdukcijo (20). Nekatere so uspešno zdravili s plazmaferezo (21) in kemoterapijo.

Hematološke maligne bolezni

Lahko pride do hiperviskozne zamašitve arterijskega žilja z neoplastičnimi celicami (22). Izjema je policitemija rubra vera (23). Pri akutni mieloični levkemiji (število celic > 100.000 mm³) ali kronični limfatični levkemiji (število celic > 250.000mm³) (24) se lahko razvije hiperlevkocitni sindrom, vendar se pogosteje pojavi znotrajmožganska krvavitev. Pri bolnikih z multiplim mielomom lahko nastane hiperviskozni sindrom zaradi povečane vrednosti proteinov, kar povzroči ishemično možgansko kap (25). Neel Bingov sindrom se kaže kot encefalopatija (26). Pri levkemijah se hematologi zavedajo teh zapletov, zato zmanjšujejo število celic in viskoznost krvi.

MOTNJE KOAGULACIJE

Rak je eden izmed najpomembnejših protrombotičnih stanj, ki so povezana s povečanim tveganjem za razvoj možganske kapi (27). Hematološke motnje in hemostatski izpadi povečajo tveganje za možgansko kap. Pomembnost koagulacijskih motenj za možgansko kap pri bolnikih s solidnimi tumorji ni jasna.

Možganska venska tromboza (28), venski trombembolizem (29) in redek Trousseau-jev sindrom (30) naj bi bili pogostejši pri bolnikih s solidnimi tumorji. Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK) je pogostejša pri hematoloških malignih boleznih in metastatičnem raku. Pogosto je povišan dimer D, čeprav običajno manjkajo specifični markerji za diseminirano intravaskularno koagulacijo (7). Lahko pa ugotovimo dve najpomembnejši stanji, in sicer diseminirano intravaskularno koagulacijo ter nebakterijski trombotični endokarditis, ki se pojavljata pogosteje pri rakavih bolnikih v primerjavi z nerakavo populacijo.

Diseminirana intravaskularna koagulacija

Pri njej je porušeno ravnotežje med tvorbo trombusov in trombolizo. Aktivacija koagulacije lahko povzroči razširjeno diseminacijo mikrotrombov s posledično trombotično zaporo malih možganskih arterij. Sočasno s pomanjkanjem trombocitov in koagulacijskih proteinov se pojavljajo krvavitve. Zaradi tega je diseminirana intravaskularna koagulacija pri rakavih bolnikih povezana s trombotično možgansko kapjo in tudi z znotrajmožgansko krvavitvijo (31). Akutna diseminirana intravaskularna koagulacija se najpogosteje pojavi pri mielogeni levkemiji in limfomih. Tromboza je povezana s krvavitvijo v osrednjem živčnem sistemu, kar je pogosto smrtno. Najpogosteje se pojavljajo v možganovini in v subduralnem prostoru. Pri kronični diseminirani intravaskularni koagulaciji so pogostnejše tromboze kot krvavitve. Laboratorijski označevalci, kot sta protrombinski in parcialni tromboplastinski čas, so lahko normalni ali le delno spremenjeni. Poraba lahko zmanjša raven fibrinogena in tudi število trombocitov (31).

Nebakterijski trombotični endokarditis

Za nebakterijski trombotični endokarditis domnevajo, da je eden najpogostnejših vzrokov za ishemično možgansko kap pri rakavih bolnikih (9). V veliki raziskavi, kjer so opravili 171 obdukcij, so ugotovili, da je 59 % bolnikov z nebakterijskim trombotičnim endokarditisom imelo maligno bolezen (32). Pojavljal se je ob kateremkoli tipu raka, vendar kaže, da je običajnejši pri adenokarcinomu, še posebej pri pankreasnem raku. Sterilne vegetacije na zaklopkah povzročijo embolizacijo v arterijski sistem in možgane. Nebakterijski trombotični endokarditis se lahko pojavi v povezavi z diseminirano intravaskularno koagulacijo. Laboratorijski parametri le malo odstopajo od normalnih vrednosti in jih je treba previdno razlagati. Diagnozo postavimo z ehokardiolografijo. Hemokulture so sterilne. Preiskovalne metode pogosto pokažejo številne možganske infarkte, včasih s desno krvavitvijo (59). Incidenca nebakterijskega trombotičnega endokarditisa pri rakavih bolnikih je zelo majhna.

Okužba

Pri bolnikih z rakom, ki imajo podobne nevrološke simptome kot pri kapi, moramo pomisliti tudi na možgansko okužbo v diferencialni diagnozi. Bolniki z rakom in bolniki s hematološkimi malignimi boleznimi so pogosto imunsko oslabljeni. Še več, obsevanje (radioterapijo - RT) in zdravljenje z zdravili proti raku imata za posledico dodatno imunsko oslabitev. Oportunistične okužbe, na primer z virusom JC 40, ki lahko sprožijo napredujočo multifokalno levkoencefalopatijo (33), lahko zamenjamo za možganskožilno lezijo. Pogoste so tudi oportunistične okužbe z glivicami (Aspergillus, Candida ali druge vrste) (34). Za možganske infekcije z Aspergillusom je tipično, da imajo izvor v pljučih, medtem ko infekcije s Candido izvirajo iz prebavil ali sečil in rodil (35). Pogosta je reaktivacija varicella-zoster virusa, ki se lahko kaže kot encefalitis (36). Možen je pojav sepse, ki je lahko povezana z diseminirano intravaskularno koagulacijo. Sepsa in bakterijski endokarditis lahko povzročita možganski septični infarkt.

Z zdravljenjem povezana ishemična možganska kap

Ta kap lahko nastopi v povezavi z operacijo. Lahko je posledica vaskulopatije, ki jo sproži obsevanje. Lahko je povezana s kemoterapijo. Zaradi operacije se na splošno poveča tveganje za embolično možgansko kap. Med operacijo se lahko sprostijo embolusi (37). Zlasti pri pulmoloških posegih, kot so bronhoskopske biopsije ali operacije pljuč, so opisane ishemične možganske kapi, do katerih je prišlo peri- ali postoperativno. Poobsevalna vaskulopatija lahko obsega znotraj- in zunajlobanjsko žilje. Najpogostnejši zaplet je vaskulopatija srednjih in velikih arterij. Pogostnost zožitve notranje karotide po zunanjem obsevanju vratu je bila med 12 do 60 % (38), čeprav se mnenja razlikujejo (39). Po obsevanju vratu je za preprečevanje kapi priporočen reden ultrazvočni nadzor karotidnih arterij (40). Poročajo, da je kirurška revaskularizacija po obsevanju v obsevanem polju varna (41). Pri otrocih lahko obsevanje celotnih možganov povzroči razvoj bolezni Moya- moya (42). Napadi kapi, podobni migrenskim,, po zdravljenju z obsevanjem, ki lahko trajajo nekaj dni, imajo dobro prognozo (43). Obsevanju vratu so lahko sledile psevdoanevrizme in rupture karotidne arterije (44). Nekatere kemoterapije pomenijo potencialno tveganje za možgansko kap (45). Obsežna analiza ishemičnih možganskih kapi po kemoterapiji pri 10.963 bolnikih (46) je pokazala, da je tveganje povezano s kemoterapijo na podlagi cisplatina, ne pa s histološko obliko raka. Druge raziskave tega niso ugotovile (18). Na splošno domnevajo, da je tveganje za kap, ki bi jo povzročila kemoterapija, majhno, vendar zaenkrat ni o tem ni potrdil. Več strokovnih člankov navaja, da naj bi bila sistemska kemoterapija s ciklofosfamidom, 5 FU, taksolom in paklitakselom povezana z možgansko kapjo, vendar so navedbe v literaturi omejene na opazovanje kliničnih primerov. Kaže, da je povezava večja pri cisplatinu, metotreksatu in še posebej pri L-asparaginazi (47).

RAZNO

Tamoksifen je hormonsko zdravilo, ki ga uporabljamo v zdravljenju raka na dojki (48). Podatki o njegovi uporabi so sporni. Vprašljivo ostaja, ali zdravljenje s tamoksifenom poveča tveganje za kap (49) ali pa je le-to majhno (50); ali je edini dejavnik tveganja kemoterapija in ne sama uporaba tamoksifena. Menijo, da eritropoetin in kolonije stimulirajoči dejavniki koristno podpirajo zdravljenje možganske kapi. Vendar je prezgodaj sklepati, ali lahko izboljšajo funkcionalni izid kapi (51). Zanje ne navajajo povečanega tveganja za ishemično možgansko kap. Zdravila, kot so transretinoična kislina, kortikosteroidi, talidomid in arzenov trioksid, ki jih tudi uporabljajo v zdravljenju raka, imajo trombogeni potencial (52). Učinka novih bioloških zdravil za raka, kot so monoklonska protitelesa in zaviralci kinaze, niso sistematično proučevali. Trombocitopenija je lahko posledica več vzrokov, kot sta na primer hematološka bolezen in infiltracija kostnega mozga pri solidnih tumorjih. Slednja je lahko povezana z zdravljenjem in je posledica obsežnega obsevanja, kemoterapije ali polikemoterapije (3, 8).

Paraneoplastični sindrom in ishemična možganska kap

Vprašanje za klinika je, ali je ishemična možganska kap pri bolnikih, ki jih niso nikoli zdravili zaradi tumorja, lahko kazalec raka in s tem paraneoplastičnega vzroka. Ne kaže, da bi ta lahko bil vzrok, zato tudi kap ni uvrščena med klasične paraneoplastične sindrome (12). V literaturi je nekaj poročil o kliničnih primerih (13), kjer opisujejo nejasno opredeljeno hiperkoagulabilno stanje. Čeprav ni na voljo dovolj laboratorijskih testov, povečano tveganje za vensko trombozo in Trousseaujev sindrom nakazujeta to možnost (30).

ZNOTRAJLOBANJSKA KRVAVITEV

Znotrajlobanjske krvavitve se pogosteje pojavijo pri levkemiji, vendar lahko nastanejo tudi pri limfomu in multiplem mielomu. Pri solidnih tumorjih pride do krvavitve v metastazo, ki jo lahko napačno opredelimo kot primarno znotrajmožgansko krvavitev. Z rakom povezane znotrajlobanjske krvavitve lahko označujejo druge tovrstne krvavitve in njene podzvrsti.

Vrste znotrajlobanjske krvavitve

Znotrajlobanjske krvavitve lahko pri bolnikih z rakom opazujemo pri različnih boleznih. Lahko so posledica: hiperlevkocitoze in motenj strjevanja krvi, venske zapore, krvavitve v primarni možganski tumor ali metastazo ali razpočene neoplastične anevrizme. Nastopijo lahko tudi v obliki subduralnega hematoma.

Kaže, da znotrajmožganska krvavitev pogosto spremlja hematološke maligne bolezni, zlasti akutno mielogeno levkemijo, in predvsem akutno promielocitno levkemijo (2) ter druga stanja z motenim strjevanjem krvi. Lahko se razvije pri limfomu in multiplem mielomu zaradi trombocitopenije, hiperviskoznosti in drugih vzrokov (53). Pri solidnih tumorjih je zaradi različnih dejavnikov, kot sta toksična infiltracija ali infiltracija v kostni mozeg, pogosto posledica trombocitopenije, čeprav redkeje kot pri levkemiji (3).

Krvavitve in venske zapore

Venska zapora se lahko pojavi kot sinusna tromboza, tromboza notranjih možganskih ven ali površinska venska tromboza. Lokalno omejene možganske okvare se pojavijo pri približno polovici bolnikov: Zanje so značilni edemi, možganski infarkti s krvavitvijo ali brez nje. Druge značilnosti, ki kažejo na možgansko vensko trombozo so hemoragične spremembe.

Krvavitve v primarni možganski tumor ali metastazo

Primarni možganski tumorji, še posebej astrocitomi stopnje tri in štiri po lestvici WHO se včasih pokažejo s krvavitvijo v možgane. Krvavitve se lahko pojavijo pozneje v poteku tumorja. Krvavitev znotraj tumorja je lahko kazalec samega tumorja, včasih pa ga zamaskira (54). Tudi meningeomi lahko povzročijo velike znotrajmožganske krvavitve (55). Metastaze s krvavitvijo lahko zamenjamo za primarne znotrajmožganske krvavitve (56). Možganske metastaze, ki zakrvavijo, so lahko posledica kateregakoli sistemskega raka. Med raki, ki so nagnjeni h krvavitvi, najpogosteje navajajo pljučnega raka, melanom in tumorje zarodnih celic (57). Težavno je razlikovanje med primarno znotrajmožgansko krvavitvijo in krvavitvijo v metastazo. Razlikovalni kazalci so: netipična lokacija, tkivo znotraj krvavitve in neenakomerna porazdelitev gostote tkiva znotraj krvavitve. Edemi pri pojavu krvavitve so lahko posledica že prej obstoječe možganske metastaze. Dodatne metastaze kažejo, da rak povzroča krvavitev.

Subduralni hematomi

Levkemija, limfom in rak (npr. na prostati ali dojki) lahko povzročijo metastaze v subduralni prostor in lokalno krvavitev. Magnetnoresonančno slikanje ponavadi pokaže hematom in odebeljeno možgansko ovojnico. Subduralni hematomi so najverjetneje posledica koagulopatije (58). Potrebno je pomisliti tudi na poškodbo ali posledice zdravljenja raka (trombocitopenija). O subduralnem hematomu so poročali tudi pri akutni mieloični levkemiji in v nekaterih primerih po ledveni punkciji (59).

RAZVRSTITEV ZNOTRAJLOBANJSKIH KRVAVITEV

Neposredna vpletenost tumorja

Neoplastični vdor v arterije lahko povzroči nastanek anevrizme, ki se lahko razpoči in povzroči subarahnoidno krvavitev (SAK) ali znotrajmožgansko krvavitev. Anevrizme najdemo v distalnih arterijskih vejah. Tumorski embolus se lahko vraste v arterijsko steno. Bližnje možganske metastaze se redko vrastejo v arterijsko steno. Opisani tumorji, ki na tak način prizadenejo možganske arterije, so srčni miksomi, horiokarcinomi in pljučni rak (15).

Motnje strjevanja

Več motenj strjevanja, kot so diseminirana intravaskularna koagulacija, primarna fibrinoliza, hiperlevkocitni sindrom, trombocitopenija, pomanjkanje vitamina K (zaradi slabe prehrane ali zdravljenja z antibiotiki ob iatrogeni sterilizaciji črevesja), in nezadostna sinteza beljakovin zaradi poškodbe jeter lahko povzročijo krvavitve (31). Trombocitopenijo najpogosteje povzročijo bodisi okvarjen kostni mozeg zaradi vdora tumorja ali toksičnost njegovega zdravljenja, kar je povezano s hipersplenizmom, imunsko povzročenim propadanjem trombocitov in trombotično trombocitopenično purpuro. Pri diseminirani intravaskularni koagulaciji se sočasno pojavita hiperkoagulabilnost in hemoragična diateza s posledično krvavitvijo.

Okužba in krvavitev

Okužbe z mikroorganizmi, kot so glivice (npr. plesni, kvasovke), lahko povzročijo angiitis ali mikotične anevrizme, ki so lahko vir znotrajlobanjskih krvavitev (60).

Z zdravljenjem povezane krvavitve

Znotraj- in zunajmožganske krvavitve lahko povzročijo nevrokirurški posegi in operacije na ušesih, nosu in grlu, ki okvarijo bližnje možganske arterije. ZMK le redko povzroči RT (61). Krvavitev se lahko pojavi na mestu poobsevalne nekroze. RT lahko posredno povzroči trombocitopenijo z zapoznelo znotrajlobanjsko krvavitvijo (62).

MOŽGANSKA VENSKA TROMBOZA

Možganska venska tromboza, tako površinskih kot notranjih možganskih ven in sinusov, se lahko pojavi v povezavi z rakom. Predvidevajo, da bi lahko bila pogostejša pri rakavih bolnikih, zlasti pri onih s hematološkimi malignomi. Zaradi netipičnih kliničnih simptomov jo lahko tudi spregledamo. V eni raziskavi so bili rak in tumorji vzrok za 7,4 % vseh možganskih venskih tromboz, med katerimi jih je bilo 2,2 % povezanih s malignim obolenjem osrednjega živčevja, 3,2 % s solidnimi tumorji zunaj osrednjega živčevja in 2,9 % s hematološkimi motnjami (28).

Neposredni vpliv tumorja

Možganska metastaza na ovojnici ali lobanjskem svodu in limfom lahko s pritiskom ali mehanskim vdorom neposredno prizadeneta možganski sinus. Lokalna metastaza, ki pritiska na sinus, lahko povzroči klinični sindrom, ki je podoben kot pri možganskem tumorju (63). O venskih zaporah poročajo tudi pri hematoloških malignomih (64).

Motnja strjevanja krvi

Hiperkoagulabilno stanje je navadno najverjetnejši vzrok za trombozo možganskih venskih sinusov (7).

Okužba

Možgansko vensko trombozo lahko povzročijo tudi lokalne infekcije in sepsa. Neposredne povezave med okužbo pri bolnikih z rakom (ali hematološkimi malignomi) in možgansko vensko trombozo pa niso mogli pojasniti (3).

V povezavi z zdravljenjem

Možgansko vensko trombozo so opisali pri zdravljenju z L-asparaginazo. Sumili so tudi na druga zdravila, kot so tamoksifen, talomid, intratekalni MTX in medroksiprogesteron acetat (3).

Paraneoplastični vzrok

Več poročil navaja , da je vzrok za možgansko vensko trombozo možen v sklopu paraneoplastičnega sindroma (65).

SKLEP

Nedavne raziskave niso ugotovile nobene očitne razlike med pojavnostjo raka in dejavniki tveganja pri rakavih in nerakavih bolnikih. Vendar avtorji menijo, da imajo rakavi bolniki, ki jih je prizadela kap, slabšo prognozo, verjetno zaradi njihovega splošnega stanja in pojava dveh hudih bolezni. V nasprotju s tem praktičnim splošnim mnenjem obstaja nekaj specifičnih primerov povezanih z rakom pri ishemični možganski kapiznotrajmožganski krvavitvi, in možganski venski trombozi. Mogoče jih je strniti kot vzroke, ki so povezani z rakom, koagulopatije in okužbe ter kot vzroke, povezane z zdravljenjem. Večina opažanj temelji na opisih kliničnih primerov, ki pa vsebujejo premalo dokazov in zato ne dovoljujejo dokončnih sklepanj. Pri dokazih iz literature naletimo na dve veliki oviri. Starejše raziskave so bile zasnovane izključno na nevropatoloških izsledkih, medtem ko so novejše narejene na podlagi kliničnih podatkov, analiz dejavnikov tveganja in rezultatov slikovnih metod. Zajemajo pa premalo bolnikov, da bi lahko podale zanesljive sklepe. V prihodnjih raziskavah bi morali določiti dejavnike tveganja pri bolnikih, ki imajo z rakom povezano možgansko kap, v primerjavi z bolniki z možgansko kapjo brez raka. Določiti bi morali vse vrste rakov, pri katerih obstaja posebno nagnjenje za možgansko kap. Takšna opredelitev bi pomagala v preventivi možganske kapi.

LITERATURA

• 1.Clouston PD, DeAngelis LM, Posner JB. The spectrum of neurological disease in patients with systemic cancer. Ann Neurol, 2006; 31: 268-73.
• 2.Graus F, Rogers LR, Posner JB. Cerebrovascular complications in patients with cancer. Medicine (Baltimore), 1985; 64: 16-35.
• 3.Grisold W, Oberndorfer S, Struhal W. Stroke and cancer: a review. Acta Neurol Scand, 2009; 119: 1-16.
• 4.Lindvig K, Moller H, Mosbech J, Jensen OM. The pattern of cancer in a large cohort of stroke patients. Int J Epidemiol, 1990; 19: 498-504.
• 5.Rogers LR. Cerebrovascular complications in cancer patients. Oncology (Williston Park), 1994; 8: 23-30.
• 6.Chaturvedi S, Ansell J, Recht L. Should cerebral ischaemic events in cancer patients be considered a manifestation of hypercoagulability? Stroke, 1994; 25: 1215-8.
• 7.Cestari DM, Weine DM, Panageas KS, Segal AZ, DeAngelis LM. Stroke in patients with cancer: incidence and aetiology. Neurology, 2004; 64: 2025-30.
• 8.Nguyen T, DeAngelis LM. Stroke in cancer patients. Curr Neurol Neurosci Rep, 2006; 6: 187-92.
• 9.Rogers LR. Cerebrovascular complications in cancer patients. Neurol Clin, 2003; 21: 167-92.
• 10.Zhang YY, Cordato D, Shen Q, Sheng AZ, Hung WT, Chan DK. Risk factor, pattern, etiology and outcome in ischemic stroke patients with cancer: a nested case control study. Cerebrovasc Dis, 2006; 23: 181-7.
• 11.Zhang YY, Chan DKY, Cordato D, Sheng AZ. Stroke risk factor, pattern and outcome in patients with cancer. Acta Neurol Scand, 2006; 114: 378-83.
• 12.Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, Honnorat J, Smitt PS, Vedeler Ch, Verschuuren JJ, Vincent A, Voltz R. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004; 75: 1135-40.
• 13.Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. The Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. JAMA, 1998; 279: 1265-72.
• 14.Dehnee AE, Brizendine S, Herrera CJ. Recurrent strokes in a young patient with papillary fibroelastoma: a case report and literature review. Echocardiography, 2006; 23: 592-5.
• 15.Gliemroth J, Nowak G, Kehler U, Arnold H, Gaebel C. Neoplastic cerebral aneurysm from metastatic lung adenocarcinoma associated with cerebral thrombosis and recurrent subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999; 66: 246-7.
• 16.Klein P, Haley EC, Wooten GF, VandenBerg SR. Focal cerebral infarctions associated with perivascular tumor infiltrates in carcinomatous leptomeningeal metastases. Arch Neurol, 1989; 46: 1149-52.
• 17.Civit T, Pinelli C, Lescure JP, Anxionnat R, Auque J, Hepner H. Stroke related to a dermoid cyst: case report. Neurosurgery, 1997; 41: 1396-9.
• 18.Kalafut M, Vinuela F, Saver JL, Martin N, Vespa P, Verity MA. Multiple cerebral pseudoaneurysms and hemorrhages: the expanding spectrum of cerebral choriocarcinoma. J Neuroimaging, 1998; 8: 44-7.
• 19.Terasaki M, Abe T, Tajima Y, Fukushima S, Hirohata M, Shigemori M. Primary choroid plexus T-cell lymphoma and multiple aneurysms in the CNS. Leuk Lymphoma, 2006; 47: 1680-2.
• 20.Liszka U, Drlicek M, Hitzenberger P, Machacek E, Mayer H, Stockhammer G, Grisold W. Intravascular lymphomatosis: a clinicopathological study of three cases. J Cancer Res Clin Oncol, 1994; 120: 164-8.
• 21.Harris CP, Sigman JD, Jaeckle KA. Intravascular malignant lymphomatosis: amelioration of neurological symptoms with plasmapheresis. Ann Neurol, 1994; 35: 357-9.
• 22.Baehring JM, Longtine J, Hochberg FH. A new approach to the diagnosis and treatment of intravascular lymphoma. J Neurooncol, 2003; 61: 237-48.
• 23.Beckers EA, Gonzalez Garcia FN, Vrielink H, Sanquin B. Brain infarction due to polycythemia as first indication of renal cell carcinoma. Ned Tijdschr Geneeskd, 2006; 150: 1642.
• 24.Dabrow MB, Wilkins JC. Management of hyperleukocytotic syndrome, DIC and thrombotic, thrombocytopenic purpura. Postgrad Med, 1993; 5: 193-202.
• 25.Park MS, Kim BC, Kim IK, Lee SH, Choi SM, Kim MK, Lee SS, Cho KH. Cerebral infarction in IgG multiple myeloma with hyperviscosity. J Korean Med Sci, 2005; 20: 699-701.
• 26.Civit T, Coulbois S, Baylac F, Taillandier L, Auque J. Waldenstrom's macroglobulinemia and cerebral lymphoplasmocytic proliferation: Bing and Neel syndrome. Apropos of a new case. Neurochirurgie, 1997; 43: 245-9.
• 27.Hiatt BK, Lentz SR. Prothrombotic states that predispose to stroke. Curr Treat Options Neurol, 2002; 4: 417-25.
• 28.Ferro JM, Canhão P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementeria F. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke, 2004; 35: 664-70.
• 29.Isaacs C. Venous thromboembolic disease and stroke in women taking tamoxifen for breast cancer chemoprevention. Clin Adv Hematol Oncol, 2005; 3: 913-4.
• 30.Andreescu AC, Cushman M, Hammond JM, Wood ME. Trousseau_s syndrome treated with long-term subcutaneous lepirudin (case report and review of the literature). J Thromb Thrombolysis, 2001; 11: 33-7.
• 31.Iversen N, Lindahl AK, Abildgaard U. Elevated plasma levels of the factor Xa- TFPI complex in cancer patients. Thromb Res, 2006; 105: 33-6.
• 31.Wada H, Gabazza EC, Asakura H, Koike K, Okamoto K, Maruyama I, Shiku H, Nobori T. Comparison of diagnostic criteria for disseminated intravascular coagulation (DIC): diagnostic criteria of the International Society of Thrombosis and Hemostasis and of the Japanese Ministry of Health and Welfare for overt DIC. Am J Hematol, 2003; 74: 17-22.
• 32.Steiner I. Nonbacterial thrombotic endocarditis a study of 171 case reports. Cesk Patol, 1993; 29: 58-60.
• 33.Subsai K, Kanoksri S, Siwaporn C, Helen L, Kanokporn O, Wantana P. Neurological complications in AIDS patients receiving HAART: a 2-year retrospective study. Eur J Neurol, 2006;13:233-9.
• 34.Kawanami T, Kurita K, Yamakawa M, Omoto E, Kato T. Cerebrovascular disease in acute leukemia: a clinicopathological study of 14 patients. Intern Med, 2002; 41: 1130-4.
• 35.Pruitt AA. Nervous system infections in patients with cancer. Neurol Clin, 2003; 21: 193-219.
• 36.Kleinschmidt-DeMasters BK, Gilden DH. Varicella- Zoster virus infections of the nervous system: clinical and pathologic correlates. Arch Pathol Lab Med, 2001; 125: 770-80.
• 37.Apostolakis E, Koletsis EN, Panagopoulos N, Prokakis C, Dougenis D. Fatal stroke after completion pneumonectomy for torsion of left upper lobe following left lower lobectomy. J Cardiothorac Surg, 2006;1: 25.
• 38.Cheng SW, Wu LL, Ting AC, Lau H, Lam LK, Wei WI. Irradiation-induced extracranial carotid stenosis in patients with head and neck malignancies. Am J Surg, 1999; 178: 323-8.
• 39.Marcel M, Leys D, Mounier-Vehier F, Bertheloot D, Lartigau E, Pruvo JP, Al- Koussa M, Chevalier D, Henon H. Clinical outcome in patients with high-grade internal carotid artery stenosis after irradiation. Neurology, 2005; 65: 959-61.
• 40.Carmody BJ, Arora S, Avena R, Curry KM, Simpkins J, Cosby K, Sidawy AN. Accelerated carotid artery disease after high-dose head and neck radiotherapy: is there a role for routine carotid duplex surveillance? J Vasc Surg, 1999; 30: 1045-51.
• 41.Lesčche G, Castier Y, Chataigner O, Francis F, Besnard M, Thabut G, Abdalla E, Cerceau O. Carotid artery revascularization through a radiated field. J Vasc Surg, 2003; 38: 244-50.
• 42.Desai SS, Paulino AC, Mai WY, Teh BS. Radiation-induced moya-moya syndrome. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006; 65:1222-7.
• 43.Black DF, Bartleson JD, Bell ML, Lachance DH. SMART: stroke-like migraine attacks after radiation therapy. Cephalalgia, 2006; 26: 1137-42.
• 44.Broomfield SJ, Bruce IA, Luff DA, Birzgalis AR, Ashleigh RJ. Endovascular management of the carotid blowout syndrome. J Laryngol Otol, 2006; 120: 694-7.
• 45.El Amrani M, Aidi S, Amarenco P. Cerebral ischemic events and anti-cancer therapy. Rev Neurol (Paris), 2003; 159: 371-80.
• 46.Li SH, Chen WH, Tang Y, Rau KM, Chen YY, Huang TL, Liu JS, Huang CH. Incidence of ischemic stroke post-chemotherapy: a retrospective review of 10,963 patients. Clin Neurol Neurosurg, 2006; 108: 150-6.
• 47.Rollins N, Winick N, Bash R, Booth T. Acute methotrexate neurotoxicity: findings on diffusion-weighted imaging and correlation with clinical outcome. AJNR Am J Neuroradiol, 2004; 25: 1688-96.
• 48.Nilsson G, Holmberg L, Garmo H, Terent A, Blomqvist C. Increased incidence of stroke in women with breast cancer. Eur J Cancer, 2005; 41: 423-9.
• 49.Braithwaite RS, Chlebowski RT, Lau J, George S, Hess R, Col NF. Meta-analysis of vascular and neoplastic events associated with tamoxifen. J Gen Intern Med, 2003; 18: 937-47.
• 50.Bushnell CD, Goldstein LB. Risk of ischemic stroke with tamoxifen treatment for breast cancer: a meta-analysis. Neurology, 2004; 63: 1230-3.
• 51.Bath PM, Sprigg N. Colony stimulating factors (including erythropoietin, granulocyte colony stimulating factor and analogues) for stroke. Cochrane Database Syst Rev, 2006; 3: CD005207.
• 52.Tallman MS, Kwaan HC. Intravascular clotting activation and bleeding in patients with hematologic malignancies. Rev Clin Exp Hematol, 2004; 8: E1.
• 53.Quinones-Hinojosa A, Gulati M, Singh V, Lawton MT. Spontaneous intracerebral hemorrhage due to coagulation disorders. Neurosurg Focus, 2003; 15: E3.
• 54.Huff JS. Stroke mimics and chameleons. Emerg Med Clin North Am, 2002; 20: 583-95.
• 55.Sakowitz OW, Harting I, Kohlhof P, Unterberg AW, Steiner HH. Acute haemorrhage into a microcystic meningioma leading to cerebral herniation. Br J Neurosurg, 2005; 19: 260-4.
• 56.Jouary T, Delaunay M, Taieb A. Hematoma-like metastases. J Am Acad Dermatol, 2006; 55: 1106-7.
• 57.Ogawa R, Tanaka K, Satoh H, Sekizawa K. Intra-tumor hemorrhage associated with brainstem metastasis from lung cancer. Intern Med, 2006; 45: 487-8.
• 58.Minette SE, Kimmel DW. Subdural hematoma in patients with systemic cancer. Mayo Clin Proc, 1989; 64: 637-42.
• 59.Jourdan E, Dombret H, Glaisner S, Miclea JM, Castaigne S, Degos L. Unexpected high incidence of intracranial subdural haematoma during intensive chemotherapy for acute myeloid leukaemia with a monoblastic component. Br J Haematol, 1995; 89: 527-30.
• 60.Subramaniam S, Puetz V, Dzialowski I, Barber PA. Cerebral microhemorrhages in a patient with mycotic aneurysm: relevance of T2-GRE imaging in SBE. Neurology, 2006; 67: 1697.
• 61.Izawa M, Chernov M, Hayashi M, Kubota Y, Kasuya H, Hori T. Fatal intratumoral hemorrhage immediately after gamma knife radiosurgery for brain metastases: case report. Minim Invasive Neurosurg, 2006; 49: 251-4.
• 62.Lee JK, Chelvarajah R, King A, David KM. Rare presentations of delayed radiation injury: a lobar hematoma and a cystic space-occupying lesion appearing more than 15 years after cranial radiotherapy: report of two cases. Neurosurgery, 2004; 54: 1010-3.
• 63.Kim AW, Trobe JD. Syndrome simulating pseudotumor cerebri caused by partial transverse venous sinus obstruction in metastatic prostate cancer. Am J Ophthalmol, 2000; 129: 254-6.
• 64.Meininger V, James JM, Rio B, Zittoun R. Dural venous sinus occlusions in hemopathies. Rev Neurol, 1985;141: 228-33.
• 65.Masjuan J, Pardo J, Callejo JM, Andres MT, Alvarez- Cermeno JC. Tamoxifen: a new risk factor for cerebral sinus thrombosis. Neurology, 2004; 62: 334-5.
• 66.Ellie E, Becouarn Y, Brunet R, Gonday G, Julien J. Paraneoplastic cerebral venous thrombosis. Rev Neurol, 1993;149: 297-9.